Drotrecogin alfa - Drotrecogin alfa

Drotrecogin alfa
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Xigris
AHFS / Drugs.com Monografia
Drogi
podania		 Dożylny
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 100% (tylko aplikacja iv)
Metabolizm endogenne inhibitory proteazy osocza
Okres półtrwania w fazie eliminacji mniej niż 2 godziny
Identyfikatory
Numer CAS
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 1786 H 2779 N 509 O 519 S 29
Masa cząsteczkowa 40 615 0,66  g • mola -1
 ☒NczekY (co to jest?) (zweryfikuj)  

Drotrekogina alfa (aktywowana) ( Xigris , sprzedawana przez Eli Lilly and Company ) jest rekombinowaną formą ludzkiego aktywowanego białka C, które ma właściwości przeciwzakrzepowe , przeciwzapalne i profibrynolityczne. Drotrekogina alfa (aktywowana) należy do klasy proteaz serynowych . Nie stwierdzono, aby Drotrekogina alfa poprawiała wyniki leczenia u osób z ciężką sepsą. Skrytykowano agresywne strategie producenta w marketingu jego stosowania w ciężkiej sepsie. 25 października 2011 r. Firma Eli Lilly & Co. wycofała Xigris z rynku po tym, jak duże badanie wykazało brak skuteczności w leczeniu sepsy .

Zastosowania medyczne

Drotrekogina alfa nie poprawia śmiertelności w przypadku ciężkiej posocznicy lub wstrząsu septycznego, ale zwiększa ryzyko krwawienia. Dlatego przegląd Cochrane z 2012 r. Zalecił lekarzom i decydentom, aby nie zalecali jego stosowania, a firma Eli Lilly ogłosiła zaprzestanie wszystkich badań klinicznych.

Ryzyka i przeciwwskazania

Przeciwwskazania

Następujący pacjenci nie powinni otrzymywać drotrekoginy:

  • Aktywne krwawienie wewnętrzne
  • Niedawny (w ciągu 3 miesięcy) udar krwotoczny
  • Niedawna (w ciągu 2 miesięcy) operacja wewnątrzczaszkowa / wewnątrzrdzeniowa / ciężki uraz głowy
  • Pacjenci po urazach ze zwiększonym ryzykiem krwawienia zagrażającego życiu
  • Obecność cewnika zewnątrzoponowego
  • Rozpoznany lub podejrzewany nowotwór wewnątrzczaszkowy lub masowa zmiana
  • Znana nadwrażliwość na drotrekoginę lub którykolwiek składnik

Środki ostrożności

Następujący pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych związanych z leczeniem drotrekoginą-alfa i przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

  • Terapeutyczna heparyna (> 15 jednostek / kg / h)
  • Liczba płytek krwi <30 000 / mm3
  • Niedawne (w ciągu 6 tygodni) krwawienie z przewodu pokarmowego
  • Niedawne podanie (w ciągu 3 dni) terapii trombolitycznej
  • Niedawne podanie (w ciągu 7 dni) doustnych antykoagulantów lub inhibitorów GP IIb / IIIa
  • Niedawne podanie (w ciągu 7 dni)> 650 mg / dobę aspiryny lub innych inhibitorów płytek krwi
  • Niedawny (w ciągu 3 miesięcy) udar niedokrwienny
  • Rozpoznana lub podejrzewana wada wewnątrzczaszkowa AV lub tętniak
  • Znana skaza krwotoczna (np. Hemofilia) z wyjątkiem ostrej koagulopatii związanej z posocznicą
  • Przewlekła ciężka choroba wątroby
  • Zakażenie wirusem HIV w połączeniu z ostatnią znaną liczbą komórek CD4 <50 / mm3
  • Każdy inny stan, w którym krwawienie stanowi poważne zagrożenie lub byłoby szczególnie trudne do opanowania ze względu na jego lokalizację
  • Ponieważ drotrekogina-alfa jest białkiem terapeutycznym, istnieje potencjał immunogenności. Zaobserwowano przeciwciała przeciwko drotrekoginie. Obecnie nie ma wystarczających danych do ilościowego określenia ryzyka, ale należy zachować szczególną ostrożność, jeśli pacjent otrzymywał wcześniej drotrekoginę alfa.

Skutki uboczne

Chociaż pacjenci z wysokim ryzykiem krwawienia zostali wykluczeni z badania klinicznego III fazy (PROWESS), 25% pacjentów leczonych drotrekoginą i 18% pacjentów otrzymujących placebo doświadczyło co najmniej jednego krwawienia (głównie wybroczyny lub krwawienia z przewodu pokarmowego) podczas 28- okres studiów dziennych. Podczas leczenia poważne krwawienia (np. Krwotok wewnątrzczaszkowy, jakiekolwiek krwawienie zagrażające życiu, każde krwawienie wymagające podawania co najmniej 3 jednostek koncentratu krwinek czerwonych dziennie przez 2 kolejne dni) wystąpiły u 2,4% pacjentów leczonych drotrekoginą i 1% osób otrzymujących placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic między pacjentami w podeszłym wieku a pacjentami młodszymi w zakresie krwawień w grupie otrzymującej drotrekogin.

Do tej pory nie zaobserwowano żadnych innych skutków ubocznych.

W międzyczasie ukończono drugie badanie obejmujące około 2000 dorosłych pacjentów, a wyniki wykazały porównywalny profil skutków ubocznych.

Interakcje

Interakcje lekowe z drotrekoginą nie były systematycznie badane u pacjentów z ciężką sepsą. Należy zachować ostrożność podczas stosowania innych leków wpływających na hemostazę jednocześnie z drotrekoginą (np. Aspiryna , warfaryna , klopidogrel ). Jednak profilaktyczne zastosowanie małej dawki heparyny nie wpłynęło na bezpieczeństwo podczas jednoczesnego podawania z drotrekoginą.

Farmakologia

Mechanizm akcji

Specyficzne mechanizmy wpływu drotrekoginy na przeżycie pacjentów z ciężką sepsą nie są do końca poznane. Dane in vitro sugerują, że aktywowane białko C wywiera działanie przeciwzakrzepowe poprzez hamowanie czynników Va i VIIIa oraz że ma pośrednią aktywność profibrynolityczną poprzez hamowanie inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1). Dane in vitro sugerują również, że aktywowane białko C może wywierać działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie wytwarzania czynnika martwicy nowotworu , blokowanie adhezji leukocytów do selektyn i ograniczanie odpowiedzi zapalnej w obrębie śródbłonka mikronaczyniowego wywołanej trombiną.

Farmakokinetyka

Jeśli przestrzegane są wytyczne dotyczące dawkowania, maksymalne stężenie leku w osoczu osiąga po dwóch godzinach i jest całkowicie usuwane z osocza dwie godziny po zakończeniu wlewu. Endogenne inhibitory proteazy osocza dezaktywują drotrekoginę. Dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku ani u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Prezentacja

Xigris to obecna nazwa handlowa aktywowanej drotrekoginy alfa, produkowanej przez Eli Lilly . Lek jest sprzedawany w fiolkach zawierających odpowiednio 5 mg lub 20 mg. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła lek w 2001 roku, podobnie jak to miało miejsce w przypadku władz narkotykowych w wielu innych krajach.

Społeczeństwo i kultura

Kontrowersje marketingowe

W 2001 roku prezes, prezes i dyrektor generalny Eli Lilly, Sidney Taurel, powiedział akcjonariuszom: „Żadne lekarstwo nie symbolizuje lepiej naszej misji niż Xigris”, nazywając to „jednym z prawdziwych przełomów w naszej branży”.

Xigris został zaprojektowany do walki z sepsą, chorobą, która co roku zabija ponad 200 000 Amerykanów. Był to jedyny zatwierdzony lek na posocznicę, a leczenie jednego pacjenta kosztuje 8 000 dolarów. Lilly miała nadzieję, że będzie to hit ze sprzedażą co najmniej miliarda dolarów rocznie. Ale po pięciu latach na rynku sprzedaż wyniosła zaledwie 200 milionów dolarów.

Eli Lilly wykorzystała firmę PR Belsito & Company w kampanii marketingowej promującej Xigris, lek stosowany w leczeniu sepsy. Raport w New England Journal of Medicine (NEJM) oskarżył firmę o inicjowanie fałszywych raportów o niedoborze leku w celu zwiększenia sprzedaży. Firma Belsito and Company rozpowszechniła informację, że lek jest „reglamentowany”, a lekarze „systematycznie zmuszani” do decydowania, kto będzie żył, a kto umrze. W ramach tych starań Lilly przekazała grupie lekarzy i bioetyków dotację w wysokości 1,8 miliona dolarów na utworzenie grupy zadaniowej Values, Ethics and Rationing in Critical Care (VERICC), rzekomo w celu rozwiązania problemów etycznych wynikających z racjonowania na oddziale intensywnej terapii. . Wreszcie, utworzono kampanię Surviving Sepsis, która w teorii ma podnieść świadomość na temat ciężkiej sepsy i nadać impet w kierunku opracowania wytycznych dotyczących leczenia.

Ta kampania marketingowa była szczególnie kłopotliwa, ponieważ Xigris wiąże się ze zwiększonym ryzykiem poważnego krwawienia u pacjentów, którzy go stosowali, a także z innymi problemami. „Kontrowersje otaczają zarówno samo badanie leku, jak i zatwierdzenie przez FDA” - napisał naczelny redaktor NEJM dr n. Med. Richard P. Wenzel w 2002 roku. FDA zatwierdziła lek pomimo podzielonego głosowania komitetu doradczego (10 do 10) z powodu ważność deklarowanej skuteczności i bezpieczeństwa na podstawie jednego badania.

Rzeczniczka Eli Lilly, Judy Kay Moore, podkreśliła, że ​​firma nie nadzorowała zespołu zadaniowego ds. Etyki ani nie sterowała procesem pisania wytycznych. Moore mówi, że to tylko zbieg okoliczności, że grupa zadaniowa ds. Etyki i kampania Surviving Sepsis Campaign używały tej samej firmy PR, Belsito and Company.

Zatwierdzenie FDA

W USA drotrekogina została zatwierdzona przez FDA w celu zmniejszenia śmiertelności u dorosłych pacjentów z ciężką sepsą (posocznica związana z ostrą dysfunkcją narządów), u których występuje wysokie ryzyko zgonu (określone na podstawie 25 lub więcej punktów w skali APACHE II ). Dowody jednak nie są wystarczająco mocne, aby jego stosowanie stało się standardem opieki.

Ze względu na ryzyko ciężkiego krwawienia związanego ze stosowaniem Xigris, dodatkowo zaproponowano następujące wytyczne, ale nie są one wymogami FDA:

  • Drotrecogin powinien być zamawiany wyłącznie przez specjalistę intensywnej opieki medycznej z doświadczeniem w rozważaniu ryzyka i korzyści związanych z tym lekiem.
  • Drotrecogin należy podawać wyłącznie na oddziale intensywnej terapii, takim jak oddział intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub inny oddział z bardzo częstą obserwacją i monitorowaniem.

W dniu 25 października 2011 r. Firma Eli Lilly and Company ogłosiła dobrowolne wycofanie Xigris [drotrekoginy alfa (aktywowanej)] z rynku światowego. W niedawnym badaniu Xigris nie wykazał korzyści w zakresie przeżycia pacjentów z ciężką sepsą i wstrząsem septycznym.

Badania

Dokładny mechanizm działania tego białka nie jest obecnie znany, ale trwają prace nad izolacją mutantów aktywowanego białka C, którym brakuje właściwości przeciwzakrzepowych, do potencjalnego zastosowania terapeutycznego.

Bibliografia

Linki zewnętrzne