Ekscytotoksyczność - Excitotoxicity

Niskie buforowanie Ca 2+ i ekscytotoksyczność w warunkach stresu fizjologicznego i stanów patofizjologicznych neuronu ruchowego (MN). Niskie buforowanie Ca 2+ w podatnych na stwardnienie zanikowe boczne (ALS) podatne na podjęzykowe MN naraża mitochondria na wyższe ładunki Ca 2+ w porównaniu z wysoce zbuforowanymi komórkami. W normalnych warunkach fizjologicznych neuroprzekaźnik otwiera kanały glutaminianu, receptorów NMDA i AMPA oraz zależne od napięcia kanały Ca 2+(VDCC) o wysokim uwalnianiu glutaminianu, który jest ponownie wychwytywany przez EAAT1 i EAAT2. Powoduje to niewielki wzrost wewnątrzkomórkowego wapnia, który może być buforowany w komórce. W ALS zaburzenie kanałów receptora glutaminianu prowadzi do wysokiego przewodnictwa wapniowego, co skutkuje wysokim ładunkiem Ca 2+ i zwiększonym ryzykiem uszkodzenia mitochondriów. To uruchamia mitochondrialną produkcję reaktywnych form tlenu (ROS), które następnie hamują glejową funkcję EAAT2. Prowadzi to do dalszego wzrostu stężenia glutaminianu w synapsie i dalszego wzrostu postsynaptycznego poziomu wapnia, przyczyniając się do selektywnej wrażliwości MN w ALS. Jaiswal i in ., 2009.

W ekscytotoksyczności , komórki nerwowe ulec uszkodzeniu lub śmierci gdy poziom innych potrzeb i bezpiecznych neuroprzekaźników , takich jak glutaminian , a-amino-3-hydroksy-5-isoxazolepropionic metylo-4 kwasu (AMPA) , i N-metylo-D-asparaginowego kwas (NMDA) stają się patologicznie wysokie, co powoduje nadmierną stymulację receptorów . Na przykład, gdy receptory glutaminianu, takie jak receptor NMDA lub receptor AMPA, napotkają nadmierne poziomy pobudzającego neuroprzekaźnika glutaminianu, może dojść do znacznego uszkodzenia neuronów. Nadmiar glutaminianu pozwala na wniknięcie do komórki wysokiego poziomu jonów wapnia (Ca 2+ ) . Napływ Ca 2+ do komórek aktywuje szereg enzymów, w tym fosfolipazy , endonukleazy i proteazy, takie jak kalpaina . Enzymy te uszkadzają struktury komórkowe, takie jak składniki cytoszkieletu , błony i DNA. W wyewoluowanych, złożonych systemach adaptacyjnych, takich jak życie biologiczne, należy zrozumieć, że mechanizmy rzadko, jeśli w ogóle, są w uproszczeniu bezpośrednie. Na przykład, NMDA w subtoksycznych ilościach indukuje przeżycie neuronów do skądinąd toksycznych poziomów glutaminianu.

Ekscytotoksyczność mogą być związane z nowotworami , urazem rdzenia kręgowego , udaru mózgu , urazowe uszkodzenie mózgu , uszkodzenie słuchu (przez prześwietlenie hałasu i ototoksyczności ), w chorobach neurodegeneracyjnych, z centralnego systemu nerwowego , takie jak stwardnienie rozsiane , choroba Alzheimera , stwardnienie zanikowe boczne (ALS) , choroba Parkinsona , alkoholizm , odstawienie alkoholu lub hiperamonemia , a zwłaszcza nadmiernie szybkie odstawienie benzodiazepin , a także choroba Huntingtona . Innymi powszechnymi stanami, które powodują nadmierne stężenie glutaminianu wokół neuronów, są hipoglikemia . Cukry we krwi są główną metodą usuwania glutaminianu z przestrzeni międzysynaptycznych w miejscu receptora NMDA i AMPA. Osoby we wstrząsie ekscytotoksycznym nigdy nie mogą popaść w hipoglikemię. Pacjenci powinni otrzymywać dożylnie 5% glukozę (dekstrozę) w kroplówce podczas wstrząsu ekscytotoksycznego, aby uniknąć niebezpiecznego gromadzenia się glutaminianu wokół neuronów NMDA i AMPA. Gdy 5% glukoza (dekstroza) kroplówka dożylna nie jest dostępna, wysokie poziomy fruktozy podaje się doustnie. Leczenie jest podawane w ostrych stadiach wstrząsu ekscytotoksycznego wraz z antagonistami glutaminianu. Należy unikać odwodnienia, ponieważ przyczynia się to również do stężenia glutaminianu w szczelinie międzysynaptycznej, a „stan padaczkowy może być również wywołany przez nagromadzenie glutaminianu wokół neuronów międzysynaptycznych”.

Historia

Szkodliwe działanie glutaminianu na centralny układ nerwowy po raz pierwszy zaobserwował w 1954 roku japoński naukowiec T. Hayashi, który stwierdził, że bezpośrednie stosowanie glutaminianu powodowało napady padaczkowe , choć doniesienie to pozostało niezauważone przez kilka lat. DR Lucas i JP Newhouse , po zauważeniu, że „pojedyncze dawki 20-30 g [ glutaminian sodu u ludzi] zostały podane dożylnie bez trwałych skutków ubocznych”, zauważyli w 1957 r., że podskórna dawka opisana jako „trochę mniejsza niż śmiertelne”, zniszczył neurony w wewnętrznych warstwach siatkówki u nowonarodzonych myszy . W 1969 John Olney odkrył, że zjawisko to nie ogranicza się do siatkówki, ale występuje w całym mózgu , i ukuł termin ekscytotoksyczność. Ocenił również, że śmierć komórek jest ograniczona do neuronów postsynaptycznych , że agoniści glutaminianu są tak neurotoksyczni, jak ich skuteczność w aktywacji receptorów glutaminianu, a antagoniści glutaminianu mogą powstrzymać neurotoksyczność.

W 2002 roku Hilmar Bading i współpracownicy odkryli, że ekscytotoksyczność jest spowodowana aktywacją receptorów NMDA zlokalizowanych poza kontaktami synaptycznymi. Molekularne podstawy dla toksycznej pozasynaptycznej sygnalizacji receptora NMDA zostały odkryte w 2020 roku, kiedy Hilmar Bading i współpracownicy opisali kompleks sygnalizacji śmierci, który składa się z pozasynaptycznego receptora NMDA i TRPM4 . Rozerwanie tego kompleksu za pomocą inhibitorów interfejsu NMDAR/TRPM4 (znanych również jako „inhibitory interfejsu”) sprawia, że pozasynaptyczny receptor NMDA jest nietoksyczny.

Patofizjologia

Ekscytotoksyczność może wystąpić z substancji wytwarzanych w organizmie ( ekscytotoksyny endogenne ). Glutaminian jest doskonałym przykładem ekscytotoksyny w mózgu, a także głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w ośrodkowym układzie nerwowym ssaków. W normalnych warunkach stężenie glutaminianu może wzrosnąć do 1 mM w szczelinie synaptycznej , która gwałtownie spada w ciągu milisekund. Kiedy stężenie glutaminianu wokół szczeliny synaptycznej nie może zostać zmniejszone lub osiągnie wyższy poziom, neuron zabija się w procesie zwanym apoptozą .

To patologiczne zjawisko może również wystąpić po uszkodzeniu mózgu i uszkodzeniu rdzenia kręgowego . W ciągu kilku minut po uszkodzeniu rdzenia kręgowego uszkodzone komórki nerwowe w miejscu uszkodzenia rozlewają glutaminian do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, gdzie glutaminian może stymulować presynaptyczne receptory glutaminianu w celu zwiększenia uwalniania dodatkowego glutaminianu. Uraz mózgu lub udar mózgu może powodować niedokrwienie , w którym przepływ krwi zostaje zmniejszony do nieodpowiedniego poziomu. Po niedokrwieniu następuje akumulacja glutaminianu i asparaginianu w płynie pozakomórkowym , powodując śmierć komórki, którą pogarsza brak tlenu i glukozy . Biochemiczna kaskada wynikające z niedokrwienia i udziałem ekscytotoksyczność nazywa się kaskada niedokrwienny . Ze względu na zdarzenia wynikające z niedokrwienia i aktywacji receptora glutaminianu u pacjentów z uszkodzeniem mózgu można wywołać głęboką śpiączkę chemiczną w celu zmniejszenia tempa metabolizmu mózgu (jego zapotrzebowania na tlen i glukozę) i zaoszczędzenia energii, którą należy wykorzystać do aktywnego usuwania glutaminianu . (Głównym celem w indukowanej śpiączce jest zmniejszenie ciśnienia śródczaszkowego , a nie metabolizmu mózgu ).

Zwiększone zewnątrzkomórkowe poziomy glutaminianu prowadzą do aktywacji przepuszczalnych dla Ca2 + receptorów NMDA na osłonkach mielinowych i oligodendrocytach , pozostawiając oligodendrocyty podatne na dopływ Ca2 + i dalszą ekscytotoksyczność. Jednym ze szkodliwych skutków nadmiaru wapnia w cytozolu jest inicjowanie apoptozy poprzez obróbkę rozszczepionej kaspazy . Innym szkodliwym skutkiem nadmiaru wapnia w cytozolu jest otwarcie mitochondrialnego poru przejściowego przepuszczalności , poru w błonach mitochondriów, który otwiera się, gdy organelle wchłoną zbyt dużo wapnia. Otwarcie porów może powodować pęcznienie mitochondriów i uwalnianie reaktywnych form tlenu i innych białek, które mogą prowadzić do apoptozy . Pory mogą również powodować, że mitochondria uwalniają więcej wapnia. Ponadto, produkcja adenozynotrójfosforanu (ATP) może zostać zatrzymana, a syntaza ATP może faktycznie zacząć hydrolizować ATP zamiast go wytwarzać, co sugeruje się, że bierze udział w depresji.

Niewystarczająca produkcja ATP wynikająca z urazu mózgu może wyeliminować gradienty elektrochemiczne niektórych jonów. Transportery glutaminianu wymagają utrzymania tych gradientów jonów w celu usunięcia glutaminianu z przestrzeni pozakomórkowej. Utrata gradientów jonów powoduje nie tylko zatrzymanie wychwytu glutaminianu, ale także odwrócenie transporterów. Transportery Na + -glutaminianowe na neuronach i astrocytach mogą odwrócić swój transport glutaminianu i zacząć wydzielać glutaminian w stężeniu zdolnym do wywołania ekscytotoksyczności. Powoduje to nagromadzenie glutaminianu i dalszą szkodliwą aktywację receptorów glutaminianu.

Na poziomie molekularnym napływ wapnia nie jest jedynym czynnikiem odpowiedzialnym za apoptozę wywołaną ekscytoksycznością. Ostatnio zauważono, że pozasynaptyczna aktywacja receptora NMDA, wywołana zarówno ekspozycją na glutaminian, jak i stanami niedotlenienia/niedokrwienia, aktywuje odcięcie białka CREB ( wiązanie elementu odpowiedzi cAMP ) , co z kolei powoduje utratę potencjału błony mitochondrialnej i apoptozę. Z drugiej strony aktywacja synaptycznych receptorów NMDA aktywowała jedynie szlak CREB , który aktywuje BDNF (neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego ), nie aktywując apoptozy.

Egzogenne ekscytotoksyny

Egzogenne ekscytotoksyny odnoszą się do neurotoksyn, które działają również na komórki postsynaptyczne, ale normalnie nie występują w organizmie. Toksyny te mogą przedostawać się do organizmu ze środowiska poprzez rany, przyjmowanie pokarmu, rozproszenie w powietrzu itp. Powszechnie występującymi ekscytotoksynami są analogi glutaminianu, które naśladują działanie glutaminianu na receptory glutaminianu, w tym receptory AMPA i NMDA.

BMAA

Pochodna L-alaniny β-metyloamino-L-alanina ( BMAA ) od dawna była identyfikowana jako neurotoksyna, która po raz pierwszy została powiązana z zespołem stwardnienia zanikowego bocznego / parkinsonizmuotępienia ( choroba Lytico-bodig ) u mieszkańców wyspy Guam. Powszechne występowanie BMAA można przypisać sinicom, które produkują BMAA w wyniku złożonych reakcji pod wpływem stresu azotowego. Po badaniach, ekscytotoksyczność wydaje się być prawdopodobnym sposobem działania BMAA, który działa jako agonista glutaminianu , aktywując receptory AMPA i NMDA i powodując uszkodzenia komórek nawet przy stosunkowo niskich stężeniach 10 μM. Późniejszy niekontrolowany napływ Ca 2+ prowadzi do opisanej powyżej patofizjologii. Dalsze dowody na rolę BMAA jako ekscytotoksyny są zakorzenione w zdolności antagonistów NMDA , takich jak MK801, do blokowania działania BMAA. Niedawno znaleziono dowody na to, że BMAA jest błędnie wbudowywany w miejsce L-seryny w ludzkich białkach. Znaczna część badań dotyczących toksyczności BMAA została przeprowadzona na gryzoniach . W badaniu opublikowanym w 2016 roku z koczkodanami (Chlorocebus sabaeus) w St. Kitts, które są homozygotyczne pod względem allelu apoE4 (APOE-ε4) (stan, który u ludzi jest czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera), stwierdzono, że rozwinęły się koczkodanowce podawane doustnie charakterystyczne cechy histopatologiczne choroby Alzheimera, w tym blaszki amyloidowe beta i akumulacja splątków neurofibrylarnych. Stwierdzono, że u koczkodanów w badaniu karmionym mniejszymi dawkami BMAA występowały korelacyjne spadki tych cech patologicznych. Badanie to pokazuje, że BMAA, toksyna środowiskowa, może wywołać chorobę neurodegeneracyjną w wyniku interakcji gen/środowisko. Chociaż BMAA wykryto w tkance mózgowej zmarłych pacjentów z ALS/PDC, konieczny jest dalszy wgląd w prześledzenie patologii neurodegeneracyjnej u ludzi do BMAA.

Zobacz też

Bibliografia

Źródła