Flucytozyna - Flucytosine

Flucytozyna
5-Fluorocytozyna.svg
Flucytozyna-3D-kulki.png
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Ancobon, Ancotil, Cytoflu, inne
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a601132

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
Doustnie , dożylnie
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 75 do 90% (doustnie)
Wiązanie białek 2,9 do 4%
Metabolizm minimalny, w przewodzie pokarmowym
Okres półtrwania eliminacji 2,4 do 4,8 godzin
Wydalanie nerka (90%)
Identyfikatory
  • 4-amino-5-fluoro-1,2-dihydropirymidyn-2-on
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.016.336 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 4 H 4 F N 3 O
Masa cząsteczkowa 129.094  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
Temperatura topnienia 295 do 297 °C (563 do 567 °F) (rozkład)
  • FC=1\C=N/C(=O)NC=1N
  • InChI=1S/C4H4FN3O/c5-2-1-7-4(9)8-3(2)6/h1H,(H3,6,7,8,9) sprawdzaćTak
  • Klucz:XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N sprawdzaćTak
  (zweryfikować)

Flucytozyna , znana również jako 5-fluorocytozyna ( 5-FC ), jest lekiem przeciwgrzybiczym . Jest on szczególnie stosowany, razem z amfoterycyną B , w przypadku poważnych infekcji Candida i kryptokokozy . Może być stosowany samodzielnie lub z innymi lekami przeciwgrzybiczymi w leczeniu chromomykozy . Flucytozyna jest podawana doustnie i dożylnie .

Częste działania niepożądane obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego , utratę apetytu, biegunkę , wymioty i psychozę . Czasami występują reakcje anafilaktyczne i inne reakcje alergiczne . Nie jest jasne, czy stosowanie w ciąży jest bezpieczne dla dziecka. Flucytozyna należy do rodziny leków z grupy fluorowanych analogów pirymidyny . Działa poprzez przekształcanie się w fluorouracyl wewnątrz grzyba, co osłabia jego zdolność do wytwarzania białka .

Flucytozyna została po raz pierwszy wyprodukowana w 1957 roku. Znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia . Od 2016 r. w Stanach Zjednoczonych lek kosztował około 2000 USD dziennie, podczas gdy w Wielkiej Brytanii około 22 USD dziennie. Nie jest dostępny w większości krajów rozwijających się .

Zastosowania medyczne

Flucytozyna doustna jest stosowana w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez wrażliwe szczepy Candida lub Cryptococcus neoformans . Może być również stosowany w leczeniu chromomykozy (chromoblastomykozy), jeśli zakażenie wywołują wrażliwe szczepy. Flucytozyna nie może być stosowana jako jedyny lek w zagrażających życiu zakażeniach grzybiczych ze względu na stosunkowo słabe działanie przeciwgrzybicze i szybki rozwój oporności, ale raczej w połączeniu z amfoterycyną B i/lub azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak flukonazol lub itrakonazol . Drobne infekcje, takie jak drożdżakowe zapalenie pęcherza moczowego, można leczyć samą flucytozyną. W niektórych krajach leczenie za pomocą powolnych wlewów dożylnych trwających nie dłużej niż tydzień jest również opcją terapeutyczną, zwłaszcza jeśli choroba zagraża życiu.

Poważne infekcje grzybicze mogą wystąpić u osób z obniżoną odpornością. Osoby te odnoszą korzyści z terapii skojarzonej, w tym flucytozyny, ale częstość występowania skutków ubocznych terapii skojarzonej, zwłaszcza amfoterycyny B, może być wyższa.

Ciąża i karmienie piersią

W modelach zwierzęcych (szczury) stwierdzono, że flucytozyna ma działanie teratogenne . Nie ma wystarczających danych ludzkich. Kobietom w ciąży należy podawać flucytozynę tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalną szkodę dla płodu.

Nie wiadomo, czy flucytozyna przenika do mleka ludzkiego. Biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko dla dziecka, pacjentka nie powinna karmić piersią podczas leczenia flucytozyną.

Dzieci

Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Skutki uboczne

  • Pacjenci leczeni lekami upośledzającymi czynność szpiku kostnego (np. cytostatykami ) powinni być leczeni ostrożnie. Morfologia krwi powinna być wykonywana bardzo często.
  • Pacjenci z chorobami nerek powinni otrzymywać flucytozynę ostrożnie iw zmniejszonych dawkach. Istnieją wytyczne dotyczące prawidłowego dawkowania. U tych pacjentów obowiązkowe jest oznaczanie poziomu w surowicy.
  • Wszyscy pacjenci otrzymujący flucytozynę powinni być pod ścisłą kontrolą lekarską.
  • Podczas leczenia należy często wykonywać badania hematologiczne , czynności nerek i wątroby (początkowo codziennie, przez resztę leczenia dwa razy w tygodniu).
  • Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z istniejącą wcześniej depresją szpiku kostnego i zaburzeniami czynności wątroby.
  • Działanie antyproliferacyjne na szpik kostny i tkankę przewodu pokarmowego: Ze względu na preferowanie przez lek tkanek szybko proliferujących, może wystąpić zahamowanie czynności szpiku kostnego ( niedokrwistość , leukopenia , pancytopenia , a nawet rzadko agranulocytoza ). Obserwowano również niedokrwistość aplastyczną . Toksyczność dla szpiku kostnego może być nieodwracalna i może spowodować śmierć, szczególnie u pacjentów z obniżoną odpornością. Toksyczność żołądkowo-jelitowa może być ciężka lub rzadko śmiertelna i składa się z anoreksji, wzdęcia brzucha, bólu brzucha , biegunki , suchości w ustach, wrzodu dwunastnicy , krwotoku z przewodu pokarmowego, nudności, wymiotów i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego .
  • Czynność wątroby: Obserwowano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i bilirubiny , zaburzenia czynności wątroby, żółtaczkę i, u jednego pacjenta, martwicę wątroby. Zgłoszono kilka śmiertelnych przypadków; jednak większość przypadków była odwracalna.
  • Czynność nerek: Odnotowano wzrost BUN i kreatyniny w surowicy . Obserwowano również krystalurię (tworzenie kryształów i wydalanie z moczem) oraz ostre uszkodzenie nerek .
  • Działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego są częste i obejmują splątanie, omamy , psychozę , ataksję , utratę słuchu , ból głowy, parestezje , parkinsonizm , neuropatię obwodową , zawroty głowy i sedację.
  • Reakcje skórne: Wysypka, świąd i nadwrażliwość na światło zostały zauważone. Może również wystąpić toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella ), która może zagrażać życiu.
  • Anafilaksja : Czasami obserwuje się przypadki anafilaksji obejmującej rozlany rumień, świąd, wstrzyknięcie spojówki, gorączkę, ból brzucha, obrzęk, niedociśnienie i reakcje skurczowe oskrzeli.

Nie wiadomo , czy flucytozyna jest czynnikiem rakotwórczym u ludzi . Problem został podniesiony, ponieważ ślady 5-fluorouracylu , który jest znanym czynnikiem rakotwórczym, znajdują się w okrężnicy w wyniku metabolizmu flucytozyny.

Interakcje

Flucytozyna może nasilać toksyczność amfoterycyny B i odwrotnie, chociaż połączenie może ratować życie i powinno być stosowane, gdy jest to wskazane (np. kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych). Cytostatyczna cytarabina hamuje przeciwgrzybicze działanie flucytozyny.

Przedawkować

Objawy i ich nasilenie nie są znane, ponieważ flucytozyna jest stosowana pod ścisłym nadzorem lekarskim, ale oczekuje się, że będzie to nadmiar zwykle spotykanych działań niepożądanych na szpik kostny , przewód pokarmowy, czynność wątroby i nerek . Energiczne nawodnienie i hemodializa mogą być pomocne w usuwaniu leku z organizmu. Hemodializa jest szczególnie przydatna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Farmakologia

Mechanizmy działania

Wyjaśniono dwa główne mechanizmy działania:

  • Flucytozyna jest wewnątrzgrzybicznie przekształcana w cytostatyczny fluorouracyl, który przechodzi kolejne etapy aktywacji i ostatecznie oddziałuje jako 5-fluorourydynotrifosforan z biosyntezą RNA, zaburzając w ten sposób budowę pewnych niezbędnych białek.
  • Flucytozyna ulega również konwersji do 5-fluorodeoksyurydynomonofosforanu, który hamuje syntezę DNA grzybów.

Spektrum podatnych grzybów i odporność

Flucytozyna działa in vitro oraz in vivo na niektóre szczepy Candida i Cryptococcus . Ograniczone badania wykazują, że flucytozyna może być skuteczna przeciwko zakażeniom Sporothrix , Aspergillus , Cladosporium , Exophiala i Phialophora . Oporność jest dość często obserwowana również u pacjentów nieleczonych wcześniej i aktualnie leczonych flucytozyną. W różnych szczepach Candida oporność występuje w 1 do 50% wszystkich próbek pobranych od pacjentów.

Dane farmakokinetyczne

Flucytozyna jest dobrze wchłaniana (75 do 90%) z przewodu pokarmowego . Przyjmowanie z posiłkami spowalnia wchłanianie, ale nie zmniejsza wchłanianej ilości. Po podaniu doustnym dawki 2 gramów maksymalne stężenie w surowicy jest osiągane po około 6 godzinach. Czas do osiągnięcia szczytowego poziomu zmniejsza się wraz z kontynuacją terapii. Po 4 dniach poziomy szczytowe mierzy się po 2 godzinach. Lek jest wydalany przez nerki. U zdrowych pacjentów okres półtrwania flucytozyny wynosi 2,5 do 6 godzin. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się wyższe stężenia w surowicy i tendencję do kumulacji leku. Lek jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (90% dawki doustnej) i tylko śladowe ilości są metabolizowane i wydalane z kałem. Terapeutyczne poziomy w surowicy wahają się od 25 do 100 μg/ml. Poziomy w surowicy przekraczające 100 μg są związane z większą częstością występowania działań niepożądanych. Okresowe pomiary stężeń w surowicy są zalecane u wszystkich pacjentów i są niezbędne u pacjentów z uszkodzeniem nerek.

Ekonomia

Chociaż generyczny, nieopatentowany lek w Stanach Zjednoczonych, od stycznia 2016 r. był tylko jeden zatwierdzony przez FDA dostawca farmaceutyczny, Valeant Pharmaceuticals . Ze względu na ten monopol koszt jednej tabletki 250 mg wynosił 70,46 USD za tabletkę przy dziennym koszcie leczenia wynoszącym ~ 2110 USD dziennie dla osoby dorosłej o wadze 75 kg (165 funtów) i 29 591 USD za dwutygodniowy kurs leczenia, według stanu na grudzień 2015 r. koszt flucytozyny jest ponad 100-krotnie wyższy w USA niż w Wielkiej Brytanii i Europie za pośrednictwem firmy Meda AB Pharmaceuticals. Tabletki flucytozyny są dostępne w Indiach w cenie 2,00 USD za tabletkę za pośrednictwem Jolly Healthcare Pvt. Ltd. i są dostępne w opakowaniach po 100 tabletek.

Inne zwierzęta

W niektórych krajach, takich jak Szwajcaria , flucytozyna została dopuszczona do leczenia kotów, psów i ptaków (w większości przypadków razem z amfoterycyną B) w tych samych wskazaniach, co u ludzi.

Bibliografia

Zewnętrzne linki

  • „Flucytozyna” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.