Receptor dopaminy D 1 -Dopamine receptor D1
Receptora dopaminy D 1 , znany również jako DRD1. Jest to jeden z dwóch typów rodziny receptorów typu D1 – receptorów D1 i D5. Jest to białko, które u ludzi jest kodowane przez gen DRD1.
Dystrybucja tkanek
Receptory D1 są najliczniejszym rodzajem receptora dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym .
Northern blot oraz hybrydyzacji in situ , pokazują, że mRNA z DRD1 jest najwyższa w grzbietową prążkowiu ( jądrze ogoniastym i skorupie ), i prążkowiu brzusznym ( nucleus accumbens i guzku węchowym ).
Niższe poziomy występują w podstawno-bocznym ciele migdałowatym , korze mózgowej , przegrodzie , wzgórzu i podwzgórzu .
Funkcjonować
Receptory D1 regulują pamięć , uczenie się i wzrost neuronów , są również wykorzystywane w układzie nagrody i aktywności lokomotorycznej, pośrednicząc w niektórych zachowaniach i modulując zdarzenia, w których pośredniczy receptor dopaminergiczny D2 .
Odgrywają rolę w uzależnieniu , ułatwiając zmiany ekspresji genów, które zachodzą w jądrze półleżącym podczas uzależnienia.
Są sprzężone z Gs/a i mogą stymulować neurony poprzez pośrednią aktywację cyklicznej kinazy białkowej zależnej od AMP .
Produkcja
Gen DRD1 ulega ekspresji głównie w skorupie ogoniastej u ludzi oraz w skorupie ogoniastej , jądrze półleżącym i guzku węchowym u myszy. Wzory ekspresji genów z Atlasów Mózgu Allena u myszy i człowieka można znaleźć tutaj .
Ligandy
Istnieje wiele ligandów selektywnej dla D 1 receptorów. Do chwili obecnej większość znanych ligandów jest oparta na dihydreksydynie lub prototypowym częściowym agonisty benzazepiny SKF-38393 (jedna pochodna jest prototypowym antagonistą SCH-23390 ). D 1 receptor wykazuje wysoki stopień homologii strukturalnej z innym receptorem dopaminy D 5 , i oba wiązania pochodnych. W wyniku tego, żaden ze znanych ortosteryczne ligandy są selektywne w stosunku do D, 1 vs. D 5 receptora, ale benzazepiny ogólnie są bardziej selektywne dla D 1 i D 5 receptorów porównaniu D 2 -jak rodziny. Niektóre z benzazepin mają wysoką aktywność wewnętrzną, podczas gdy inne nie. W 2015 roku pierwszy dodatni allosteryczny modulator dla ludzkiego D 1 receptora odkrył o wysokiej wydajności badań przesiewowych .
Agoniści
Kilka D 1 agonistów receptora są stosowane klinicznie. Należą do nich apomorfina , pergolid , rotygotyna i terguryd . Każdy z tych leków korzystnie D 2 -jak receptory agonistów. Fenoldopamem jest selektywnym D 1 receptora częściowy agonista , który nie przechodzi przez krew-mózg i jest stosowany dożylnie w leczeniu nadciśnienia . Dihydrexidine i adrogolide (ABT-431) (A prolekiem z A-86929 o ulepszonej biodostępności ) są tylko selektywny, działający D 1 -podobnych receptora agonisty, które były badane klinicznie u ludzi. Selektywne D 1 agonistów dają głębokie działanie przeciw parkinsonizmowi u ludzi i naczelnych modeli choroby Parkinsona, i dają poprawę funkcji poznawczych w wielu modelach przedklinicznych i kilka badań klinicznych. Najbardziej ograniczającą dawkę cechą jest głębokie niedociśnienie , ale rozwój kliniczny był w dużej mierze utrudniony przez brak biodostępności po podaniu doustnym i krótki czas działania. W 2017 roku, Pfizer się społeczeństwa o farmaceutycznie dopuszczalnej nietoksycznej katechol selektywne D 1 agonistami, które znajdują się w fazie badań klinicznych.
Lista D 1 agonistów receptora
- Pochodne dihydreksydyny
- A-86929 - pełny agonista z 14-krotną selektywność dla D 1 -podobnych na receptory D 2
- Dihydrexidine - pełny agonista z 10-krotną selektywność dla D 1 -podobnych ponad receptorów D 2 , który został w badaniach klinicznych fazy II w kognitywnej wzmacniacza. Wykazał również silne działanie przeciwparkinsonowskie u naczelnych leczonych MPTP, ale spowodował głębokie niedociśnienie w jednym z wczesnych badań klinicznych w chorobie Parkinsona . Chociaż dihydrexidine ma znaczącą ď 2 własności, to jest bardzo dociskany w D 2 receptorami i użyto do pierwszej wykazania selektywności funkcjonalnego z receptorami dopaminy.
- Dinapsoline - pełny agonista z 5-krotną selektywność dla D 1 -podobnych na receptory D 2
- Dinoxyline - pełny agonista w przybliżeniu równej powinowactwo wobec D jedno -jak i D 2 receptory
- Doxanthrine - pełny agonista z 168-krotną selektywność wobec D 1 -podobnych na receptory D 2
- Pochodne benzazepiny
- SKF-81297 – 200-krotna selektywność dla D 1 w stosunku do dowolnego innego receptora
- SKF-82958 - 57-krotna selektywność dla D 1 nad D 2
- SKF-38393 - bardzo wysoka selektywność dla D 1 przy znikomym powinowactwie do jakiegokolwiek innego receptora
- Klozapina - częściowy agonista D 1 -podobnych receptory
- Fenoldopamem - wysoce selektywne obwodowej D 1 częściowym agonistą receptora stosowany klinicznie jako przeciwnadciśnieniowy
- 6-Br-APB - 90-krotna selektywność dla D 1 nad D 2
- Inni
- Stepholidine – alkaloid o właściwościach agonisty i antagonisty receptora D2, wykazujący działanie przeciwpsychotyczne
- A-68930
- A-77636
- CY-208243 - wysoka wewnętrzną aktywność częściowego agonisty z umiarkowaną selektywnością do D, 1 -jak na D 2 -jak receptory, członek Ergoline ligandów rodziny jak pergolid i bromokryptyna .
- SKF-89145
- SKF-89626
- 7,8-dihydroksy-5-fenylo-oktahydrobenzo[ h ]izochinolina: niezwykle silny, pełny agonista o wysokim powinowactwie
- Kabergolina - słaby agonizm D 1 , wysoce selektywny wobec D 2 i różnych receptorów serotoninowych
- Pergolid - (podobny do kabergoliny) słaby agonizm D 1 , wysoce selektywny dla D 2 i różnych receptorów serotoninowych
Antagoniści
Wiele typowych i atypowych leków przeciwpsychotycznych są D 1 antagonistami receptora oprócz D 2 antagonistów receptorów. Żadne inne D 1 antagonistów receptora zostały zatwierdzone do użytku klinicznego. Ekopipam jest selektywnym D 1 antagonista -jak receptora, który jest w trakcie badań klinicznych na ludziach w leczeniu różnych chorób, takich jak schizofrenia , nadużywanie kokainy , otyłość , uzależnienie od hazardu , i zespół Tourette'a , ze skuteczności w niektórych z tych warunkach obserwowanych. Jednak w badaniach klinicznych lek wywoływał łagodną do umiarkowanej, odwracalną depresję i lęk i nie został jeszcze dopracowany pod kątem jakichkolwiek wskazań.
Lista D 1 antagonistów receptorów
- Pochodne benzazepiny
- SCH-23390 - 100-krotna selektywność dla D 1 nad D 5
- Ekopipam (SCH-39166), - selektywny D 1 / C 5 antagonisty który został opracowany jako leki przeciw otyłości , lecz przerwano
Modulatory
- DETQ − PAM
- LY-3154207 – silny i selektywny podtyp PAM, w badaniach fazy 2 nad otępieniem z ciałami Lewy'ego.
Oddziaływania białko–białko
Wykazano, że receptor dopaminy D 1 wchodzi w interakcje z:
Oligomery receptorowe
W D 1 formy receptora heteromerów z następującymi receptorami: dopaminowych D 2 receptora , dopaminy D 3 receptora , histaminy H 3 receptora , μ opioidowych receptorów , receptorów NMDA i adenozyna 1 receptora .
- D 1 -D 2 kompleksu receptorowego
- D 1 − H 3 − Kompleks receptorów NMDAR − cel zapobiegający neurodegeneracji
- D 1 - D3 kompleks receptorowy
- D 1 – kompleks receptora NMDAR
- D 1 – kompleks receptora A 1
Struktura
Określono kilka struktur CryoEM agonistów związanych z receptorem dopaminowym D1 skompleksowanym ze stymulującym heterotrimerycznym białkiem Gs. Agonista oddziałuje z zewnątrzkomórkową pętlą 2 i zewnątrzkomórkowymi regionami transbłonowych helis 2, 3, 6 i 7. Interakcje między agonistami opartymi na katecholach a trzema transbłonowymi resztami seryny, w tym funkcja S1985.42, S1995.43 i S2025.46 jako mikroprzełączniki, które są niezbędne do aktywacji receptora.
Zobacz też
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- "Receptory dopaminy: D 1 " . Baza danych receptorów i kanałów jonowych IUPHAR . Międzynarodowa Unia Farmakologii Podstawowej i Klinicznej.
- Receptory, + Dopamina + D1 w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .