Lekooporność - Drug resistance

Przykładowy diagram wyjaśniający lekooporność.

Lekooporność to zmniejszenie skuteczności leku, takiego jak środek przeciwdrobnoustrojowy lub przeciwnowotworowy, w leczeniu choroby lub stanu. Termin ten jest używany w kontekście odporności, którą „nabyły” patogeny lub nowotwory, to znaczy, że odporność rozwinęła się. Oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe i przeciwnowotworowe stanowią wyzwanie dla opieki klinicznej i napędzają badania naukowe. Gdy organizm jest oporny na więcej niż jeden lek, mówi się, że jest wielolekooporny .

Rozwój oporności na antybiotyki w szczególności wynika z działania leków celujących tylko w określone cząsteczki bakterii (prawie zawsze białka). Ponieważ lek jest tak specyficzny, każda mutacja w tych cząsteczkach będzie zakłócać lub negować jego destrukcyjne działanie, powodując oporność na antybiotyki. Co więcej, narasta zaniepokojenie nadużywaniem antybiotyków w hodowli zwierząt gospodarskich, które w samej Unii Europejskiej stanowią trzykrotność ilości wydawanej ludziom – co prowadzi do rozwoju bardzo odpornych bakterii.

Bakterie są zdolne nie tylko do zmiany enzymu będącego celem antybiotyków, ale także poprzez użycie enzymów do modyfikacji samego antybiotyku, a tym samym jego neutralizacji. Przykładami patogenów zmieniających cel są Staphylococcus aureus , enterokoki oporne na wankomycynę i Streptococcus oporne na makrolidy , natomiast przykładami drobnoustrojów modyfikujących antybiotyki są Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii oporny na aminoglikozydy .

Krótko mówiąc, brak skoordynowanych wysiłków ze strony rządów i przemysłu farmaceutycznego, wraz z wrodzoną zdolnością drobnoustrojów do rozwijania oporności w tempie przewyższającym rozwój nowych leków, sugeruje, że istniejące strategie rozwoju opłacalnych, długoterminowych terapii przeciwdrobnoustrojowych są ostatecznie skazani na porażkę. Bez alternatywnych strategii nabywanie lekooporności przez patogenne mikroorganizmy wydaje się być prawdopodobnie jednym z najpoważniejszych zagrożeń zdrowia publicznego, przed którymi stoi ludzkość w XXI wieku. Niektóre z najlepszych alternatywnych źródeł zmniejszania szansy na oporność na antybiotyki to probiotyki, prebiotyki, błonnik pokarmowy, enzymy, kwasy organiczne, fitogeniki.

Rodzaje

Odporność na leki, toksyny czy chemikalia jest konsekwencją ewolucji i jest odpowiedzią na presję wywieraną na każdy żywy organizm. Poszczególne organizmy różnią się pod względem wrażliwości na stosowany lek, a niektóre z większą sprawnością mogą być zdolne do przeżycia leczenia farmakologicznego. Cechy oporności na leki są odpowiednio dziedziczone przez kolejne potomstwo, dzięki czemu populacja jest bardziej lekooporna. O ile zastosowany lek nie uniemożliwi rozmnażania płciowego, podziału komórek lub horyzontalnego transferu genów w całej populacji docelowej, nieuchronnie pojawi się oporność na lek. Może to być postrzegane w rakowatych guzów, gdzie niektóre komórki mogą rozwijać oporność na leki stosowane w chemioterapii . Chemioterapia powoduje, że fibroblasty w pobliżu guzów wytwarzają duże ilości białka WNT16B . Białko to stymuluje wzrost komórek nowotworowych, które są lekooporne. Wykazano również, że mikroRNA wpływają na nabytą oporność na leki w komórkach nowotworowych i można to wykorzystać do celów terapeutycznych. Malaria w 2012 r. stała się odradzającym się zagrożeniem w Azji Południowo-Wschodniej i Afryce Subsaharyjskiej , a lekooporne szczepy Plasmodium falciparum stanowią ogromne problemy dla organów ds. zdrowia. Trąd wykazuje rosnącą odporność na dapson .

Szybki proces dzielenia się opornością występuje wśród organizmów jednokomórkowych i jest określany jako horyzontalny transfer genów, w którym zachodzi bezpośrednia wymiana genów, szczególnie w stanie biofilmu . Podobna metoda bezpłciowa jest stosowana przez grzyby i nazywana jest „ paraseksualnością ”. Przykłady szczepów lekoopornych można znaleźć w mikroorganizmach, takich jak bakterie i wirusy, pasożyty endo- i ekto- , rośliny, grzyby, stawonogi , ssaki, ptaki, gady, ryby i płazy.

W środowisku domowym lekooporne szczepy organizmu mogą powstać w wyniku pozornie bezpiecznych czynności, takich jak stosowanie wybielaczy , mycie zębów i płukanie jamy ustnej, stosowanie antybiotyków, środków dezynfekujących i detergentów, szamponów i mydeł, zwłaszcza mydeł antybakteryjnych, mydeł do rąk mycie, spryskiwanie powierzchni, nakładanie dezodorantów , kremów przeciwsłonecznych i wszelkich produktów kosmetycznych lub zdrowotnych, insektycydów i dipów. Substancje chemiczne zawarte w tych preparatach, oprócz szkodzenia organizmom pożytecznym, mogą celowo lub nieumyślnie atakować organizmy, które mają potencjał do rozwoju odporności.

Mechanizmy

Cztery główne mechanizmy, dzięki którym mikroorganizmy wykazują oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe to:

  1. Inaktywacja lub modyfikacja leku: np. enzymatyczna dezaktywacja penicyliny G u niektórych bakterii opornych na penicylinę poprzez wytwarzanie β-laktamaz .
  2. Zmiana miejsca docelowego: np. zmiana PBP — docelowego miejsca wiązania penicylin — w MRSA i innych bakteriach opornych na penicylinę.
  3. Zmiana szlaku metabolicznego: np. niektóre bakterie oporne na sulfonamidy nie wymagają kwasu para-aminobenzoesowego (PABA), ważnego prekursora syntezy kwasu foliowego i kwasów nukleinowych w bakteriach hamowanych przez sulfonamidy. Zamiast tego, podobnie jak komórki ssaków, wykorzystują wstępnie uformowany kwas foliowy.
  4. Zmniejszona akumulacja leku: poprzez zmniejszenie przepuszczalności leku i/lub zwiększenie aktywnego wypływu (wypompowania) leków przez powierzchnię komórki.

Mechanizmy nabytej lekooporności:

Mechanizm Środek przeciwdrobnoustrojowy Działanie leku Mechanizm oporu
Zniszcz narkotyk Aminoglikozyd

Antybiotyki beta-laktamowe (penicylina i cefalosporyna)

Chloramfenikol


Wiąże się z podjednostką rybosomu 30S, hamując syntezę białek

Wiąże się z białkami wiążącymi penicylinę, hamując syntezę peptydoglikanów

Wiąże się z podjednostką rybosomów 50S, hamując tworzenie wiązań peptydowych

Plazmid kodują enzymy, które chemicznie zmieniają lek (np. przez acetylację lub fosforylację), tym samym dezaktywując go.

Plazmidy kodują beta-laktamazy, które otwierają pierścień beta-laktamowy, dezaktywując go.

Plazmid koduje enzym, który acetyluje lek, tym samym dezaktywując go.

Zmienia cel leków Aminoglikozydy

Antybiotyki beta-laktamowe (penicylina i cefalosporyna)

Erytromycyna

Chinolony

ryfampicyna

Trimetoprim

Wiąże się z podjednostką rybosomu 30S, hamując syntezę białek

Wiąże się z białkami wiążącymi penicylinę, hamując syntezę peptydoglikanów

Wiąże się z podjednostką rybosomów 50S, hamując syntezę białek

Wiąże się z topoizomerazą DNA, enzymem niezbędnym do syntezy DNA

Wiąże się z polimerazą RNA; hamowanie inicjacji syntezy RNA

Hamować enzym zmniejsza dihydrofolian, blokując szlak kwasu foliowego

Bakterie wytwarzają zmienione rybosomy 30S, które nie wiążą się z lekiem.

Bakterie wytwarzają zmienione białka wiążące penicylinę, które nie wiążą się z lekiem.

Bakterie tworzą formę rybosomu 50S, która nie wiąże się z lekiem.

Bakterie wytwarzają zmienioną topoizomerazę DNA, która nie wiąże się z lekiem.

Bakterie wytwarzają zmienioną polimerazę, która nie wiąże się z lekiem.

Bakterie wytwarzają zmieniony enzym, który nie wiąże się z lekiem.

Hamuje dostęp leku lub usuwa lek Penicylina

Erytromycyna

Tetracyklina

Wiąże się z białkami wiążącymi penicylinę, hamując syntezę peptydoglikanów

Wiąże się z podjednostką rybosomów 50S, hamując syntezę białek

Wiąże się z podjednostką rybosomu 30S, hamując syntezę białek poprzez blokowanie tRNA

Bakterie zmieniają kształt białek porynowych błony zewnętrznej, zapobiegając przedostawaniu się leku do komórki.

Nowy system transportu błonowego zapobiega przedostawaniu się leku do komórki.

Nowy system transportu błonowego wypompowuje lek z komórki.

Koszt metaboliczny

Koszt biologiczny jest miarą zwiększonego metabolizmu energetycznego wymaganego do osiągnięcia funkcji.

Oporność na leki ma wysoką cenę metaboliczną w patogenach, dla których ta koncepcja jest istotna (bakterie, endopasożyty i komórki nowotworowe). W przypadku wirusów równoważnym „kosztem” jest złożoność genomu. Wysoki koszt metaboliczny oznacza, że ​​przy braku antybiotyków oporny patogen będzie miał zmniejszoną sprawność ewolucyjną w porównaniu z podatnymi patogenami. Jest to jeden z powodów, dla których adaptacje lekooporności są rzadko spotykane w środowiskach, w których nie ma antybiotyków. Jednak w obecności antybiotyków korzyść w zakresie przeżywalności kompensuje wysoki koszt metaboliczny i umożliwia proliferację opornych szczepów.

Leczenie

U ludzi gen ABCB1 koduje MDR1 (glikoproteinę p), która jest kluczowym transporterem leków na poziomie komórkowym. Jeśli MDR1 ulega nadekspresji, wzrasta lekooporność. Dlatego poziomy ABCB1 mogą być monitorowane. U pacjentów z wysokim poziomem ekspresji ABCB1, zastosowanie drugorzędowych terapii, takich jak metformina, było stosowane w połączeniu z podstawowym leczeniem farmakologicznym, z pewnym powodzeniem.

W przypadku antybiotykooporności , która stanowi obecnie powszechny problem, stosuje się leki zaprojektowane w celu blokowania mechanizmów bakteryjnej oporności na antybiotyki. Na przykład oporność bakterii na antybiotyki beta-laktamowe (takie jak penicylina i cefalosporyny ) można obejść stosując antybiotyki, takie jak nafcylina , które nie są podatne na zniszczenie przez niektóre beta-laktamazy (grupa enzymów odpowiedzialnych za rozkład beta-laktamów). . Oporność bakterii beta-laktamowych można również rozwiązać, podając antybiotyki beta-laktamowe z lekami blokującymi beta-laktamazy, takimi jak kwas klawulanowy, dzięki czemu antybiotyki mogą działać bez uprzedniego zniszczenia przez bakterie. Ostatnio naukowcy dostrzegli potrzebę opracowania nowych leków, które hamują bakteryjne pompy efluksowe , które powodują oporność na wiele antybiotyków, takich jak beta-laktamy , chinolony , chloramfenikol i trimetoprim , wysyłając cząsteczki tych antybiotyków z komórki bakteryjnej. Czasami można synergistycznie stosować kombinację różnych klas antybiotyków; to znaczy współpracują ze sobą, aby skutecznie zwalczać bakterie, które mogą być oporne na jeden z samych antybiotyków.

Zniszczenie opornych bakterii można również osiągnąć poprzez terapię fagową , w której stosuje się swoistego bakteriofaga (wirusa zabijającego bakterie).

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki