Receptor dopaminy D 4 -Dopamine receptor D4
Receptora dopaminy D 4 jest dopaminy D2 jak receptor sprzężony z białkiem G, kodowany przez DRD4 genu na chromosomie 11 w 11p15.5.
Niedawno doniesiono o strukturze DRD4 w połączeniu z lekiem przeciwpsychotycznym nemonaprydem .
Podobnie jak w przypadku innych receptorów dopaminy podtypu, D 4 receptor aktywowany przez neuroprzekaźnika dopaminy . Jest on powiązany z wieloma schorzeniami neurologicznymi i psychiatrycznymi, w tym schizofrenią i chorobą afektywną dwubiegunową , ADHD , zachowaniami uzależniającymi, chorobą Parkinsona i zaburzeniami odżywiania, takimi jak jadłowstręt psychiczny . Wykazano słaby związek między DRD4 a zaburzeniem osobowości typu borderline .
Jest także celem dla leków leczących schizofrenię i chorobę Parkinsona . D 4 receptora jest uważany D 2 -jak w którym aktywowane receptora hamuje enzym cyklazy adenylowej , a tym samym zmniejszenia wewnątrzkomórkowego stężenia drugiego posłańca cyklicznego AMP .
Genetyka
Białko ludzkie jest kodowane przez DRD4 na chromosomie 11 zlokalizowanym w 11p15.5 .
W genie ludzkim występują niewielkie zmiany ( mutacje / polimorfizmy ):
- 48-par zasad VNTR w eksonie 3
- C-521T w promotorze
- Delecja 13 par zasad zasad od 235 do 247 w eksonie 1
- Powtórzenie 12 par zasad w eksonie 1
- Val194Gly
- Polimorficzna duplikacja tandemowa o wielkości 48 pz
Mutacje w tym genie powiązano z różnymi fenotypami behawioralnymi, w tym dysfunkcją autonomicznego układu nerwowego , zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi , schizofrenią i cechą osobowości polegającą na poszukiwaniu nowości .
48 par zasad VNTR
48-par zasad zmiennej liczby powtórzeń tandemowych ( VNTR ) w eksonie 3 zawiera się w zakresie od 2 do 11 powtórzeń. Dopamina jest silniejsza na receptorze D4 z 2 powtórzeniami allelicznymi lub 7 powtórzeniami allelicznymi niż wariant z 4 powtórzeniami allelicznymi.
DRD4-7R , 7-repeat (7R) wariant DRD4 (DRD4 7-repeat polymorphism), został powiązany z podatnością na rozwój ADHD w kilku metaanalizach i innych cechach i zaburzeniach psychologicznych. Dorośli i dzieci z polimorfizmem 7-powtarzalnym DRD4 wykazują różnice w słuchowych oscylacji gamma , które mogą być związane z przetwarzaniem uwagi.
Częstość alleli jest bardzo zróżnicowana w różnych populacjach, np. wersja 7-powtarzalna ma wysoką częstość występowania w Ameryce, a niską w Azji. „Długie” wersje polimorfizmów to allele z 6 do 10 powtórzeniami. 7R wydaje się słabiej reagować na cząsteczki dopaminy.
48-par zasad VNTR był przedmiotem wielu spekulacji na temat jego ewolucji i roli w ludzkich zachowaniach międzykulturowych. Wydaje się, że allel 7R był wybierany około 40 000 lat temu. W 1999 roku Chen i współpracownicy zaobserwowali, że populacje, które migrowały dalej w ciągu ostatnich 30 000 do 1000 lat temu, miały wyższą częstość alleli 7R/long. Wykazali również, że populacje koczownicze miały wyższą częstość alleli 7R niż populacje osiadłe. Niedawno zaobserwowano, że stan zdrowia koczowniczych mężczyzn Ariaal był wyższy, jeśli mieli allele 7R. Jednak w niedawno osiadłym (niekoczowniczym) Ariaalu osoby z allelami 7R wydawały się mieć nieco gorszy stan zdrowia.
Poszukiwanie nowości
Pomimo wczesnych ustaleń dotyczących związku między VNTR DRD4 48 pz a poszukiwaniem nowości (normalna cecha osób eksplorujących i pobudliwych), metaanaliza z 2008 r. porównała 36 opublikowanych badań dotyczących poszukiwania nowości i polimorfizmu i nie wykazała żadnego efektu. Wyniki są zgodne z tym, że zachowanie polegające na poszukiwaniu nowości jest złożoną cechą związaną z wieloma genami, a wariancja przypisywana samemu DRD4 jest bardzo mała. Metaanaliza 11 badań wykazała, że inny polimorfizm w genie, -521C/T , wykazał związek z poszukiwaniem nowości. Chociaż wyniki na ludziach nie są mocne, badania na zwierzętach sugerują silniejsze powiązania, a nowe dowody sugerują, że ingerencja człowieka może wywierać presję selekcyjną na korzyść wariantów DRD4 związanych z poszukiwaniem nowości.
Poznawanie
Liczne badania wykazały, że agoniści , którzy aktywują receptor zwiększyć wydajność pamięci roboczej D4 i obawiają się nabycie małp i gryzoni według kształt litery U krzywej dawka-odpowiedź . Jednakże antagoniści receptora D4 odwracają wywołane stresem lub lekiem deficyty pamięci roboczej. Oscylacje gamma , które mogą być skorelowane z przetwarzaniem poznawczym, mogą być zwiększane przez agonistów D4R, ale nie są znacząco zmniejszane przez antagonistów D4R.
Rozwój poznawczy
Kilka badań sugeruje, że rodzicielstwo może wpływać na rozwój poznawczy dzieci z 7-powtarzalnym allelem DRD4 . Stwierdzono, że rodzicielstwo cechujące się matczyną wrażliwością, uważnością i wsparciem autonomii w wieku 15 miesięcy zmienia funkcje wykonawcze dzieci w wieku 18-20 miesięcy. Dzieci z gorszą jakością rodzicielstwa były bardziej impulsywne i poszukiwały doznań niż dzieci z wyższą jakością rodzicielstwa. Wyższa jakość rodzicielstwa wiązała się z lepszą kontrolą wykonawczą u 4-latków.
Ligandy
Agoniści
- WAY-100635 : silny pełny agonista , ze składnikiem antagonistycznym wobec 5-HT 1A
- A-412,997 : pełny agonista, > 100-krotnie selektywny w stosunku do panelu siedemdziesięciu różnych receptorów i kanałów jonowych
- ABT-724 - opracowany do leczenia zaburzeń erekcji
- ABT-670 - lepsza biodostępność doustna niż ABT-724
- FAUC 316: częściowy agonista, > 8600-krotnie selektywny w stosunku do innych podtypów receptora dopaminy
- FAUC 299: częściowy agonista
- F-15063 : lek przeciwpsychotyczny z częściowym agonizmem D4
- oksymy ( E )-1-arylo-3-(4-pirydynopiperazyn-1-ylo)propanonu
- PIP3EA: częściowy agonista
- Flibanserin - częściowy agonista
- PD-168,077 - D 4 selektywnie, ale wiąże się również z α1A, α2C i 5HT 1A
- CP-226,269 - D 4 selektywnie, ale wiąże się również z D 2 , D 3 , α2A, α2C i 5HT 1A
- Ro10-5824 – częściowy agonista
- Roxindole - D 4 selektywne, ale także D 2 i D 3 agonistów autoreceptora, 5-HT 1A agonista receptora wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitory )
- Apomorfina - D 4 selektywne, ale także D 2 i D 3 agonisty α- adrenergicznego i serotonergiczne słaby antagonista
Antagoniści
- A-381393: silny, selektywny antagonista podtypu (>2700-krotnie)
- FAUC 213
- L-745,870
- L-750,667
- ML-398
- S 18126 - również powinowactwo σ 1
- Fananserin – mieszany antagonista 5-HT 2A / D 4
- Olanzapina , nietypowy lek przeciwpsychotyczny
- Buspiron , środek przeciwlękowy
Odwrotni agoniści
- FAUC F41: odwrotny agonista , selektywność podtypu większa niż 3 rzędy wielkości w stosunku do D 2 i D 3
Zobacz też
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- „Receptory dopaminowe: D 4 ” . Baza danych receptorów i kanałów jonowych IUPHAR . Międzynarodowa Unia Farmakologii Podstawowej i Klinicznej.
- Aktualne badania na DRD 4 Gene
- Receptory, + Dopamina + D4 w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- Marisę Wilson. "Czy jesteś poszukiwaczem dreszczyku emocji?" . Davidson College . Źródło 5 kwietnia 2008 .
- „Gen D4DR” . Klub D4DR. Zarchiwizowane od oryginału w dniu 13 października 2007 roku . Źródło 5 kwietnia 2008 .
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P21917 (receptor dopaminy D(4)) w PDBe-KB .
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .