Flumazenil - Flumazenil

Flumazenil
Flumazenil.svg
Flumazenil w kształcie kuli i kija.png
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon
Inne nazwy etylu 8-fluoro-5,6-dihydro-5-metylo-6-okso-4 H - imidazo [1,5- ] [1,4] benzodiazepino-3-karboksylan metylu
AHFS / Drugs.com Monografia

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
IV
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Metabolizm Wątrobiany
Okres półtrwania eliminacji 7–15 min (początkowe)
20–30 min (mózg)
40–80 min (końcowe)
Wydalanie Mocz 90-95%
Kał 5-10%
Identyfikatory
  • Etylu 8-fluoro-5-metylo-6-okso-5,6-dihydro-4H- H -benzo [ f ] imidazo [1,5- ] [1,4] diazepin-3-karboksylowego
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.128.069 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 15 H 14 F N 3 O 3
Masa cząsteczkowa 303,293  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • Fc(c1)ccc-2c1C(=O)N(C)Cc3n2cnc3C(=O)OCC
  • InChI=1S/C15H14FN3O3/c1-3-22-15(21)13-12-7-18(2)14(20)10-6-9(16)4-5-11(10)19(12) 8-17-13/h4-6,8H,3,7H2,1-2H3 czekTak
  • Klucz: OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N czekTak
  (zweryfikować)
Fiolka z roztworem flumazenilu do wstrzykiwań

Flumazenil (znany również jako flumazepil , nazwa kodowa Ro 15-1788 ) jest selektywnym GABA antagonista receptora podawana poprzez wstrzyknięcie, uszu wstawiania lub donosowo. Leczniczo działa zarówno jako antagonista, jak i antidotum na benzodiazepiny (szczególnie w przypadku przedawkowania), poprzez hamowanie kompetycyjne .

Został po raz pierwszy scharakteryzowany w 1981 roku i po raz pierwszy wprowadzony na rynek w 1987 roku przez Hoffmann-La Roche pod nazwą handlową Anexate . Jednak nie otrzymał zatwierdzenia FDA do 20 grudnia 1991 r. Deweloper utracił wyłączne prawa patentowe w 2008 r.; więc obecnie dostępne są generyczne preparaty tego leku. Flumazenil podawany dożylnie jest stosowany przede wszystkim w leczeniu przedawkowania benzodiazepin i w celu odwrócenia znieczulenia. Zbadano również podawanie flumazenilu za pomocą pastylki podjęzykowej i kremu do stosowania miejscowego.

Zastosowania medyczne

Flumazenil jest korzystny dla pacjentów, którzy stają się nadmiernie senni po zastosowaniu benzodiazepin w procedurach diagnostycznych lub terapeutycznych .

Lek był stosowany jako antidotum w leczeniu przedawkowania benzodiazepin . Odwraca działanie benzodiazepin poprzez kompetycyjne hamowanie w miejscu rozpoznawania benzodiazepiny (BZ) na kompleks receptorowy GABA /benzodiazepiny. Istnieje wiele komplikacji, które należy wziąć pod uwagę podczas stosowania w warunkach ostrej opieki . Należą do nich obniżony próg drgawkowy, pobudzenie i niepokój. Krótki okres półtrwania flumazenilu wymaga wielokrotnych dawek. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia objawów odstawienia i krótki okres półtrwania leku, pacjenci muszą być uważnie monitorowani, aby zapobiec nawrotom objawów przedawkowania lub działań niepożądanych.

Flumazenil jest również czasami stosowany po zabiegu chirurgicznym w celu odwrócenia uspokajającego działania benzodiazepin. Jest to podobne do zastosowania naloksonu w celu odwrócenia działania opiatów i opioidów po operacji. Podawanie leku wymaga starannego monitorowania przez anestezjologa ze względu na potencjalne skutki uboczne i poważne ryzyko związane z przedawkowaniem. Podobnie, konieczne jest również monitorowanie po zabiegu chirurgicznym, ponieważ flumazenil może maskować widoczną metabolizację ("zużycie") leku po usunięciu sprzętu do podtrzymywania życia i monitorowania pacjenta.

Flumazenil był skutecznie stosowany w leczeniu przedawkowania niebenzodiazepinowych leków nasennych, takich jak zolpidem , zaleplon i zopiklon (znanych również jako „leki Z”).

Może również skutecznie zmniejszać nadmierną senność w ciągu dnia, jednocześnie poprawiając czujność w pierwotnych hipersomniach , takich jak hipersomnia idiopatyczna .

Lek był również stosowany w encefalopatii wątrobowej . Może mieć korzystne krótkoterminowe efekty u osób z marskością wątroby , ale nie ma dowodów na korzyści długoterminowe.

Początek działania jest szybki, a efekty są zwykle widoczne w ciągu jednej do dwóch minut. Efekt szczytowy jest widoczny po sześciu do dziesięciu minutach. Zalecana dawka dla dorosłych to 200 μg co 1–2 minuty, aż do zaobserwowania efektu, maksymalnie do 3 mg na godzinę. Jest dostępny w postaci klarownego, bezbarwnego roztworu do wstrzykiwań dożylnych , zawierającego 500 μg w 5 ml.

Wiele benzodiazepin (w tym midazolam ) ma dłuższy okres półtrwania niż flumazenil. Dlatego w przypadku przedawkowania może być konieczne powtórzenie dawek flumazenilu, aby zapobiec nawrotom objawów po ustąpieniu początkowej dawki flumazenilu.

Jest metabolizowany w wątrobie do nieaktywnych związków, które są wydalane z moczem. Osoby fizycznie uzależnione od benzodiazepin mogą odczuwać objawy odstawienia benzodiazepin , w tym drgawki , po szybkim podaniu flumazenilu.

Nie jest zalecany do rutynowego stosowania u osób z obniżonym poziomem świadomości .

Jeśli chodzi o inicjatywy dotyczące egzekwowania narkotyków, programy kontroli przekierowania i wymagany nadzór po wprowadzeniu do obrotu zdarzeń niepożądanych, zamówienia na flumazenil mogą wywołać kontrolę recept w celu poszukiwania nadużywania benzodiazepin i klinicznie istotnych działań niepożądanych związanych z ich stosowaniem.

radioligand PET

Radioaktywnie izotopem radioaktywnym węglem 11 , flumazenil może być stosowany jako radioligand do neuroobrazowania z tomografii emisyjnej wyobrazić rozmieszczenie GABA A receptorów w mózgu człowieka.

Leczenie uzależnienia i tolerancji benzodiazepin

Pacjenci z padaczką, którzy uodpornieli się na przeciwdrgawkowe działanie klonazepamu benzodiazepinowego, przez kilka dni po leczeniu 1,5 mg flumazenilu nie mieli napadów. Podobnie pacjenci uzależnieni od wysokich dawek benzodiazepin (średnia dawka 333 mg ekwiwalentu diazepamu) byli w stanie ustabilizować się małą dawką klonazepamu po 7–8 dniach leczenia flumazenilem.

Flumazenil został przetestowany w porównaniu z placebo u osób uzależnionych od benzo. Wyniki pokazały, że typowe skutki odstawienia benzodiazepiny zostały odwrócone z kilkoma objawami lub bez. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem osób uzależnionych od benzodiazepin wykazano również, że flumazenil powoduje znacznie mniej objawów odstawienia niż sól fizjologiczna. Ponadto częstość nawrotów była znacznie niższa podczas kolejnej obserwacji.

In vitro badania tkanek hodowanych liniach komórkowych wykazało, że długotrwałe leczenie flumazenilu miejsca wiązania zwiększa się, gdy receptory takie stają się coraz liczniejsze i rozprzęganie benzodiazepin / obniżenie regulacji GABA A został odwrócony. Po długotrwałym wystawieniu na działanie benzodiazepin GABA A Receptory się regulacji w dół i rozłączania. Zaobserwowano również wzrost nowych receptorów i ponowne sprzęganie po przedłużonej ekspozycji na flumazenil. Uważa się, że może to być spowodowane zwiększoną syntezą białek receptorowych.

Stwierdzono, że flumazenil jest skuteczniejszy niż placebo w zmniejszaniu uczucia wrogości i agresji u pacjentów, którzy byli wolni od benzodiazepin przez 4–266 tygodni. Może to sugerować rolę flumazenilu w leczeniu przedłużających się objawów odstawienia benzodiazepiny.

Powolne podskórne podawanie małych dawek flumazenilu jest bezpieczną procedurą dla pacjentów odstawiających długotrwałe uzależnienie od dużych dawek benzodiazepin. Ma niskie ryzyko drgawek nawet wśród tych, którzy doświadczyli konwulsji podczas wcześniejszej próby odstawienia benzodiazepiny.

We Włoszech złotym standardem leczenia uzależnienia od benzodiazepin w dużych dawkach jest 8–10 dni powolnego podawania flumazenilu w małych dawkach. Jeden ośrodek leczenia uzależnień we Włoszech zastosował flumazenil do leczenia ponad 300 pacjentów, którzy byli uzależnieni od wysokich dawek benzodiazepin (do 70 razy wyższych niż przepisywane konwencjonalnie), przy czym lekarze byli jednymi z najczęstszych pacjentów kliniki.

Farmakologia kliniczna

Flumazenil, pochodna imidazobenzodiazepiny, antagonizuje działanie benzodiazepin na ośrodkowy układ nerwowy. Flumazenil kompetycyjnie hamuje aktywność w miejscu rozpoznawania benzodiazepin w kompleksie receptorów GABA/benzodiazepinowych . Wykazuje również słabą częściowy agonizm GABA A kompleksów receptorów, które zawierają α 6 -rodzaj monomerów ; kliniczne znaczenie tego nie jest znane.

Flumazenil nie antagonizuje wszystkich działań na ośrodkowy układ nerwowy leków wpływających na neurony GABA-ergiczne za pomocą innych środków niż receptor benzodiazepinowy (w tym etanolu, barbituranów i większości środków znieczulających) i nie odwraca działania opioidów. Będzie jednak antagonizował działanie niebenzodiazepinowych z-leków , takich jak zolpidem i zopiklon , ponieważ działają one poprzez miejsce benzodiazepinowe receptora GABA – jest on stosowany do skutecznego leczenia przedawkowania z-leków.

Farmakodynamika

U zdrowych ochotników wykazano, że flumazenil podawany dożylnie antagonizuje działanie uspokajające , zaburzenia pamięci, zaburzenia psychomotoryczne i depresję oddechową wywołaną przez benzodiazepiny.

Czas trwania i stopień odwrócenia działania uspokajającego benzodiazepin są zależne od dawki i stężenia flumazenilu w osoczu.

Dostępność

Flumazenil jest sprzedawany pod różnymi markami na całym świecie, takimi jak Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon. W Indiach jest produkowany przez Roche Bangladesh Pharmaceuticals i USAN Pharmaceuticals.

Zobacz też

Bibliografia

Inny

Linki zewnętrzne