Transporter pobudzających aminokwasów 2 - Excitatory amino acid transporter 2
Transporter 2 aminokwasów pobudzających ( EAAT2 ), znany również jako członek 2 rodziny nośników substancji rozpuszczonych 1 ( SLC1A2 ) i transporter 1 glutaminianu ( GLT-1 ) to białko, które u ludzi jest kodowane przez gen SLC1A2 . Opisano warianty transkrypcyjne tego genu poddane alternatywnemu splicingowi, ale ich natura pełnej długości nie jest znana.
Funkcjonować
SLC1A2 / EAAT2 jest członkiem rodziny białek będących nośnikami substancji rozpuszczonych . Białko związane z błoną jest głównym transporterem, który usuwa pobudzający neuroprzekaźnik glutaminian z przestrzeni zewnątrzkomórkowej w synapsach w ośrodkowym układzie nerwowym. Usuwanie glutaminianu jest niezbędne do prawidłowej aktywacji synaptycznej i zapobiegania uszkodzeniom neuronów spowodowanym nadmierną aktywacją receptorów glutaminianu . EAAT2 odpowiada za ponad 90% wychwytu zwrotnego glutaminianu w mózgu.
Znaczenie kliniczne
Mutacje i obniżona ekspresja tego białka są związane ze stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS). Lek riluzol zatwierdzony do leczenia ALS podwyższa poziom EAAT2.
Wykazano, że ceftriakson , antybiotyk, indukuje/wzmacnia ekspresję EAAT2, powodując zmniejszenie aktywności glutaminianu. Wykazano, że ceftriakson zmniejsza rozwój i ekspresję tolerancji na opiaty i inne nadużywane leki. EAAT2 może odgrywać ważną rolę w uzależnieniu od narkotyków i tolerancji na leki uzależniające.
Regulacja w górę EAAT2 (GLT-1) powoduje upośledzenie hamowania przedimpulsu , deficyt bramkowania sensorycznego występujący w modelach zwierzęcych schizofreników i schizofrenii. Wykazano, że niektóre leki przeciwpsychotyczne zmniejszają ekspresję EAAT2.
Interakcje
Wykazano, że SLC1A2 wchodzi w interakcję z JUB .
Jako cel narkotykowy
EAAT2/GLT-1, będący najobficiej występującym podtypem transportera glutaminianu w OUN, odgrywa kluczową rolę w regulacji neurotransmisji glutaminianu . Dysfunkcję EAAT2 skorelowano z różnymi patologiami, takimi jak między innymi urazowe uszkodzenie mózgu, udar, stwardnienie zanikowe boczne (ALS), choroba Alzheimera. Dlatego aktywatory funkcji lub wzmacniacze ekspresji EAAT2/GLT-1 mogą służyć jako potencjalna terapia tych stanów. Opisano, że aktywatory translacyjne EAAT2/GLT-1, takie jak ceftriakson i LDN/OSU-0212320, mają znaczące działanie ochronne w modelach zwierzęcych ALS i epilepsji. Ponadto, farmakologiczne aktywatory aktywności EAAT2/GLT-1 były badane od dziesięcioleci i obecnie wyłaniają się jako obiecujące narzędzia neuroprotekcji, mające potencjalną przewagę nad aktywatorami ekspresji.
DL-TBOA , WAY-213,613 i kwas dihydrokainowy są znanymi inhibitorami białka i działają jako ekscytotoksyny. Można je uznać za nową klasę toksyn czynnika nerwowego , indukujących toksyczne poziomy glutaminianu poprzez hamowanie transportu w sposób analogiczny do wpływu sarinu na cholinoesterazę . Odtrutki na takie zatrucie nigdy nie były formalnie testowane pod kątem skuteczności i nie są łatwo dostępne do użytku medycznego.
Uzależnienie od niektórych narkotyków (np. kokainy , heroiny , alkoholu i nikotyny ) jest skorelowane z trwałą redukcją ekspresji EAAT2 w jądrze półleżącym (NAcc); zmniejszona ekspresja EAAT2 w tym regionie jest zaangażowana w uzależniające zachowanie poszukiwania leku. W szczególności, długoterminowe rozregulowanie neurotransmisji glutaminianu w NAcc u osób uzależnionych jest związane ze wzrostem podatności na nawrót po ponownym narażeniu na uzależniający lek lub związane z nim bodźce lekowe . Leki, które pomagają normalizować ekspresję EAAT2 w tym regionie, takie jak N-acetylocysteina , zostały zaproponowane jako terapia wspomagająca w leczeniu uzależnienia od kokainy, nikotyny, alkoholu i innych narkotyków.
Zobacz też
Bibliografia
Dalsza lektura
- Wang Z, Trillo-Pazos G, Kim SY, Canki M, Morgello S, Sharer LR, Gelbard HA, Su ZZ, Kang DC, Brooks AI, Fisher PB, Volsky DJ (2004). „Wpływ ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 1 na ekspresję i funkcję genów astrocytów: potencjalna rola w neuropatogenezie”. J. Neurowirol . 10. 10 Suplement 1: 25–32. doi : 10.1080/jnv.10.s1.25.32 . PMID 14982736 .
- Arriza JL, Fairman WA, Wadiche JI, Murdoch GH, Kavanaugh MP, Amara SG (1994). „Porównania funkcjonalne trzech podtypów transportera glutaminianu sklonowanych z ludzkiej kory ruchowej” . J. Neurosci . 14 (9): 5559-69. doi : 10.1523/jneurosci.14-09-05559.1994 . PMC 6577102 . PMID 7521911 .
- Manfras BJ, Rudert WA, Trucco M, Boehm BO (1994). „Klonowanie i charakterystyka cDNA transportera glutaminianu z ludzkiego mózgu i trzustki”. Biochim. Biofizyka. Akta . 1195 (1): 185-8. doi : 10.1016/0005-2736(94)90026-4 . PMID 7522567 .
- Li X, Francke U (1995). „Przypisanie genu kodującego SLC1A2 dla ludzkiego transportera glutaminianu EAAT2 do ludzkiego chromosomu 11 pasm p13-p12”. Cytogenet. Genetyka komórki . 71 (3): 212–3. doi : 10.1159/000134111 . PMID 7587378 .
- Shashidharan P, Wittenberg I, Plaitakis A (1994). „Klonowanie molekularne ludzkiego transportera glutaminianu / asparaginianu II”. Biochim. Biofizyka. Akta . 1191 (2): 393–6. doi : 10.1016/0005-2736(94)90192-9 . PMID 8172925 .
- Andersson B, Wentland MA, Ricafrente JY, Liu W, Gibbs RA (1996). „Metoda „podwójnego adaptera” dla ulepszonej konstrukcji biblioteki strzelb”. Analny. Biochem . 236 (1): 107–13. doi : 10.1006/abio.1996.0138 . PMID 8619474 .
- Yu W, Andersson B, Worley KC, Muzny DM, Ding Y, Liu W, Ricafrente JY, Wentland MA, Lennon G, Gibbs RA (1997). „Sekwencjonowanie cDNA konkatenacji na dużą skalę” . Genom Res . 7 (4): 353–8. doi : 10.1101/gr.7.4.353 . PMC 139146 . PMID 9110174 .
- Milton ID, Banner SJ, Ince PG, Piggott NH, Fray AE, Thatcher N, Horne CH, Shaw PJ (1997). „Ekspresja glejowego transportera glutaminianu EAAT2 w ludzkim OUN: badanie immunohistochemiczne”. Mózg Res. Mol. Mózg Res . 52 (1): 17–31. doi : 10.1016/S0169-328X(97)00233-7 . PMID 9450673 .
- Shimamoto K, Lebrun B, Yasuda-Kamatani Y, Sakaitani M, Shigeri Y, Yumoto N, Nakajima T (1998). „DL-treo-beta-benzyloksyasparaginian, silny bloker transporterów pobudzających aminokwasów”. Mol. Pharmacol . 53 (2): 195-201. doi : 10.1124/mol.53.2.195 . PMID 9463476 .
- Lin CL, Bristol LA, Jin L, Dykes-Hoberg M, Crawford T, Clawson L, Rothstein JD (1998). „Nieprawidłowe przetwarzanie RNA w chorobie neurodegeneracyjnej: przyczyna braku EAAT2, transportera glutaminianu w stwardnieniu zanikowym bocznym” . Neuron . 20 (3): 589-602. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80997-6 . PMID 9539131 .
- Aoki M, Lin CL, Rothstein JD, Geller BA, Hosler BA, Munsat TL, Horvitz HR, Brown RH (1998). „Mutacje w genie EAAT2 transportera glutaminianu nie powodują nieprawidłowych transkryptów EAAT2 w stwardnieniu zanikowym bocznym”. Anny. Neurol . 43 (5): 645–53. doi : 10.1002/ana.410430514 . PMID 9585360 . S2CID 10885891 .
- Trotti D, Aoki M, Pasinelli P, Berger UV, Danbolt NC, Brown RH, Hediger MA (2001). „Mutant transportera glutaminianu związany z stwardnieniem zanikowym bocznym ma zaburzoną zdolność usuwania glutaminianu” . J. Biol. Chem . 276 (1): 576–82. doi : 10.1074/jbc.M003779200 . PMID 11031254 .
- Münch C, Schwalenstöcker B, Hermann C, Cirovic S, Stamm S, Ludolph A, Meyer T (2000). „Różnicowe cięcie RNA i poliadenylacji transportera glutaminianu EAAT2 w ludzkim mózgu”. Mózg Res. Mol. Mózg Res . 80 (2): 244–51. doi : 10.1016/S0169-328X(00)00139-X . PMID 11038258 .
- Honig LS, Chambliss DD, Bigio EH, Carroll SL, Elliott JL (2000). „Warianty splicingu transportera glutaminianu EAAT2 występują nie tylko w ALS, ale także w AD i kontrolach”. Neurologia . 55 (8): 1082-8. doi : 10.1212/wnl.55.8.1082 . PMID 11071482 . S2CID 26759254 .
- Kwiaty JM, Powell JF, Leigh PN, Andersen P, Shaw CE (2001). „Retencja intronu 7 i pominięcie egzonu 9 wariantów mRNA EAAT2 nie są związane ze stwardnieniem zanikowym bocznym”. Anny. Neurol . 49 (5): 643–9. doi : 10.1002/ana.1029 . PMID 11357955 . S2CID 25451450 .
- Rimaniol AC, Mialocq P, Clayette P, Dormont D, Gras G (2001). „Rola transporterów glutaminianu w regulacji poziomu glutationu w ludzkich makrofagach”. Jestem. J. Physiol., Cell Physiol . 281 (6): C1964-70. doi : 10.1152/ajpcell.2001.281.6.C1964 . PMID 11698255 .
- Tozaki H, Kanno T, Nomura T, Kondoh T, Kodama N, Saito N, Aihara H, Nagata T, Matsumoto S, Ohta K, Nagai K, Yajima Y, Nishizaki T (2001). „Rola glejowych transporterów glutaminianu w ułatwiającym działaniu FK960 na neuroprzekaźnictwo hipokampa”. Mózg Res. Mol. Mózg Res . 97 (1): 7-12. doi : 10.1016/S0169-328X(01)00304-7 . PMID 11744157 .
- Palmada M, Kinne-Saffran E, Centelles JJ, Kinne RK (2002). „Benzodiazepiny różnie modulują transportery glutaminianu EAAT1/GLAST i EAAT2/GLT1 wyrażone w komórkach CHO”. Neurochem. wewn . 40 (4): 321–6. doi : 10.1016/S0197-0186(01)00087-0 . PMID 11792462 . S2CID 23624873 .
- Marie H, Billups D, Bedford FK, Dumoulin A, Goyal RK, Longmore GD, Moss SJ, Attwell D (2002). „Koniec aminowy glejowego transportera glutaminianu GLT-1 oddziałuje z białkiem LIM Ajuba”. Mol. Komórka. Neurosci . 19 (2): 152–64. doi : 10.1006/mcne.2001.1066 . PMID 11860269 . S2CID 45768895 .
- Reye P, Sullivan R, Fletcher EL, Pow DV (2002). „Dystrybucja dwóch wariantów splicingu transportera glutaminianu GLT1 w siatkówkach ludzi, małp, królików, szczurów, kotów i kurczaków”. J. Comp. Neurol . 445 (1): 1–12. doi : 10.1002/cne.10095 . PMID 11891650 . S2CID 23382118 .
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .