Stres retikulum endoplazmatycznego w komórkach beta - Endoplasmic reticulum stress in beta cells
Komórki beta są silnie zaangażowane w syntezę i wydzielanie insuliny . Są zatem szczególnie wrażliwe na stres retikulum endoplazmatycznego (ER) i późniejszą odpowiedź na niesfałdowane białka (UPR). Ciężkie lub przedłużające się epizody stresu ER mogą prowadzić do śmierci komórek beta, co może przyczynić się do rozwoju cukrzycy typu I i II .
Stres ER w komórkach beta łączy otyłość z cukrzycą typu 2, a stan zapalny z cukrzycą typu 1.
Stres ER w komórkach obwodowych został również powiązany z opornością na insulinę , prekursorem cukrzycy typu 2 .
Aktywacja stresu ER
Stres ER może być aktywowany przez różne czynniki. W warunkach eksperymentalnych nadmiar lipidów (co może wystąpić po otyłości , częstym stanie poprzedzającym cukrzycę typu 2 ) i cytokiny prozapalne (które mogą wystąpić po zapaleniu , częsta przyczyna cukrzycy typu 1 ) mogą aktywować stres ER w komórkach beta.
Przyczyny, takie jak wadliwe przetwarzanie i transport białek lub niewłaściwa regulacja wapnia, są prawdopodobnie spowodowane stresem ER, w którym pośredniczą lipidy. Z drugiej strony, cytokiny prawdopodobnie aktywują stres ER poprzez zmniejszenie pompy wapniowej Serca2b (znanej również jako Atp2a2 ), prowadząc do późniejszego wyczerpania zapasów wapnia w ER.
Stres ER i stan zapalny
Wszystkie trzy szlaki zaangażowane w rozwiązywanie stresu ER przez odpowiedź na niesfałdowane białko (UPR) są również związane ze stanem zapalnym. Te dwie ścieżki są bardzo połączone i wykazano, że obie aktywują się nawzajem
Rozwiązanie stresu ER
Aktywacja stresu ER przez lipidy skutkuje typową odpowiedzią na niesfałdowane białko (UPR), która przede wszystkim przywraca funkcję ER, podczas gdy stres ER aktywowany cytokinami prowadzi do nietypowego UPR, który preferencyjnie aktywuje apoptozę w komórkach beta.
UPR jest aktywowany, gdy GRP78 , znany również jako BiP, białko opiekuńcze fałdujące , jest rekrutowany do pomocy w fałdowaniu białek. W komórkach ß produkcja insuliny jest głównym źródłem nieprawidłowo sfałdowanego białka. GRP78 jest normalnie związany z domeną luminalną ATF6 , IRE1 i PERK, co uniemożliwia im inicjowanie ich odpowiednich szlaków UPR. Gdy GRP78 jest rekrutowane do pomocy w fałdowaniu białka, niezwiązane ATF6, IRE1 i PERK są w stanie zainicjować UPR. UPR jest również aktywowany przez cytokiny
Stres ER aktywuje apoptozę poprzez białko homologiczne C/EBP (CHOP)
Pomiary
Stres ER można zmierzyć za pomocą ilościowego RT-PCR w czasie rzeczywistym, aby zmierzyć szybkość, z jaką XBP1 jest rozszczepiane przez IRE1, gdy aktywowany jest UPR. Rozszczepienie mRNA XBP1 prowadzi do translacji czynnika transkrypcyjnego dla genów, które rozwiązują stres ER. Pomiar szybkości, z jaką XBP1 jest cięte, daje ilościową miarę stresu ER w czasie rzeczywistym.