Zespół Draveta - Dravet syndrome

Zespół Dravet
Inne nazwy Ciężka miokloniczna padaczka niemowlęca, ciężka polimorficzna padaczka niemowlęca, graniczne SMEI (SMEB), graniczne SMEI, oporna na leczenie padaczka dziecięca z uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (ICEGTCS)
Wymowa
Specjalność Neurologia

Zespół Dravet , wcześniej znany jako ciężka miokloniczna padaczka niemowlęca ( SMEI ) , jest autosomalnie dominującym zaburzeniem genetycznym , które powoduje katastrofalną postać padaczki , z przedłużającymi się napadami często wywoływanymi przez wysoką temperaturę lub gorączkę . Bardzo trudno jest leczyć lekami przeciwdrgawkowymi . Często rozpoczyna się przed ukończeniem pierwszego roku życia, przy czym 6 miesięcy to wiek, w którym zwykle zaczynają się napady, charakteryzujące się przedłużającymi się drgawkami i wywołane gorączką.

Symptomy i objawy

Zespół Dravet charakteryzuje się przedłużającymi się napadami gorączkowymi i bezgorączkowymi w ciągu pierwszego roku życia dziecka. Ta choroba rozwija się do innych typów napadów, takich jak napady miokloniczne i częściowe, opóźnienie psychoruchowe i ataksja . Charakteryzuje się upośledzeniem funkcji poznawczych, zaburzeniami zachowania i deficytami motorycznymi. Deficyty behawioralne często obejmują nadpobudliwość i impulsywność, a w rzadszych przypadkach zachowania przypominające autyzm. Zespół Dravet jest również związany z zaburzeniami snu, w tym sennością i bezsennością . Napady padaczkowe doświadczane przez osoby z zespołem Dravet nasilają się wraz z wiekiem pacjenta, ponieważ choroba nie jest bardzo widoczna, gdy objawy pojawiają się po raz pierwszy. To, w połączeniu z zakresem nasilenia różniącym się między poszczególnymi zdiagnozowanymi napadami, oraz opornością tych napadów na leki sprawiły, że opracowanie terapii jest trudne.

Zespół Draveta pojawia się w pierwszym roku życia, często rozpoczynając się około szóstego miesiąca życia z częstymi napadami gorączkowymi (napady gorączkowe). Dzieci z zespołem Draveta zazwyczaj doświadczają opóźnionego rozwoju umiejętności językowych i motorycznych, nadpobudliwości i trudności ze snem, przewlekłej infekcji, problemów ze wzrostem i równowagą oraz trudności w kontaktach z innymi. Skutki tego zaburzenia nie słabną z czasem, a dzieci, u których zdiagnozowano zespół Draveta, wymagają w pełni zaangażowanych opiekunów o ogromnej cierpliwości i umiejętności ich ścisłego monitorowania.

Napady gorączkowe dzielą się na dwie kategorie znane jako proste i złożone. Napad gorączkowy zostanie sklasyfikowany jako złożony, jeśli wystąpił w ciągu 24 godzin od innego napadu lub jeśli trwa dłużej niż 15 minut. Napad gorączkowy trwający krócej niż 15 minut byłby uważany za prosty. Czasami umiarkowane stresory hipertermiczne, takie jak wysiłek fizyczny lub gorąca kąpiel, mogą wywoływać drgawki u osób dotkniętych chorobą. Jednak każdy napad nieprzerwany po 5 minutach bez wznowienia świadomości po napadzie (bardziej normalny; typ wyzdrowienia; ponapadowy ) może prowadzić do potencjalnie śmiertelnego stanu padaczkowego .

Powoduje

W większości przypadków mutacje w zespole Draveta nie są dziedziczne, a zmutowany gen występuje po raz pierwszy u jednego członka rodziny. U 70–90% pacjentów zespół Dravet jest spowodowany nonsensownymi mutacjami w genie SCN1A, które powodują przedwczesny kodon stop, a tym samym niefunkcjonalne białko. Ten gen normalnie koduje neuronalny kanał sodowy Na v 1.1. W modelach mysich te straty-funkcji mutacje obserwowane w wyniku zmniejszenia prądów sodu i zaburzenia pobudliwości GABAergicznych interneuronów w hipokampie . Naukowcy odkryli, że utrata kanałów Na v 1.1 wystarczyła do wywołania epilepsji i przedwczesnej śmierci obserwowanej w zespole Dravet.

Moment pojawienia się pierwszych oznak i objawów w zespole Draveta pojawia się mniej więcej w tym samym czasie, co normalne szczepienia w dzieciństwie, co prowadzi niektórych do przekonania, że ​​przyczyną była szczepionka. Jest to jednak prawdopodobnie nieswoista reakcja na gorączkę, ponieważ szczepienie często wywołuje gorączkę, a wiadomo, że gorączka jest związana z napadami padaczkowymi u osób z zespołem Dravet. Niektórzy z pacjentów, którzy wysunęli roszczenia dotyczące urazów spowodowanych encefalopatią poszczepienną, później, po przeprowadzeniu testów, wykazali, że faktycznie mają zespół Dravet.

Genetyka

Wyjaśnienie genotypowe zaburzenia zostało zlokalizowane w specyficznych genach kanałów sodowych bramkowanych napięciem, znanych jako SCN1A i SCN2A . Geny te znajdują się na długim ramieniu (q) chromosomu 2 w pozycji 24.3 i kodują podjednostkę alfa transbłonowego białka kanału sodowego. Mutacja w jednym z tych dwóch genów spowoduje, że u osobnika rozwiną się dysfunkcyjne kanały sodowe, które są kluczowe w ścieżce wysyłania sygnałów chemicznych w mózgu, powodując fenotypową manifestację padaczki mioklonicznej u osobnika. Prawidłowo działający kanał zareagowałby na różnicę napięć na błonie i utworzyłby por, przez który mogą przejść tylko jony sodu. Napływ sodu indukuje generowanie potencjału czynnościowego poprzez czasową zmianę ładunku komórki. Kiedy gen jest zmutowany, białko ulegające ostatecznie translacji nieprawidłowo fałduje swój segment porów w błonie komórkowej, ponieważ ma inny skład chemiczny aminokwasów, co powoduje, że kanał jest nieaktywny. Możliwe jest również, że mutacja zmniejszy liczbę kanałów wytwarzanych przez osobnika, co prowadzi do rozwoju zespołu Dravet.

Obecnie najbardziej istotny klinicznie jest gen SCN1A; najwięcej dotychczas scharakteryzowanych mutacji związanych z padaczką występuje w tym genie. Zazwyczaj mutacja zmiany sensu w segmencie S5 lub S6 w porach kanału sodowego powoduje utratę funkcji kanału i rozwój zespołu Dravet. Heterozygotyczne dziedziczenie mutacji SCN1A to wszystko, co jest konieczne do rozwoju wadliwego kanału sodowego; pacjenci z zespołem Dravet nadal będą mieli jedną normalną kopię genu.

Diagnoza

Według Dravet Syndrome Foundation, kryteria diagnostyczne DS wymagają, aby pacjent miał kilka z następujących objawów:

  • Początek napadów w pierwszym roku życia u zdrowego niemowlęcia
  • Początkowe napady są zwykle przedłużone i mają charakter uogólniony lub jednostronny
  • Obecność innych rodzajów napadów (np. napadów mioklonicznych)
  • Napady drgawkowe związane z gorączką z powodu choroby lub szczepień
  • Napady spowodowane długotrwałym narażeniem na wysokie temperatury
  • Napady padaczkowe w odpowiedzi na silne oświetlenie lub pewne wzorce wizualne
  • Początkowo normalne zapisy EEG, a później zapisy EEG z spowolnionymi i ciężkimi uogólnionymi wielokolcami
  • Normalny rozwój początkowy, po którym następuje powolny rozwój w ciągu pierwszych kilku lat życia
  • Pewien stopień hipotonii
  • Niestabilny chód i problemy z równowagą
  • Pronacja kostek i płaskostopie i/lub rozwój chodu kucanego wraz z wiekiem

Leczenie

Napady padaczkowe w zespole Draveta mogą być trudne do opanowania, ale można je zmniejszyć za pomocą leków przeciwdrgawkowych, takich jak klobazam , styrypentol , topiramat i walproinian . Ponieważ przebieg choroby różni się w zależności od osoby, protokoły leczenia mogą się różnić. Korzystna może być również dieta bogata w tłuszcze i uboga w węglowodany, znana jako dieta ketogeniczna . Chociaż dostosowanie diety może pomóc, nie eliminuje objawów. Dopóki nie zostanie odkryta lepsza forma leczenia lub wyleczenia, osoby z tą chorobą będą cierpieć na padaczkę miokloniczną do końca życia.

Wiadomo, że niektóre leki przeciwdrgawkowe, które są klasyfikowane jako blokery kanału sodowego, powodują pogorszenie napadów u większości pacjentów z Dravet. Leki te obejmują karbamazepinę , gabapentynę , lamotryginę i fenytoinę .

Zabiegi obejmują rehabilitację poznawczą poprzez psychomotorykę i terapię logopedyczną. Ponadto często podaje się walproinian, aby zapobiec nawrotom napadów gorączkowych, a benzodiazepinę stosuje się w przypadku napadów długotrwałych, ale te metody leczenia są zwykle niewystarczające.

Stiripentolu była jedynym lekiem w którym podwójnie ślepej próby z placebo kontrolowanymi randomizacją i stwierdzono tego leku wykazały skuteczność w badaniach. Działa ona jako środek GABAergicznych i jako dodatniego allosterycznego modulatora GABA A receptora . Stiripentol może poprawić ogniskową padaczkę oporną na leczenie , a także zespół Draveta, uzupełniony klobazamem i walproinianem, został zatwierdzony w Europie w 2007 r. jako terapia zespołu Dravet i stwierdzono, że zmniejsza ogólną częstość napadów o 70%. W przypadkach napadów bardziej lekoopornych jako alternatywne metody leczenia stosuje się topiramat i dietę ketogeniczną.

Kannabidiol (CBD) został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych do leczenia zespołu Draveta w 2018 roku. Badanie z 2017 roku wykazało, że częstotliwość napadów na miesiąc spadła z 12 do 6 w przypadku stosowania kanabidiolu, w porównaniu ze spadkiem z 15 do 14 w przypadku placebo.

W 2020 roku Fenfluramina została dopuszczona do leczenia w Unii Europejskiej i USA.

Epidemiologia

Zespół Dravet to ciężka postać padaczki, odpowiadająca za około 10% przypadków u dzieci. Jest to rzadkie zaburzenie genetyczne, które dotyka około 1 na 20 000-40 000 urodzeń.

COVID-19

Chociaż nie jest jasne, czy osoby z zespołem Dravet są szczególnie narażone na zakażenie COVID-19, ostatnie publikacje wykazały, że dotknięte nią osoby i ich rodziny poniosły pewne pośrednie szkody podczas pandemii COVID-19, takie jak bariery zdrowotne, utrata terapii lub zagadnienia.

Historia

Charlotte Dravet po raz pierwszy opisała ciężką miokloniczną epilepsję niemowlęcą w Centre Saint Paul w Marsylii w 1978 roku, a nazwę zmieniono później na zespół Draveta w 1989 roku. Podobne opisy podał Bernardo Dalla Bernardina w Weronie.

Charlotte Figi , u której zdiagnozowano zespół Dravet, była głównym celem celebracji, aby zapewnić środki do stosowania kannabidiolu dla osób z nieuleczalnymi napadami. Zmarła w kwietniu 2020 roku.

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne