Fibrynogen - Fibrinogen

Rodzina łańcuchów alfa/beta fibrynogenu
PDB 1m1j EBI.jpg
struktura krystaliczna natywnego fibrynogenu z kurczaka z dwoma różnymi związanymi ligandami
Identyfikatory
Symbol Fib_alfa
Pfam PF08702
InterPro IPR012290
SCOP2 1m1j / zakres / SUPFAM
Domena fibrynogenu alfa C
Identyfikatory
Symbol Fibrynogen_aC
Pfam PF12160
InterPro IPR021996
Identyfikatory
Symbol Fibrynogen_C
Pfam PF00147
Klan Pfam CL0422
InterPro IPR002181
PROSITE PDOC00445
SCOP2 1fza / zakres / SUPFAM

Fibrynogen ( czynnik I ) to wytworzony w wątrobie kompleks glikoproteinowy , który krąży we krwi wszystkich kręgowców . Podczas uszkodzeń tkanek i naczyń jest przekształcany enzymatycznie przez trombinę w fibrynę, a następnie w skrzep krwi na bazie fibryny . Skrzepy fibryny działają przede wszystkim po to, by zatykać naczynia krwionośne, aby zatrzymać krwawienie . Fibryna również wiąże i zmniejsza aktywność trombiny. Ta aktywność, czasami nazywana antytrombiną I , ogranicza krzepnięcie. Fibryna pośredniczy również w rozprzestrzenianiu się płytek krwi i komórek śródbłonka , proliferacji fibroblastów tkankowych , tworzeniu rurek kapilarnych i angiogenezie, a tym samym sprzyja rewaskularyzacji i gojeniu ran .

Zmniejszone i/lub dysfunkcyjne fibrynogeny występują w różnych wrodzonych i nabytych ludzkich zaburzeniach związanych z fibrynogenem . Zaburzenia te stanowią grupę rzadkich stanów, w których osoby mogą mieć ciężkie epizody patologicznego krwawienia i zakrzepicy ; stany te leczy się odpowiednio przez uzupełnianie poziomów fibrynogenu we krwi i hamowanie krzepnięcia krwi. Zaburzenia te mogą być również przyczyną niektórych chorób wątroby i nerek.

Fibrynogen jest „dodatnim” białkiem ostrej fazy , tj. jego poziom we krwi wzrasta w odpowiedzi na ogólnoustrojowe zapalenie, uszkodzenie tkanki i pewne inne zdarzenia. Jest również podwyższony w różnych nowotworach. Sugeruje się, że podwyższony poziom fibrynogenu w zapaleniu, raku i innych stanach jest przyczyną zakrzepicy i uszkodzenia naczyń, które towarzyszą tym stanom.

Geny

Fibrynogen jest wytwarzany i wydzielany do krwi głównie przez komórki hepatocytów wątroby . Doniesiono również, że komórki śródbłonka wytwarzają niewielkie ilości fibrynogenu, ale ten fibrynogen nie został w pełni scharakteryzowany; krwi płytek krwi i ich prekursory, szpiku kostnego megakariocytami , podczas gdy myśl, aby fibrynogen, są obecnie znane do podjęcia i sklep, ale nie sprawiają, że glikoproteiny. Końcowa wydzielana glikoproteina pochodząca z hepatocytów składa się z dwóch trimerów , przy czym każdy trimer składa się z trzech różnych łańcuchów polipeptydowych , łańcucha alfa fibrynogenu (nazywanego również łańcuchem Aα lub α ) kodowanego przez gen FGA , łańcucha beta fibrynogenu (nazywanego również łańcuch Bβ lub β) kodowany przez gen FGB i łańcuch gamma fibrynogenu (nazywany również łańcuchem γ) kodowany przez gen FGG . Wszystkie trzy geny znajdują się na długim ramieniu „q” ludzkiego chromosomu 4 (odpowiednio w pozycjach 4q31.3, 4q31.3 i 4q32.1).

łańcuch alfa fibrynogenu
Identyfikatory
Symbol FGA
Gen NCBI 2243
HGNC 3661
OMIM 134820
RefSeq NM_000508
UniProt P02671
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 4 kwartał 28
łańcuch beta fibrynogenu
Identyfikatory
Symbol FGB
Gen NCBI 2244
HGNC 3662
OMIM 134830
RefSeq NM_005141
UniProt P02675
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 4 kwartał 28
Łańcuch gamma fibrynogenu
Identyfikatory
Symbol FGG
Gen NCBI 2266
HGNC 3694
OMIM 134850
RefSeq NM_021870
UniProt P02679
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 4 kwartał 28

Alternatywny forniru z FGA genu wytwarza niewielką rozszerzoną izoformy o Aa określany jako AαE zastępujący Aa 1-3% krążącego fibrynogenu; naprzemienny splicing FGG powoduje powstanie mniejszej izoformy γ zwanej γ', która zastępuje γ w 8–10% krążącego fibrynogenu; FGB nie jest alternatywnie łączony. Zatem końcowy produkt fibrynogenowy składa się głównie z łańcuchów Aα, Bβ i γ, przy czym niewielki procent zawiera łańcuchy AαE i/lub γ' w miejsce, odpowiednio, łańcuchów Aα i/lub γ. Te trzy geny podlegają transkrypcji i translacji w koordynacji przez mechanizm (mechanizmy), który pozostaje nie do końca poznany. Skoordynowana transkrypcja tych trzech genów fibrynogenu jest szybko i znacznie zwiększona przez stany ogólnoustrojowe, takie jak zapalenie i uszkodzenie tkanki. Cytokiny wytwarzane w tych stanach ogólnoustrojowych, takie jak interleukina 6 i interleukina 1β , wydają się być odpowiedzialne za regulację w górę tej transkrypcji.

Struktura

Powszechne izoformy fibrynogenu. U góry : γA/γ' zawiera pospolity łańcuch γ (znany również jako γA) i rzadki łańcuch γ', który ma wydłużony C-końcowy . Dół : wariant zawierający izoformy AαE w miejscu bardziej powszechnego Aα. Ta kombinacja AαE / AαE posiada przedłużoną C-końcowych (a e C) oraz masę 420 kDa, które są cięższe niż typowe fibrynogenu. Kliknij, aby zobaczyć rozszerzony opis.
Fibrynogen ludzki. Łańcuchy Aα (błękitny), Bβ (czerwony), γA (różowy), wapniowy (zielony), węglowodanowy (pomarańczowy). FpA: fibrynopeptydy A. FpB: fibrynopeptydy B. aC: domena C-końcowa łańcucha Aa. D: domena D. E: domena E.
Fibrynogen ludzki (PDB: 3GHG). Kolory są takie same jak na drugim zdjęciu. Wiązania dwusiarczkowe są również pokazane (podświetlone na żółto). Części rzeczywistej struktury są nierozwiązane: np. C-końce łańcuchów Aα są zbyt krótkie.

Łańcuchy Aα, Bβ i γ podlegają transkrypcji i translacji skoordynowane w retikulum endoplazmatycznym (ER), przy czym ich łańcuchy peptydowe przechodzą do ER, podczas gdy ich fragmenty peptydu sygnałowego są usuwane. Wewnątrz ER trzy łańcuchy są początkowo składane w dimery Aαγ i Bβγ, następnie w trimery AαBβγ iw końcu w (AαBβγ) 2 heksymery, tj. dwa trimery AαBβγ połączone ze sobą licznymi wiązaniami dwusiarczkowymi . Heksymer jest przenoszony do aparatu Golgiego, gdzie jest glikozylowany , hydroksylowany , siarczanowany i fosforylowany, tworząc dojrzałą glikoproteinę fibrynogenu, która jest wydzielana do krwi. Dojrzały fibrynogen jest ułożony jako długi, elastyczny układ białkowy z trzech guzków połączonych bardzo cienką nitką, której średnicę szacuje się na  8-15 Ångstremów (Å). Dwa guzki końcowe (nazywane regionami lub domenami D) są podobne i składają się z łańcuchów Bβ i γ, podczas gdy środkowy guzek nieco mniejszy (nazywany regionem lub domeną E) składa się z dwóch splecionych łańcuchów alfa alfa. Pomiary długości cienia wskazują, że średnice guzków mieszczą się w zakresie od 50 do 70 Å. Długość wysuszonej cząsteczki wynosi 475 ± 25 Å.

Cząsteczka fibrynogenu krąży jako rozpuszczalna glikoproteina osocza o typowej masie cząsteczkowej ~340-~420  kDa (w zależności od zawartości łańcuchów Aα w stosunku do AαE, γ versus γ' oraz węglowodanów [~4-~10% w/w] ). Ma kształt pręcika o wymiarach 9 × 47,5 × 6 nm i ma ujemny ładunek netto w fizjologicznym pH (jego punkt izoelektryczny ~5,5-~6,5, np. pH 5,8). Prawidłowe stężenie fibrynogenu w osoczu krwi wynosi 150–400 mg/dl, przy czym stężenia są znacznie poniżej lub powyżej tego zakresu, związane z patologicznym krwawieniem i/lub zakrzepicą. Fibrynogen ma okres półtrwania około 4 dni.

Powstawanie zakrzepów krwi

# Fibrynopeptydy A (FpA) są odcinane przez trombinę (IIa). Nowe N-końcowe łączą się z łańcuchami γA domen D i zaczynają tworzyć się protofibryle. # Fibrinopeptydy B (FpB) są nieco później odcinane przez trombinę. Nowe końce N łączą się z łańcuchami Bp domen D. Uwalniane są również αC wcześniej związane przez FpB. αC pozwalają na dwu- i równoboczne rozgałęzienia (Bi, Eq). # XIIIa sieciuje fibryny (ciemnoniebieskie linie). Tworzą się wiązania usieciowane C-końcowe γA-γA- i Aα-Aα.

Podczas krzepnięcia krwi trombina atakuje N-koniec łańcuchów Aα i Bβ w fibrynogenie, tworząc pojedyncze nici fibryny plus dwa małe polipeptydy , fibrynopeptydy A i B pochodzące z tych odpowiednich łańcuchów. Poszczególne nici fibryny następnie polimeryzują i są sieciowane z innymi niciami fibryny przez czynnik krwi XIIIa, tworząc rozległą, wzajemnie połączoną sieć fibryny, która jest podstawą tworzenia dojrzałego skrzepu fibryny. Oprócz tworzenia fibryny, fibrynogen promuje również krzepnięcie krwi poprzez tworzenie mostków między płytkami krwi i ich aktywację poprzez wiązanie się z ich receptorem fibrynogenowym błony powierzchniowej GpIIb/IIIa .

Fibryna uczestniczy w ograniczaniu tworzenia skrzepów krwi i degradacji utworzonych skrzepów krwi przez co najmniej dwa ważne mechanizmy. Po pierwsze, posiada trzy miejsca wiązania o niskim powinowactwie (dwa w domenie E fibryny; jedno w domenie D) do trombiny; to wiązanie blokuje trombinę przed atakowaniem fibrynogenu. Po drugie, łańcuch Aa fibryny przyspiesza co najmniej 100-krotnie ilość plazminy aktywowanej przez tkankowy aktywator plazminogenu ; plazmina rozkłada skrzepy krwi. Atak plazminy na fibrynę uwalnia D-dimery (zwane również dimerami DD). Wykrywanie tych dimerów we krwi jest wykorzystywane jako kliniczny test fibrynolizy.

Zaburzenia fibrynogenu

Kilka zaburzeń w ilości i/lub jakości fibrynogenu powoduje patologiczne krwawienie, patologiczne krzepnięcie krwi i/lub odkładanie fibrynogenu w wątrobie, nerkach i innych tkankach.

Wrodzona afibrynogenemia

Wrodzona afibrynogenemia jest rzadkim i zazwyczaj dziedziczonym autosomalnie recesywnie schorzeniem, w którym krew nie krzepnie z powodu braku fibrynogenu (zazwyczaj stężenie fibrynogenu w osoczu), ale czasami jest wykrywane przy skrajnie niskim poziomie, np. <10 mg/dl. To poważne zaburzenie jest zwykle spowodowane mutacjami zarówno w matczynych, jak i ojcowskich kopiach genu FGA, FGB lub FBG . Mutacje mają praktycznie całkowitą penetrację genetyczną, a zasadniczo wszyscy homozygotyczni nosiciele doświadczają częstych i czasami zagrażających życiu epizodów krwawienia i/lub zakrzepicy. Krwawienie patologiczne pojawia się we wczesnym okresie życia, na przykład często przy urodzeniu z nadmiernym krwotokiem z pępka .

Wrodzona hipofibrynogenemia

Wrodzona hipofibrynogenemia jest rzadką chorobą dziedziczną, w której krew może nie krzepnąć normalnie z powodu obniżonego poziomu fibrynogenu (fibrynogen osocza zazwyczaj <150, ale >50 mg/dl). Zaburzenie odzwierciedla destrukcyjną mutację tylko w jednym z dwóch macierzystych genów FGA, FGB lub FBG i ma niski stopień penetracji genetycznej, tj. tylko niektórzy członkowie rodziny z wadliwym genem wykazują objawy. Objawy zaburzenia, które częściej występuje u osób z niższymi poziomami fibrynogenu w osoczu, obejmują epizodyczne krwawienia i zakrzepicę, które zwykle rozpoczynają się w późnym dzieciństwie lub w wieku dorosłym.

Choroba spichrzania fibrynogenu

Choroba spichrzania fibringogenu jest niezwykle rzadkim schorzeniem. Jest to forma wrodzonej hipofibrynogenemii, w której pewne specyficzne dziedziczne mutacje w jednej kopii genu FGG powodują gromadzenie się jego produktu fibrynogenu w komórkach wątroby i ich uszkodzenie. Zaburzenie nie było zgłaszane z mutacjami FGA lub FGB . Objawy tych mutacji FGG mają niski poziom penetracji. Poziomy fibrynogenu w osoczu (zwykle <150, ale >50 mg/dl) wykryte w tym zaburzeniu odzwierciedlają fibrynogen wytworzony przez prawidłowy gen. Choroba spichrzania fibrynogenu może prowadzić do nieprawidłowych krwawień i zakrzepicy, ale wyróżnia się także czasem prowadzącym do marskości wątroby .

Wrodzona dysfibrynogenemia

Wrodzona dysfibrynogenemia jest rzadką chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco , w której fibrynogen osocza składa się z dysfunkcyjnego fibrynogenu wytworzonego przez zmutowany gen FGA, FGB lub FBG odziedziczony po jednym z rodziców oraz normalny fibrynogen wytworzony przez prawidłowy gen odziedziczony po drugim rodzicu. Jako odzwierciedlenie tej dwoistości, poziomy fibrynogenu w osoczu mierzone metodami immunologicznymi są normalne (>150 mg/dl), ale wynoszą około. 50% niższy przy pomiarze metodami tworzenia skrzepu. Zaburzenie wykazuje zmniejszoną penetrację , przy czym tylko niektóre osoby z nieprawidłowym genem wykazują objawy nieprawidłowego krwawienia i zakrzepicy.

Dziedziczna amyloidoza łańcucha Aα fibrynogenu

Dziedziczna amyloidoza łańcucha A fibrynogenu jest autosomalnie dominującym, niezwykle rzadkim zaburzeniem dziedzicznym spowodowanym mutacją w jednej z dwóch kopii genu FGA . Jest to forma wrodzonej dysfibrynogenemii, w której pewne mutacje prowadzą do wytwarzania nieprawidłowego fibrynogenu, który krąży we krwi i stopniowo gromadzi się w nerkach. Ta kumulacja prowadzi z czasem do jednej postaci rodzinnej amyloidozy nerkowej . Poziomy fibrynogenu w osoczu są podobne do obserwowanych w innych postaciach wrodzonej dysfibrynogenemii. Amyloidoza łańcucha A fibrynogenu nie wiąże się z nieprawidłowym krwawieniem lub zakrzepicą.

Nabyta dysfibrynogenemia

Nabyta dysfibrynogenemia jest rzadkim zaburzeniem, w którym krążący fibrynogen składa się przynajmniej w części z dysfunkcyjnego fibrynogenu z powodu różnych nabytych chorób. Jedną z dobrze zbadanych przyczyn tej choroby jest ciężka choroba wątroby , w tym wątrobiak , przewlekłe aktywne zapalenie wątroby , marskość wątroby i żółtaczka spowodowana niedrożnością dróg żółciowych . Chora wątroba syntetyzuje fibrynogen, który ma normalnie funkcjonalną sekwencję aminokwasową , ale jest nieprawidłowo glikozylowany (tj. ma niewłaściwą ilość reszt cukrowych) dodany do niej podczas przejścia przez aparat Golgiego. Nieprawidłowo glikozowany fibrynogen jest dysfunkcyjny i może powodować patologiczne epizody krwawienia i/lub krzepnięcia krwi. Inne, mniej dobrze poznane, przyczyny to dyskrazja komórek plazmatycznych i zaburzenia autoimmunologiczne, w których krążąca nieprawidłowa immunoglobulina lub inne białko zakłóca funkcję fibrynogenu oraz rzadkie przypadki raka i toksyczności leków ( izotretynoina , glikokortykoidy i leki przeciwbiałaczkowe ).

Wrodzona hipodysfibrynogenemia

Wrodzona hipodysfibrynogenemia jest rzadką chorobą dziedziczną, w której niski poziom (tj. <150 mg/dl) fibrynogenu wykrytego immunologicznie w osoczu przynajmniej częściowo składa się z dysfunkcyjnego fibrynogenu. Zaburzenie odzwierciedla mutacje typowo w obu odziedziczonych genach fibrynogenu, z których jeden wytwarza dysfunkcyjny fibrynogen, podczas gdy drugi wytwarza niewielkie ilości fibrynogenu. Zaburzenie, chociaż ma zmniejszoną penetrację , jest zwykle cięższe niż wrodzona dysfibrynogenemia, ale podobnie jak to drugie zaburzenie, powoduje patologiczne epizody krwawienia i/lub krzepnięcia krwi.

Kriofibrynogenemia

Kriofibrynogenemia jest zaburzeniem nabytym, w którym fibrynogen wytrąca się w niskich temperaturach i może prowadzić do wewnątrznaczyniowego wytrącania fibrynogenu, fibryny i innych krążących białek, powodując w ten sposób zawał różnych tkanek i kończyn ciała. Krioglobulonemia może wystąpić bez objawów choroby towarzyszącej, tj. pierwotnej krioglobulinemii (nazywanej również krioglobulinemią samoistną) lub, znacznie częściej, z objawami choroby podstawowej, tj. krioglobulonemią wtórną. Wtórna kriofibrynemia może rozwinąć się u osób z infekcją (ok. 12% przypadków), chorobami nowotworowymi lub przednowotworowymi (21%), zapaleniem naczyń (25%) i chorobami autoimmunologicznymi (42%). W takich przypadkach kriofibinogenema może, ale nie musi powodować uszkodzenia tkanki i/lub innych objawów, a rzeczywisty związek przyczynowo-skutkowy między tymi chorobami a rozwojem kriofibrynogenmii jest niejasny. Kriofibrynogenemia może również wystąpić w związku z przyjmowaniem niektórych leków.

Nabyta hipofibrynogenemia

Nabyta hipofibrynogenemia to niedobór krążącego fibrynogenu spowodowany nadmiernym spożyciem, który może wystąpić w wyniku urazu , pewnych faz rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego i posocznicy . Może również wystąpić w wyniku hemodylucji w wyniku utraty krwi i/lub przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych lub innych ubogich w fibrynogen uzupełnieniach krwi pełnej.

Testy laboratoryjne

Analizy kliniczne zaburzeń fibrynogenu zazwyczaj mierzą krzepliwość krwi, stosując następujące kolejne etapy: Wyższe poziomy są, między innymi, związane z chorobą sercowo-naczyniową (>3,43 g/l). Może być podwyższony w każdej postaci stanu zapalnego , ponieważ jest białkiem ostrej fazy ; na przykład jest to szczególnie widoczne w ludzkiej tkance dziąseł w początkowej fazie choroby przyzębia .

  • Krzepnięcie krwi jest mierzony za pomocą standardowych testów, np czas protrombinowy , czas częściowej tromboplastyny , trombiny czasu i / lub reptilase czasu . Niski poziom fibrynogenu i dysfunkcjonalne fibrynogeny zwykle wydłużają te czasy, podczas gdy brak fibrynogenu (tj. afibrynogenemia) sprawia, że ​​te czasy są nieskończenie wydłużone.
  • Poziomy fibrynogenu mierzy się w osoczu izolowanym z krwi żylnej za pomocą testów immunologicznych lub testów krzepnięcia, takich jak test fibrynogenu Claussa lub metody oparte na protrombinie . Normalne poziomy wynoszą około 1,5-3 g/l, w zależności od zastosowanej metody. Poziomy te są prawidłowe w dysfibrynogenemii (tj. 1,5-3 g/l), obniżone w hipofibrynogenemii i hipodysfibrynogenemii (tj. <1,5 g/l) i nieobecne (tj. <0,02 g/l) w afibrynogenemii.
  • Funkcjonalne poziomy fibrynogenu mierzy się w osoczu indukowanym do skrzepu. Poziom zakrzepłego fibrynogenu w tym teście powinien być obniżony w hipofibrynogenemii, hipodysfibrynogenemii i dysfibrynogenemii i niewykrywalny w afibrynogenemii.
  • Funkcjonalne stężenie fibrynogenu/fibrynogenu antygenowego wynosi <0,7 g/lw hipofibrynogenemii, hipodysfibrynogenemii i dysfibrogenemii i nie ma zastosowania w afibrynogenemii.
  • Analiza fibrynogenu może być również testowana na próbkach krwi pełnej metodą tromboelastometrii. Analiza ta bada interakcję czynników krzepnięcia, ich inhibitorów, leków przeciwzakrzepowych i komórek krwi (w szczególności płytek krwi) podczas krzepnięcia i późniejszej fibrynolizy, która występuje w pełnej krwi. Test dostarcza informacji na temat skuteczności hemostatycznej i maksymalnej jędrności skrzepu, dostarczając dodatkowych informacji na temat interakcji fibryna-płytki krwi i szybkości fibrynolizy (patrz Tromboelastometria ).
  • Skaningowa mikroskopia elektronowa i konfokalna laserowa mikroskopia skaningowa skrzepów utworzonych in vitro mogą dostarczyć informacji na temat gęstości i architektury skrzepu fibryny.
  • Fibrynogen wychwyt testu lub skan fibrynogenu był wcześniej używany do wykrywania zakrzepicy żył głębokich . W tej metodzie fibrynogen znakowany radioaktywnie, zazwyczaj jodem promieniotwórczym , podaje się osobnikom, wprowadza do skrzepliny i wykrywa scyntygrafią .

Hiperfibrynogenemia

Poziomy funkcjonalnie prawidłowego fibrynogenu wzrastają w ciąży do średnio 4,5 grama/litr (g/l) w porównaniu do średnio 3 g/l u osób niebędących w ciąży. Mogą również wzrastać w różnych postaciach raka, zwłaszcza raka żołądka , płuc , prostaty i jajnika . W takich przypadkach hiperfibrynogenemia może przyczyniać się do rozwoju patologicznej zakrzepicy. Szczególny wzór zakrzepicy żył powierzchownych wędrujących , określany jako zespół Trousseau , występuje w i może poprzedzać wszystkie inne oznaki i objawy tych nowotworów. Hiperfibrynogenemię powiązano również jako przyczynę przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodków i pooperacyjnej zakrzepicy. Zaproponowano wysoki poziom fibrynogenu jako predyktor powikłań krwotocznych podczas trombolizy kierowanej przez cewnik w ostrym lub podostrym niedrożności natywnej tętnicy obwodowej i pomostowania tętnic. Jednak systematyczny przegląd dostępnej literatury do stycznia 2016 r. wykazał, że wartość prognostyczna poziomu fibrynogenu w osoczu w przewidywaniu powikłań krwotocznych po trombolizie przezcewnikowej nie została udowodniona.

Historia

Paul Morawitz w 1905 opisał fibrynogen.

Bibliografia

Zewnętrzne linki