Choroba Fabry'ego - Fabry disease

Choroba Fabry'ego
Inne nazwy choroba Fabry'ego, choroba Andersona-Fabry'ego, angiokeratoma corporis diffusum, niedobór alfa-galaktozydazy A
PBB Protein GLA image.jpg
Alfa galaktozydaza – białko z niedoborem w chorobie Fabry'ego
Wymowa
Specjalność Endokrynologia, kardiologia, nefrologia, dermatologia
Komplikacje Niewydolność serca , zaburzenia rytmu serca
Zwykły początek Dzieciństwo
Powoduje Genetyczny
Metoda diagnostyczna Test aktywności enzymatycznej, testy genetyczne
Diagnostyka różnicowa Kardiomiopatia przerostowa
Leczenie Zastąpienie enzymu

Choroba Fabry'ego , znana również jako choroba Andersona- Fabry'ego , jest rzadką chorobą genetyczną , która może wpływać na wiele części ciała , w tym nerki , serce i skórę . Choroba Fabry'ego należy do grupy schorzeń znanych jako choroby spichrzania lizosomalnego . Mutacji genetycznej , która powoduje, że koliduje z chorobą Fabry'ego z funkcji układu enzymu przetwarzającego biocząsteczki zwane sfingolipidy , prowadzące do tych substancji tworzących się w ścianach naczyń krwionośnych i innych narządów. Jest dziedziczony w sposób sprzężony z chromosomem X.

Choroba Fabry'ego jest czasami diagnozowana za pomocą badania krwi, które mierzy aktywność dotkniętego enzymu zwanego alfa-galaktozydazą , ale czasami stosuje się również testy genetyczne , szczególnie u kobiet.

Leczenie choroby Fabry'ego różni się w zależności od narządów dotkniętych chorobą, a podstawową przyczynę można rozwiązać, zastępując brakujący enzym.

Pierwsze opisy schorzenia zostały wykonane jednocześnie przez dermatologa Johannesa Fabry'ego i chirurga Williama Andersona w 1898 roku.

Symptomy i objawy

Obustronny, przypominający spiralę wzór kremowych linii rogówki u osoby z chorobą Fabry'ego
Angiokeratoma, częsta manifestacja skórna w chorobie Fabry'ego

Objawy są zazwyczaj po raz pierwszy doświadczane we wczesnym dzieciństwie i mogą być bardzo trudne do zrozumienia; rzadkość choroby Fabry'ego dla wielu klinicystów czasami prowadzi do błędnej diagnozy. Manifestacje choroby zwykle zwiększają się liczba i nasilenie wraz z wiekiem.

Ból

U pacjentów z chorobą Fabry'ego często występuje ból całego ciała lub ból zlokalizowany w kończynach (znany jako akroparestezja ) lub w przewodzie pokarmowym (GI). Ten ból może się z czasem nasilać. Uważa się, że ta akroparestezja jest związana z uszkodzeniem włókien nerwów obwodowych przenoszących ból. Ból przewodu pokarmowego jest prawdopodobnie spowodowany gromadzeniem się lipidów w małych naczyniach przewodu pokarmowego, co utrudnia przepływ krwi i powoduje ból.

Nerka

Powikłania nerkowe są częstymi i poważnymi skutkami choroby; przewlekła choroba nerek i niewydolność nerek mogą ulec pogorszeniu przez całe życie. Obecność białka w moczu (co powoduje pienienie moczu) jest często pierwszą oznaką zajęcia nerek. Schyłkowa niewydolność nerek u osób z chorobą Fabry'ego zwykle występuje w trzeciej dekadzie życia i jest częstą przyczyną zgonów z powodu choroby.

Serce

Choroba Fabry'ego może wpływać na serce na kilka sposobów. Nagromadzenie sfingolipidów w komórkach mięśnia sercowego powoduje nieprawidłowe pogrubienie lub przerost mięśnia sercowego . Ten przerost może powodować nadmierną sztywność mięśnia sercowego i niezdolność do rozluźnienia, co prowadzi do kardiomiopatii restrykcyjnej powodującej duszność .

Choroba Fabry'ego może również wpływać na sposób, w jaki serce przewodzi impulsy elektryczne , prowadząc zarówno do nienormalnie wolnych rytmów serca, takich jak całkowity blok serca , jak i do nienormalnie szybkich rytmów serca, takich jak częstoskurcz komorowy . Te nieprawidłowe rytmy serca mogą powodować omdlenia, kołatanie serca , a nawet nagłą śmierć sercową .

Sfingolipidy mogą również gromadzić się w zastawkach serca , pogrubiając zastawki i wpływając na sposób ich otwierania i zamykania. Jeśli jest ciężki, może to spowodować nieszczelność zastawek ( niedomykalność ) lub ograniczenie przepływu krwi do przodu ( zwężenie ). Do aorty i zawory mitralnej są częściej dotknięte niż zaworów po prawej stronie serca .

Skóra

Angiokeratomy (drobne, bezbolesne grudki, które mogą pojawić się w dowolnym obszarze ciała, ale dominują na udach, wokół pępka, pośladków, podbrzusza i pachwiny) są powszechne.

Częstym objawem jest pocenie się (brak pocenia), rzadziej nadmierne pocenie się (nadmierna potliwość).

Dodatkowo pacjenci mogą wykazywać objawy podobne do choroby Raynauda z neuropatią (w szczególności piekący ból kończyn).

Może występować zajęcie gałki ocznej z objawami rogówki pionowej (znanej również jako keratopatia wirowa), tj. zmętnienie rogówki. Keratopatia może występować u pacjentów bezobjawowych i należy ją odróżnić od innych przyczyn keratopatii wirowej (np. odkładanie się leku w rogówce). To zmętnienie nie wpływa na widzenie.

Inne zmiany oczne mogą obejmować nieprawidłowości naczyń spojówek i siatkówki oraz przednią/tylną zaćmę przypominającą szprychy. Wizualna redukcja tych objawów jest rzadkością.

Inne przejawy

Zmęczenie , neuropatia (w szczególności piekący ból kończyn, zaczerwienienie dłoni i stóp w miejscu i z powrotem), wpływ naczyniowo-mózgowy prowadzący do zwiększonego ryzyka udaru mózgu – wczesne udary, głównie szumy uszne układu kręgowo- podstawnego (dzwonienie w uszach), zawroty głowy , nudności, przybieranie na wadze, brak równowagi chemicznej i biegunka to inne typowe objawy.

Powoduje

Choroba Fabry'ego jest spowodowana sekwencją DNA (genem), która nie działa tak, jak powinna. Osoba, która odziedziczyła ten gen, nie ma wystarczającej ilości działającego enzymu znanego jako alfa-galaktozydaza A . Brak alfa-galaktozydazy prowadzi do choroby Fabry'ego. Niedobór alfa galaktozydazy A (a-GAL A, kodowanej przez GLA ) z powodu mutacji powoduje gromadzenie się glikolipidu znanego jako globotriaozyloceramid (w skrócie Gb3, GL-3 lub triheksozyd ceramidu) w naczyniach krwionośnych , innych tkankach i narządach . Ta kumulacja prowadzi do upośledzenia ich prawidłowych funkcji.

Mutacje DNA, które powodują chorobę, są recesywne sprzężone z chromosomem X z niepełną penetracją u heterozygotycznych kobiet. Choroba dotyczy hemizygotycznych samców (tj. wszystkich nieinterseksualnych samców), a także homozygotycznych , aw wielu przypadkach heterozygotycznych samic. Podczas gdy mężczyźni zazwyczaj doświadczają ciężkich objawów, kobiety mogą być bezobjawowe lub mieć ciężkie objawy. Nowe badania sugerują, że wiele kobiet cierpi na poważne objawy, od wczesnej zaćmy lub udaru po przerostowe problemy z lewą komorą serca i niewydolność nerek. Uważa się, że ta zmienność jest spowodowana wzorcami inaktywacji chromosomu X podczas rozwoju embrionalnego samicy.

Mechanizm

Choroba Fabry'ego jest dziedzicznym zaburzeniem spichrzania lizosomalnego, które jest spowodowane niedoborem alfa-galaktozydazy A. Ten niedobór enzymu jest wynikiem akumulacji glikosfingolipidów znajdujących się w lizosomach i większości typów komórek i tkanek, co prowadzi do uznania jej za wieloukładową. choroba. Wskazania obejmują przełom bolesny, angiokeratomy, dystrofię rogówki i hipohydrozę. W ciężkich przypadkach dochodzi do zajęcia nerek, naczyń mózgowych i serca i jest to głównie odpowiedzialne za przedwczesną śmiertelność u pacjentów z chorobą Fabry'ego. Choroba Fabry'ego jest sprzężona z chromosomem X i objawia się głównie u homozygotycznych samców, ale także u heterozygotycznych samic. Zajęcie serca nawraca u pacjentów z chorobą Fabry'ego. U pacjentów rozwinęła się kardiomiopatia przerostowa , zaburzenia rytmu serca , zaburzenia przewodzenia i zaburzenia zastawkowe. Niedobór aktywności lizosomalnej alfa-galaktozydazy skutkuje postępującą akumulacją globotriaozyloceramidu (GL-3) w lizosomach, co, jak się uważa, wyzwala kaskadę zdarzeń komórkowych. Wykazanie wyraźnego niedoboru alfa-galaktozydazy jest rozstrzygającą metodą diagnozy u homozygotycznych mężczyzn. Może być wykryty u heterozygotycznych samic, ale często jest niejednoznaczny ze względu na losową inaktywację chromosomu X, dlatego badania molekularne ( genotypowanie ) samic są obowiązkowe.

Diagnoza

Podejrzewa się chorobę Fabry'ego na podstawie obrazu klinicznego osobnika i można ją zdiagnozować za pomocą testu enzymatycznego (zazwyczaj wykonywanego na leukocytach ) w celu pomiaru poziomu aktywności alfa-galaktozydazy. Test enzymatyczny nie jest wiarygodny w diagnostyce choroby u kobiet ze względu na losowy charakter inaktywacji chromosomu X. Molekularna analiza genetyczna genu GLA jest najdokładniejszą metodą diagnozy u kobiet, szczególnie jeśli mutacje zostały już zidentyfikowane u męskich członków rodziny. Odnotowano wiele mutacji powodujących choroby. Biopsja nerki może również sugerować chorobę Fabry'ego, jeśli zauważy się nadmierne nagromadzenie lipidów. Pediatrzy, a także interniści często błędnie diagnozują chorobę Fabry'ego. Wszyscy członkowie najbliższej i dalszej rodziny w tej samej rodzinie mają tę samą mutację rodzinną, więc jeśli jeden członek rodziny ma wykonaną analizę sekwencji DNA, inni członkowie rodziny mogą zostać zdiagnozowani poprzez wykonanie ukierunkowanej analizy sekwencji zamiast testowania całego genu . Ukierunkowane sekwencjonowanie jest szybsze i tańsze w wykonaniu. Jedno z badań wykazało, że na każdą pierwszą diagnozę w rodzinie diagnozowanych jest również średnio pięciu kolejnych członków rodziny (bezpośrednich i rozszerzonych).

MRI jest dokładny w dostępie do masy i grubości lewej komory oraz przerostu. Późne wzmocnienie gadolinem wskazuje na zwiększony sygnał ściany środkowej przy dolno-bocznej ścianie podstawy lewej komory, zwykle w komorze bez przerostu. Obrazowanie T1 ważone może wykazywać niski sygnał T1 z powodu magazynowania sfingolipidów w sercu nawet bez przerostu komór u 40% osób dotkniętych chorobą. Dlatego MRI jest użytecznym sposobem wczesnego diagnozowania choroby. Sygnał T2 jest zwiększony w stanach zapalnych i obrzękach.

Leczenie

Dostępne metody leczenia choroby Fabry'ego można podzielić na terapie, których celem jest skorygowanie podstawowego problemu obniżonej aktywności enzymu alfa galaktozydazy A, a tym samym zmniejszenie ryzyka uszkodzenia narządu, oraz terapie mające na celu poprawę objawów i oczekiwaną długość życia po wystąpieniu uszkodzenia narządu .

Enzymatyczna terapia zastępcza

Enzymatyczna terapia zastępcza ma na celu dostarczenie enzymu, którego pacjentowi brakuje w wyniku wadliwego działania genetycznego. To leczenie nie jest lekarstwem, ale może częściowo zapobiec postępowi choroby i potencjalnie odwrócić niektóre objawy.

Firma farmaceutyczna Shire produkuje agalzydazę alfa (która różni się strukturą swoich oligosacharydowych łańcuchów bocznych) pod marką Replagal jako lek na chorobę Fabry'ego i uzyskała pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w UE w 2001 roku. . Jednak Shire wycofał swój wniosek o zatwierdzenie w Stanach Zjednoczonych w 2012 roku, powołując się na to, że agencja będzie wymagać dodatkowych badań klinicznych przed zatwierdzeniem.

Pierwszym lekiem na chorobę Fabry'ego, który został zatwierdzony przez amerykańską FDA, był Fabrazyme (agalzydaza beta lub alfa-galaktozydaza) w 2003 r., licencjonowany przez Genzyme Corporation. Lek jest drogi — w 2012 r. roczny koszt Fabrazyme wynosił około 200 000 USD na pacjenta, co jest nieosiągalne dla wielu pacjentów na całym świecie bez wystarczających środków lub ubezpieczenia. Wlew preparatu enzymatycznego wydaje się być dobrze tolerowany i skuteczny w katabolizacji złogów lipidowych.

Klinicznie oba produkty są ogólnie postrzegane jako podobne pod względem skuteczności. Oba są dostępne w Europie i wielu innych częściach świata, ale koszty leczenia pozostają bardzo wysokie. Chociaż coraz więcej dowodów wskazuje, że długotrwała terapia enzymatyczna może powstrzymać postęp choroby, należy podkreślić znaczenie terapii wspomagających, a możliwość opracowania terapii doustnej popycha do przodu badania nad białkami opiekuńczymi specyficznymi dla miejsca aktywnego.

Oprócz tych leków, terapia genowa jest w trakcie badań klinicznych, a technologia licencjonowana przez AvroBio. Inne badane terapie to: ERT na bazie roślin od Protalix, terapia redukcji substratów od Sanofi-Genzyme, bio-lepsza ERT od Codexis oraz rozwiązanie do edycji genów od Sangamo .

Leczenie specyficzne dla narządów

Ból związany z chorobą Fabry'ego może być częściowo złagodzony przez enzymatyczną terapię zastępczą u niektórych pacjentów, ale schematy leczenia bólu mogą również obejmować leki przeciwbólowe , przeciwdrgawkowe i niesteroidowe leki przeciwzapalne , chociaż tych ostatnich najlepiej unikać w chorobach nerek. Niewydolność nerek obserwowana u niektórych osób z chorobą Fabry'ego czasami wymaga hemodializy . Powikłania sercowe choroby Fabry'ego obejmują nieprawidłowe rytmy serca , które mogą wymagać wszczepienia rozrusznika serca lub wszczepionego kardiowertera-defibrylatora , podczas gdy często obserwowana kardiomiopatia restrykcyjna może wymagać stosowania leków moczopędnych .

Rokowanie

Oczekiwana długość życia z chorobą Fabry'ego dla mężczyzn wynosiła 58,2 lat w porównaniu z 74,7 lat w populacji ogólnej, a dla kobiet 75,4 lat w porównaniu z 80,0 lat w populacji ogólnej, zgodnie z danymi rejestru z lat 2001-2008. Najczęstszą przyczyną zgonu była choroby układu krążenia, a większość z nich przeszła wymianę nerek.

Epidemiologia

Choroba Fabry'ego jest panetniczna, ale ze względu na jej rzadkość określenie dokładnej częstości występowania choroby jest trudne. Zgłoszone zachorowalności, wahające się od 1 na 476 000 do 1 na 117 000 w populacji ogólnej, mogą w dużej mierze zaniżać prawdziwą częstość występowania. Inicjatywy badań przesiewowych noworodków wykazały nieoczekiwanie wysoką częstość występowania choroby, sięgającą jednego na około 3100 noworodków we Włoszech, i zidentyfikowano zaskakująco wysoką częstotliwość noworodków płci męskiej, około jednego na 1500 na Tajwanie.

Badania

  • Enzymatyczna terapia zastępcza: zastąpienie brakującego enzymu w celu usunięcia lipidów (GL-3) z komórek
  • Hamowanie syntezy substratów, zwane również terapią redukcji substratów: hamuje produkcję lipidu (GL-3), który gromadzi się w komórkach
  • Terapia opiekuńcza: wykorzystuje leki drobnocząsteczkowe, które wiążą się z wadliwym enzymem i stabilizują go, aby zwiększyć aktywność enzymu i zwiększyć funkcję komórkową
  • Edycja genów: technologia, która może potencjalnie wyciąć i naprawić uszkodzony gen w komórce
  • Terapia genowa: Genetycznie modyfikuje dotknięte komórki, aby wyprodukować brakujący enzym.

Historia

Choroba Fabry'ego została po raz pierwszy opisana niezależnie przez dermatologa Johannesa Fabry'ego i chirurga Williama Andersona w 1898 roku. W 1952 roku rozpoznano, że jest spowodowana nieprawidłowym magazynowaniem lipidów. defekt molekularny odpowiedzialny za akumulację glikolipidów.

Ken Hashimoto opublikował swoją klasyczną pracę o odkryciach mikroskopii elektronowej w chorobie Fabry'ego w 1965 roku.

Pierwsze specyficzne leczenie choroby Fabry'ego zostało zatwierdzone w 2001 roku.

Społeczeństwo i kultura

  • House („ Epic Fail ”, sezon szósty, odcinek trzeci) skupia się na pacjencie z chorobą Fabry'ego.
  • Scrubs („My Catalyst”, sezon trzeci, odcinek 12) zawiera diagnozę choroby Fabry'ego.
  • Crossing Jordan ("Nie ma miejsca jak w domu", sezon drugi, odcinek pierwszy) przedstawia pacjenta, który zmarł z powodu choroby Fabry'ego.
  • Wioska (koreański dramat): „Sekret Achiary” przedstawia córki seryjnego gwałciciela, które odnajdują się, ponieważ dzielą chorobę Fabry'ego.
  • Doktor John (dramat koreański): W drugim odcinku u więźnia diagnozuje się chorobę Fabry'ego.
  • W Lincoln Rhyme: Hunt for the Bone Collector naśladowca tytułowego Bone Collector cierpi na chorobę Fabry'ego i zabiera Galafolda , co pozwala detektywom poznać jego tożsamość.
  • Partners for Justice 2 (dramat koreański), z udziałem Doktora K, który cierpiał na chorobę Fabry'ego.

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne