Folian - Folate

Kwas foliowy
Formuła szkieletowa
Model z kulką i patyczkiem kwasu foliowego.png
Dane kliniczne
Wymowa / F L ɪ K , F ɒ l ɪ K /
Nazwy handlowe Folicet, folwit
Inne nazwy FA, kwas N- (4-{[(2-amino-4-okso-1,4-dihydropterydyn-6-ylo)metylo]amino}benzoilo) -L- glutaminowy, kwas pteroilo-L-glutaminowy, folacyna, witamina B 9 , a historycznie witamina B c i witamina M
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682591
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
Doustnie , domięśniowo , dożylnie , podskórnie
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 50–100%
Metabolizm Wątroba
Wydalanie Mocz
Identyfikatory
  • kwas ( 2S )-2-[[4-[(2-amino-4-okso- 1H -pterydyn-6-ylo)metyloamino]benzoilo]amino]pentanodiowy
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Ligand PDB
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.000,381 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 19 H 19 N 7 O 6
Masa cząsteczkowa 441,404  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
Gęstość 1,6 ± 0,1 g / cm 3
Temperatura topnienia 250 °C (482 °F) (rozkład)
Rozpuszczalność w wodzie 1,6 mg/l (25°C)
  • n1c2C(=O)NC(N)=Nc2ncc1CNc3ccc(cc3)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O
  • InChI=1S/C19H19N7O6/c20-19-25-15-14(17(30)26-19)23-11(8-22-15)7-21-10-3-1-9(2-4- 10)16(29)24-12(18(31)32)5-6-13(27)28/h1-4,8,12,21H,5-7H2,(H,24,29)(H, 27,28)(H,31,32)(H3,20,22,25,26,30)/t12-/m0/s1
  • Klucz: OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N

Kwas foliowy , zwany również witaminą B 9 i folacyna , jest jednym z witamin grupy B . Wytworzony kwas foliowy , który organizm przekształca w folian, jest stosowany jako suplement diety oraz do wzbogacania żywności, ponieważ jest bardziej stabilny podczas przetwarzania i przechowywania. Folian jest niezbędny organizmowi do wytwarzania DNA i RNA oraz metabolizowania aminokwasów niezbędnych do podziału komórek . Ponieważ ludzie nie mogą wytwarzać kwasu foliowego, jest on niezbędny w diecie, co czyni go niezbędnym składnikiem odżywczym . Występuje naturalnie w wielu produktach spożywczych. Zalecane dzienne spożycie kwasu foliowego dla dorosłych w Stanach Zjednoczonych wynosi 400 mikrogramów z żywności lub suplementów diety .

Folian w postaci kwasu foliowego stosowany jest w leczeniu anemii spowodowanej niedoborem folianów . Kwas foliowy jest również stosowany jako suplement przez kobiety w ciąży w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia wad cewy nerwowej (NTD) u dziecka. Uważa się, że niski poziom we wczesnej ciąży jest przyczyną ponad połowy dzieci urodzonych z NTD. Ponad 80 krajów stosuje obowiązkowe lub dobrowolne wzbogacanie niektórych produktów spożywczych kwasem foliowym jako sposób na zmniejszenie wskaźnika NTD. Długotrwała suplementacja stosunkowo dużymi ilościami kwasu foliowego wiąże się z niewielkim zmniejszeniem ryzyka udaru mózgu i zwiększonym ryzykiem raka prostaty. Istnieją obawy, że duże ilości kwasu foliowego uzupełniające można ukryć witamina B 12 niedoboru .

Nie spożywanie wystarczającej ilości kwasu foliowego może prowadzić do niedoboru kwasu foliowego. Może to spowodować rodzaj anemii, w której czerwone krwinki stają się nienormalnie duże. Objawy mogą obejmować uczucie zmęczenia , kołatanie serca , duszność , otwarte rany na języku oraz zmiany koloru skóry lub włosów. Niedobór kwasu foliowego u dzieci może rozwinąć się w ciągu miesiąca od złego spożycia. U dorosłych normalny całkowity poziom kwasu foliowego w organizmie wynosi od 10 do 30 mg, a poziom we krwi przekracza 7 nmol/l (3 ng/ml).

Folian został odkryty w latach 1931-1943. Znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia . W 2019 roku był to 89. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad 8  milionami recept. Termin „foliowy” pochodzi od łacińskiego słowa folium (co oznacza liść), ponieważ występuje w ciemnozielonych warzywach liściastych.

Definicja

Struktura chemiczna rodziny folianów

„Kwas foliowy” (witamina B 9 ) odnosi się do wielu form kwas foliowy i jego pokrewnych związków , w tym kwasu tetrahydrofoliowego (aktywne formy) metylotetrahydroksyfolian (forma podstawowej znajduje się we krwi), methenyltetrahydrofolate, kwas folinowy, foliacyn i kwas pteroiloglutaminowego . Nazwy historyczne zawarte L. ⁠casei , czynnik witamina B C i witaminy M.

Terminy „folian” i „kwas foliowy” mają nieco inne znaczenia w różnych kontekstach, chociaż czasami są używane zamiennie. W dziedzinie chemii organicznej folian odnosi się do sprzężonej zasady kwasu foliowego. W dziedzinie biochemii foliany odnoszą się do klasy związków biologicznie czynnych związanych z kwasem foliowym i obejmujących go. W dziedzinie żywienia „foliany” to rodzina niezbędnych składników odżywczych związanych z kwasem foliowym pozyskiwanym ze źródeł naturalnych, natomiast określenie „kwas foliowy” jest zarezerwowane dla wytworzonej postaci stosowanej jako suplement diety.

Pod względem chemicznym foliany składają się z trzech odrębnych ugrupowań chemicznych połączonych ze sobą. Pteryny (2-amino-4-hydroksy-pterydyny) heterocykliczny pierścień jest połączony przez mostek metylenu do p-aminobenzoilo grupy, która z kolei jest związana poprzez wiązanie amidowe albo kwas glutaminowy lub poli-glutaminian. Jednowęglowe jednostki na różnych stopniach utlenienia mogą być przyłączone do atomu azotu N5 pierścienia pterydynowego i/lub atomu azotu N10 grupy p-aminobenzoilowej.

Efekty zdrowotne

Folian jest szczególnie ważny w okresach częstych podziałów i wzrostu komórek, takich jak niemowlęctwo i ciąża. Niedobór folianów utrudnia syntezę DNA i podziały komórkowe, najbardziej wpływając na komórki krwiotwórcze i nowotwory, ze względu na ich większą częstotliwość podziałów komórkowych. Niedobór kwasu foliowego ma mniejszy wpływ na transkrypcję RNA i późniejszą syntezę białek, ponieważ mRNA można poddać recyklingowi i ponownie użyć (w przeciwieństwie do syntezy DNA, w której należy utworzyć nową kopię genomową).

Wady wrodzone

Niedobór kwasu foliowego u kobiet w ciąży jest powiązany z wadami cewy nerwowej (NTD), z szacunkową liczbą 300 000 przypadków na całym świecie przed wprowadzeniem w wielu krajach obowiązkowego wzbogacania żywności. NTD pojawiają się we wczesnym okresie ciąży (pierwszy miesiąc), dlatego kobiety muszą mieć duże ilości kwasu foliowego po zapłodnieniu i z tego powodu zaleca się, aby każda kobieta planująca zajście w ciążę spożywała suplement diety zawierający foliany przed iw trakcie ciąży. Zgodność z tym zaleceniem jest niepełna, a wiele kobiet zachodzi w ciążę bez planowanej ciąży lub może nie zdawać sobie sprawy, że jest w ciąży do późnego pierwszego trymestru, który jest okresem krytycznym dla zmniejszenia ryzyka NTD. Kraje wprowadziły albo obowiązkowe lub dobrowolne wzbogacanie żywności mąką pszenną i innymi zbożami, albo nie mają takiego programu i są uzależnione od porad lekarza zdrowia publicznego i opieki zdrowotnej dla kobiet w wieku rozrodczym. Metaanaliza globalnego rozpowszechnienia rozszczepu kręgosłupa na świecie wykazała, że ​​gdy porównano obowiązkową fortyfikację z krajami z dobrowolną fortyfikacją lub bez programu fortyfikacyjnego, odnotowano 30% spadek żywych urodzeń z rozszczepem kręgosłupa. Niektóre kraje zgłosiły zmniejszenie o ponad 50%. Zespół zadaniowy ds. usług prewencyjnych w Stanach Zjednoczonych zaleca kwas foliowy jako składnik uzupełniający lub wzmacniający, ponieważ nie badano form kwasu foliowego innych niż kwas foliowy.

Metaanaliza suplementacji folianów podczas ciąży wykazała o 28% niższe względne ryzyko wrodzonych wad serca u noworodków . Wydaje się, że prenatalna suplementacja kwasem foliowym nie zmniejsza ryzyka porodów przedwczesnych. Jeden przegląd systematyczny wykazał brak wpływu kwasu foliowego na śmiertelność, wzrost, skład ciała, wyniki oddechowe lub poznawcze dzieci od urodzenia do 9 roku życia. Nie było związku między suplementacją kwasu foliowego przez matkę a zwiększonym ryzykiem astmy dziecięcej.

Płodność

Folian przyczynia się do spermatogenezy . U kobiet folian jest ważny dla jakości i dojrzewania oocytów, implantacji, umiejscowienia, wzrostu płodu i rozwoju narządów.

Choroba serca

Jedna metaanaliza wykazała, że ​​wieloletnia suplementacja kwasu foliowego, w ilościach wyższych niż UL 1000 μg/dobę, w większości włączonych badań klinicznych, zmniejszyła względne ryzyko chorób sercowo-naczyniowych o skromne 4%. Dwie starsze metaanalizy, które nie uwzględniałyby wyników z nowszych badań klinicznych, nie wykazały zmian w ryzyku wystąpienia chorób układu krążenia.

Udar mózgu

Całkowite ryzyko udaru suplementacji zmniejsza się z 4,4% do 3,8% (spadek o 10% w stosunku ryzyka). Dwie inne metaanalizy wykazały podobny spadek względnego ryzyka. Dwa z tych trzech ograniczały się do osób z istniejącą wcześniej chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą wieńcową serca. Korzystny wynik może być związany z obniżeniem stężenia krążącej homocysteiny , ponieważ analiza warstwowa wykazała, że ​​ryzyko zmniejszało się bardziej, gdy był większy spadek homocysteiny. Efekt był również większy w przypadku badań przeprowadzonych w krajach, w których nie było obowiązkowego wzbogacania ziarna kwasem foliowym. Korzystny efekt był większy w podzbiorze badań, w których stosowano niższy suplement kwasu foliowego w porównaniu z wyższym.

Nowotwór

Chronicznie niewystarczające spożycie kwasu foliowego może zwiększać ryzyko raka jelita grubego, piersi, jajnika, trzustki, mózgu, płuc, szyjki macicy i prostaty.

Wcześnie po wdrożeniu programów fortyfikacyjnych sugerowano, że wysokie spożycie ma przyspieszyć rozwój zmian przednowotworowych, które mogą prowadzić do raka, w szczególności raka okrężnicy. Kolejne metaanalizy skutków stosowania kwasu foliowego w diecie o niskiej lub wysokiej zawartości, podwyższonego kwasu foliowego w surowicy i suplementacji kwasu foliowego wykazały czasami sprzeczne wyniki. Porównanie kwasu foliowego w diecie o niskiej i wysokiej zawartości wykazało niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka raka okrężnicy. W przypadku ryzyka raka prostaty porównanie niskiego i wysokiego poziomu kwasu foliowego w diecie nie wykazało żadnego efektu, ale te same dwa badania wykazały znaczny wzrost ryzyka raka prostaty skorelowany z podwyższonym poziomem kwasu foliowego w surowicy. Dwa przeglądy badań, które obejmowały suplementy diety z kwasem foliowym, wykazały odpowiednio statystycznie istotny 24% wzrost ryzyka raka prostaty i nieznaczący 17% wzrost ryzyka raka prostaty. Suplementacja kwasem foliowym w dawce od 1000 do 2500 μg/dzień – ilości stosowane w wielu badaniach suplementów – skutkowałaby wyższymi stężeniami folianu w surowicy niż to, co osiąga się w dietach bogatych w foliany pochodzące z żywności. Drugie badanie wykazało brak znaczącego wzrostu lub spadku całkowitej zachorowalności na raka, raka jelita grubego, innych nowotworów przewodu pokarmowego, raka układu moczowo-płciowego, raka płuc lub nowotworów hematologicznych u osób, które spożywały suplementy kwasu foliowego. Trzecia metaanaliza suplementacji, która ograniczała się do raportowania wyłącznie zachorowalności na raka jelita grubego, wykazała, że ​​leczenie kwasem foliowym nie było związane z ryzykiem raka jelita grubego.

Chemioterapia antyfolianowa

Folian jest ważny dla komórek i tkanek, które szybko się dzielą. Komórki rakowe dzielą się szybko, a leki zaburzające metabolizm folianów są stosowane w leczeniu raka. Metotreksat, lek przeciwfoliowy, jest często stosowany w leczeniu raka, ponieważ hamuje wytwarzanie aktywnego tetrahydrofolianu (THF) z nieaktywnego dihydrofolianu (DHF). Jednak metotreksat może być toksyczny, powodując skutki uboczne, takie jak stany zapalne w przewodzie pokarmowym, które utrudniają normalne odżywianie. Zgłaszano przypadki zahamowania czynności szpiku kostnego (wywołującego leukopenię i małopłytkowość) oraz ostrej niewydolności nerek i wątroby.

Kwas folinowy , pod nazwą leku leukoworyna , forma kwasu foliowego (formylo-THF), może pomóc "ratować" lub odwrócić toksyczne działanie metotreksatu. Suplementy kwasu foliowego mają mało ugruntowaną rolę w chemioterapii raka. Suplementacja kwasu folinowego u osób poddawanych leczeniu metotreksatem ma na celu dostarczenie mniej szybko dzielącym się komórkom wystarczającej ilości kwasu foliowego do utrzymania prawidłowych funkcji komórek. Ilość podanego kwasu foliowego jest szybko zmniejszana przez szybko dzielące się komórki (rakowe), więc nie neguje to działania metotreksatu.

Zaburzenia neurologiczne

Konwersji homocysteiny w metioninę wymaga kwasu foliowego i witaminy B 12 . Podwyższona homocysteina w osoczu i niski poziom kwasu foliowego są związane z upośledzeniem funkcji poznawczych, demencją i chorobą Alzheimera. Uzupełnienie diety w kwas foliowy i witaminę B 12 obniża poziom homocysteiny w osoczu. Jednak w kilku przeglądach stwierdzono, że suplementacja samym kwasem foliowym lub w połączeniu z innymi witaminami z grupy B nie zapobiegła rozwojowi zaburzeń poznawczych ani spowolnieniu spadku funkcji poznawczych.

Metaanaliza z 2017 r. wykazała, że ​​względne ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu zmniejszyło się o 23%, gdy dieta matki została uzupełniona kwasem foliowym podczas ciąży. Analiza podzbiorów potwierdziła to w populacjach azjatyckich, europejskich i amerykańskich.

Niektóre dowody łączą niedobór kwasu foliowego z depresją kliniczną . Ograniczone dowody z randomizowanych kontrolowanych badań wykazały, że stosowanie kwasu foliowego w połączeniu z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) może przynieść korzyści. Badania wykazały związek między depresją a niskim poziomem kwasu foliowego. Dokładne mechanizmy zaangażowane w rozwój schizofrenii i depresji nie są do końca jasne, ale bioaktywny folian, metylotetrahydrofolian (5-MTHF), będący bezpośrednim celem donorów metylu, takich jak S-adenozylometionina (SAMe), przetwarza nieaktywną dihydrobiopterynę (BH 2 ) w tetrahydrobiopterynę (BH 4 ), niezbędny kofaktor na różnych etapach syntezy monoamin, w tym dopaminy . BH 4 pełni rolę regulacyjną w neuroprzekaźnictwie monoamin i jest wymagana do pośredniczenia w działaniu większości leków przeciwdepresyjnych. 5-MTHF odgrywa również zarówno bezpośrednią, jak i pośrednią rolę w metylacji DNA , syntezie NO 2 i metabolizmie jednowęglowym.

Kwas foliowy, B 12 i żelazo

Złożona interakcja zachodzi między kwasu foliowego, witaminy B 12 , i żelaza . Niedobór kwasu foliowego i witaminy B 12 może maskować niedoboru żelaza; więc gdy są przyjmowane jako suplementy diety, te trzy muszą być w równowadze.

Malaria

Niektóre badania pokazują, że suplementacja kwasem żelazowo-foliowym u dzieci poniżej piątego roku życia może skutkować zwiększoną śmiertelnością z powodu malarii ; skłoniło to Światową Organizację Zdrowia do zmiany polityki suplementacji kwasem żelazowo-foliowym dla dzieci na obszarach podatnych na malarię, takich jak Indie.

Metabolizm

Aktywność biologiczna folianu w organizmie zależy od działania reduktazy dihydrofolianowej w wątrobie, która przekształca folian w tetrahydrofolian (THF). To działanie ogranicza tempo u ludzi, prowadząc do podwyższonego stężenia niezmetabolizowanego kwasu foliowego we krwi, gdy spożycie suplementów diety i wzbogaconej żywności zbliża się lub przekracza górny tolerowany poziom spożycia w USA wynoszący 1000 μg dziennie.

Biosynteza

Zwierzęta, w tym ludzie, nie mogą syntetyzować kwasu foliowego i dlatego muszą pozyskiwać folian ze swojej diety. Wszystkie rośliny i grzyby oraz niektóre pierwotniaki, bakterie i archeony mogą syntetyzować folian de novo poprzez wariacje na tej samej ścieżce biosyntezy . Cząsteczka folianu jest syntetyzowana z pirofosforanu pteryny, kwasu para-aminobenzoesowego i glutaminianu poprzez działanie syntazy dihydropterianowej i syntazy dihydrofolianowej . Z kolei pteryna jest pozyskiwana w serii katalizowanych enzymatycznie etapów z trifosforanu guanozyny (GTP), podczas gdy kwas para-aminobenzoesowy jest produktem szlaku szikimowego .

Bioaktywacja

Biotransformacja kwasu foliowego do kwasów folinowych, gdzie R = para-aminobenzoesan-glutaminian.

Wszystkie biologiczne funkcje kwasu foliowego pełni THF i jego metylowane pochodne. Dlatego kwas foliowy musi najpierw zostać zredukowany do THF. Ta czteroelektronowa redukcja przebiega w dwóch chemicznych etapach, obydwa katalizowane przez ten sam enzym, reduktazę dihydrofolianową . Kwas foliowy jest najpierw redukowany do dihydrofolianu, a następnie do tetrahydrofolianu. Każdy etap zużywa jedną cząsteczkę NADPH ( biosyntezy pochodzący od witaminy B 3 ) i tworzy jedną cząsteczkę NADP . Mechanicznie wodorek jest przenoszony z NADPH do pozycji C6 pierścienia pterydynowego.

Jeden węgla (1C) metylową dodaje tetrahydrofolianu przez działanie hydroxymethyltransferase seryny (SHMT), otrzymując 5,10-metylenotetrahydrofolanu (5,10-CH 2 -THF). Reakcja ta pochłania także seryny i fosforanu pirydoksalu (PLP, witaminę B, 6 ) i tworzy glicyny i pirydoksalu . Drugi enzym, dehydrogenaza metylenotetrahydrofolianu ( MTHFD2 ) utlenia 5,10-metylenotetrahydrofolian do kationu iminiowego, który z kolei jest hydrolizowany z wytworzeniem 5-formylo-THF i 10-formylo-THF . Ta seria reakcji wykorzystująca atom węgla β seryny jako źródło węgla zapewnia największą część jednostek jednowęglowych dostępnych dla komórki.

Alternatywne źródła węgla obejmują mrówczan, który poprzez katalityczne działanie ligazy mrówczano-tetrahydrofolianowej dodaje jednostkę 1C do THF, aby uzyskać 10-formylo-THF. Glicyna, histydyna i sarkozyna mogą również bezpośrednio wpływać na pulę 1C związaną z THF.

Interferencja narkotyków

Szereg leków zakłóca biosyntezę THF z kwasu foliowego. Wśród nich są antyfolianowe inhibitory reduktazy dihydrofolianowej, takie jak środek przeciwdrobnoustrojowy, trimetoprim , środek przeciwpierwotniaczy, pirymetamina i lek stosowany w chemioterapii metotreksat oraz sulfonamidy (kompetycyjne inhibitory kwasu 4-aminobenzoesowego w reakcjach syntetazy dihydropteroinianowej ).

Kwas walproinowy , jeden z najczęściej przepisywanych leków na padaczkę, stosowany również w leczeniu niektórych stanów psychicznych, takich jak choroba afektywna dwubiegunowa, jest znanym inhibitorem kwasu foliowego i jako taki, jak wykazano, powoduje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej, plus zwiększone ryzyko dla dzieci z zaburzeniami poznawczymi i autyzmem. Istnieją dowody na to, że spożywanie folianów ma działanie ochronne.

Funkcjonować

Główną funkcją tetrahydrofolianu w metabolizmie jest transport grup jednowęglowych (tj. grupy metylowej , metylenowej , formylowej ). Te grupy węglowe mogą być przenoszone do innych cząsteczek w ramach modyfikacji lub biosyntezy różnych cząsteczek biologicznych. Foliany są niezbędne do syntezy DNA , modyfikacji DNA i RNA , syntezy metioniny z homocysteiny oraz różnych innych reakcji chemicznych biorących udział w metabolizmie komórkowym. Reakcje te są zbiorczo znane jako metabolizm jednowęglowy, w którym pośredniczy foliany.

Synteza DNA

Pochodne folianów uczestniczą w biosyntezie zarówno puryn, jak i pirymidyn.

Folian formylu jest wymagany w dwóch etapach biosyntezy monofosforanu inozyny , prekursora GMP i AMP. Metylenotetrahydrofolian przekazuje centrum C1 wymagane do biosyntezy dTMP (2'-deoksytymidyno-5'-fosforan) z dUMP (2'-deoksyurydyno-5'-fosforan). Konwersja jest katalizowana przez syntazę tymidylanową .

Witamina B 12 aktywacja

Uproszczony schematyczny diagram cyklu folianu metioniny

Metylo-THF przekształca witaminy B 12 metyl-B 12 ( metylokobalamina ). Metylo-B 12 przekształca homocysteiny w reakcji katalizowanej przez homocysteiny metylotransferazy i metioninę . Defekt w metylotransferazy homocysteiny lub niedobór B 12 może prowadzić do tak zwanego „pułapkę” metylo-THF, który przekształca się w THF do metylo-THF, co powoduje niedobór kwasu foliowego. Tak więc, niedobór B 12 mogą powodować akumulację metylo-THF, naśladując niedoboru folianu.

Zalecenia dietetyczne

Ze względu na różnicę w biodostępności między suplementowanym kwasem foliowym a różnymi formami folianu znajdującymi się w żywności, ustalono system dietetycznego ekwiwalentu folianu (DFE). Jeden DFE definiuje się jako 1 μg folianu w diecie. 1 μg suplementu kwasu foliowego liczy się jako 1,7 μg DFE. Powodem tej różnicy jest to, że kwas foliowy dodawany do pożywienia lub przyjmowany jako suplement diety z pożywieniem jest wchłaniany w co najmniej 85%, podczas gdy tylko około 50% kwasu foliowego naturalnie występującego w pożywieniu jest wchłaniane.

Zalecenia żywieniowe National Institutes of Health (USA)
(µg DFE dziennie dla RDA, µg kwasu foliowego dla UL)
Wiek Niemowlęta Dzieci i dorośli Kobiety w ciąży Kobiety karmiące
(AI) ( UL ) (RDA) (UL) (RDA) (UL) (RDA) (UL)
0–6 miesięcy 65 Brak zestawu
7-12 miesięcy 80 Brak zestawu
1-3 lata 150 300
4–8 lat 200 400  –
9–13 lat 300 600
14-18 400 800 600 800 500 800
19+ 400 1000 600 1000 500 1000

Amerykański Instytut Medycyny definiuje Szacowany średni Wymagania (uszach), zalecana dietetyczne spożycie (RDA), odpowiednie wloty (AIS) oraz dopuszczalnego poziomu górnych dolotowych (ULS) - zbiorczo określane jako Zalecane normy dietetyczne (Dris). Europejski Urząd Bezpieczeństwa Żywności (EFSA) odnosi się do wspólnego zestawu informacji jako wartości Dietary Reference, z zasysanym populacji referencyjnej (PRI) zamiast RDA i średnie zapotrzebowanie zamiast EAR. AI i UL są zdefiniowane tak samo jak w Stanach Zjednoczonych. Dla kobiet i mężczyzn powyżej 18 roku życia PRI ustalono na 330 μg/dzień. PRI dla ciąży wynosi 600 μg/dzień, dla laktacji 500 μg/dzień. W przypadku dzieci w wieku 1-17 lat wartości PRI wzrastają wraz z wiekiem ze 120 do 270 μg/dzień. Wartości te różnią się nieco od amerykańskich RDA. W Zjednoczonym Królestwie referencyjna wartość żywieniowa kwasu foliowego, ustalona przez Komitet ds. Medycznych Aspektów Polityki Żywności i Żywienia w 1991 r., wynosi 200 μg/dzień dla dorosłych.

Bezpieczeństwo

Ryzyko zatrucia kwasem foliowym jest niskie, ponieważ folian jest witaminą rozpuszczalną w wodzie i jest regularnie usuwany z organizmu wraz z moczem. Jeden potencjalny problem związany z wysokimi dawkami kwasu foliowego jest to, że efekt maskujący w diagnostyce niedokrwistości złośliwej uwagi na witaminę B 12 niedoboru, a może nawet osad lub zaostrzyć neuropatia w witaminę B12 z niedoborem osób. Ten dowód uzasadniał opracowanie UL dla folianu. Ogólnie rzecz biorąc, limity UL są ustalane dla witamin i minerałów, gdy dowody są wystarczające. Dorosły UL wynoszący 1000 μg dla folianu (i niższy dla dzieci) odnosi się konkretnie do kwasu foliowego stosowanego jako suplement, ponieważ wysokie spożycie kwasu foliowego ze źródeł pokarmowych nie wiąże się z żadnym zagrożeniem dla zdrowia. EFSA przeanalizowała kwestię bezpieczeństwa i uzgodniła ze Stanami Zjednoczonymi, że UL należy ustawić na 1000 μg. Japoński Narodowy Instytut Zdrowia i Żywienia ustalił wartość UL dla dorosłych na 1300 lub 1400 μg w zależności od wieku.

Przeglądy badań klinicznych, które wzywały do ​​długotrwałego spożywania kwasu foliowego w ilościach przekraczających UL, wzbudziły obawy. Nadmierne ilości pochodzące z suplementów jest więcej troski niż pochodzące z naturalnych źródeł żywności i względnego stosunku do witaminy B 12 może być istotnym czynnikiem w niekorzystnych efektów. Jedna z teorii głosi, że spożywanie dużych ilości kwasu foliowego prowadzi do wykrywalnych ilości niezmetabolizowanego kwasu foliowego krążącego we krwi, ponieważ enzym reduktaza dihydrofolianowa, który przekształca kwas foliowy w formy biologicznie aktywne, ogranicza szybkość. Dowody na negatywny wpływ kwasu foliowego na zdrowie nie są zgodne, a kwas foliowy nie ma znanej funkcji kofaktora, która zwiększałaby prawdopodobieństwo przyczynowej roli wolnego FA w rozwoju choroby. Jednak niskie witaminy B 12 Status w połączeniu z wysokim spożyciem kwasu foliowego, oprócz wcześniej wspomnianego ryzyka neuropatii, wydaje się zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń poznawczych u osób starszych. Długotrwałe stosowanie suplementów diety z kwasem foliowym w ilości przekraczającej 1000 μg dziennie wiąże się ze wzrostem ryzyka raka prostaty.

Etykietowanie żywności

Dla celów etykietowania żywności i suplementów diety w USA ilość porcji jest wyrażona jako procent dziennej wartości (%DV). Do celów znakowania folianów 100% dziennej wartości wynosiło 400 μg. Od aktualizacji 27 maja 2016 r. utrzymywał się na niezmienionym poziomie 400 μg. Zgodność ze zaktualizowanymi przepisami dotyczącymi etykietowania była wymagana do 1 stycznia 2020 r. w przypadku producentów, których roczna sprzedaż żywności wynosi 10 mln USD lub więcej, a do 1 stycznia 2021 r. w przypadku producentów o mniejszej sprzedaży żywności. Tabela starych i nowych dziennych wartości dla dorosłych znajduje się w Referencyjnym Dziennym Spożyciu .

Przepisy Unii Europejskiej wymagają, aby etykiety zawierały informacje o wartości energetycznej, białkach, tłuszczach, tłuszczach nasyconych, węglowodanach, cukrach i soli. Można wykazać dobrowolne składniki odżywcze, jeśli są obecne w znacznych ilościach. Zamiast wartości dziennych, kwoty są wyświetlane jako procent referencyjnych wartości spożycia (RI). Dla kwasu foliowego 100% RI ustalono na 200 μg w 2011 roku.

Niedobór

Niedobór kwasu foliowego może być spowodowany niezdrową dietą, która nie zawiera wystarczającej ilości warzyw i innych pokarmów bogatych w foliany; choroby, w których foliany nie są dobrze wchłaniane w układzie pokarmowym (takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub celiakia ); niektóre zaburzenia genetyczne, które wpływają na poziom kwasu foliowego; oraz niektóre leki (takie jak fenytoina, sulfasalazyna lub trimetoprim-sulfametoksazol). Niedobór folianów jest przyspieszony przez spożycie alkoholu, prawdopodobnie przez zakłócenia transportu folianów.

Niedobór kwasu foliowego może prowadzić do zapalenia języka , biegunki, depresji, dezorientacji, anemii oraz wad cewy nerwowej płodu i mózgu. Inne objawy to zmęczenie, siwe włosy, owrzodzenia jamy ustnej, słaby wzrost i obrzęk języka. Niedobór kwasu foliowego jest diagnozowana przez analizowanie pełną morfologię krwi (CBC) oraz w osoczu witaminy B 12 i kwasu foliowego poziomów. Folian w surowicy 3 μg/L lub niższy wskazuje na niedobór. Poziom kwasu foliowego w surowicy odzwierciedla status kwasu foliowego, ale poziom kwasu foliowego w erytrocytach lepiej odzwierciedla zapasy w tkankach po spożyciu. Poziom kwasu foliowego w erytrocytach wynoszący 140 μg/l lub niższy wskazuje na niewystarczający status kwasu foliowego. Folian w surowicy szybciej reaguje na spożycie kwasu foliowego niż folian erytrocytów.

Ponieważ niedobór kwasu foliowego ogranicza podział komórek, erytropoeza (produkcja czerwonych krwinek) jest utrudniona. Prowadzi to do anemii megaloblastycznej , która charakteryzuje się dużymi, niedojrzałymi czerwonymi krwinkami. Ta patologia wynika z uporczywie udaremnianych prób normalnej replikacji DNA, naprawy DNA i podziału komórek, i produkuje nienormalnie duże czerwone krwinki zwane megaloblastami (i hipersegmentowanymi neutrofilami) z obfitą cytoplazmą zdolną do syntezy RNA i białek, ale ze zlepianiem i fragmentacją chromatyny jądrowej . Niektóre z tych dużych komórek, chociaż niedojrzałe (retikulocyty), są wcześnie uwalniane ze szpiku w celu zrekompensowania niedokrwistości. Zarówno dorośli, jak i dzieci potrzebują kwasu foliowego do wytwarzania prawidłowych krwinek czerwonych i białych oraz zapobiegania anemii, która powoduje zmęczenie, osłabienie i niezdolność do koncentracji.

Podwyższony poziom homocysteiny sugerować niedobór kwasu foliowego tkanek, ale homocysteiny wpływa również witaminy B 12 i witaminy B 6 , funkcji nerek i genetyki. Jednym ze sposobów, aby odróżnić niedobór kwasu foliowego i witaminy B 12 z niedoboru jest testując dla kwasu methylmalonic (MMA) poziomach. Normalny poziom MMA wskazują niedobór kwasu foliowego i podwyższony poziom MMA wskazują, witamina B 12 niedoboru. Niedobór folianów leczy się suplementacją doustną kwasem foliowym w dawce 400 do 1000 μg dziennie. Zabieg ten jest bardzo skuteczny w uzupełnianiu tkanek, nawet jeśli niedobór spowodowany był złym wchłanianiem. Osoby z niedokrwistość megaloblastyczna potrzeby badania na witaminę B 12 niedoboru przed działaniem kwasu foliowego, ponieważ jeżeli dana osoba ma witaminy B 12 niedobór suplementacja kwasu foliowego może usunąć anemię, ale może również pogorszyć problemy neurologiczne. Niedobór kobalaminy (witaminy B 12 ) może prowadzić do niedoboru kwasu foliowego, który z kolei zwiększa poziom homocysteiny i może skutkować rozwojem chorób układu krążenia lub wad wrodzonych.


Źródła

Departament Rolnictwa Stanów Zjednoczonych , Agricultural Research Service utrzymuje bazę danych składu żywności, z którego zawartość kwasu foliowego w setkach żywności mogą być przeszukiwane, jak pokazano w tabeli. Inicjatywa fortyfikacji żywności wymienia wszystkie kraje na świecie, które prowadzą programy fortyfikacji, oraz w każdym kraju, jakie składniki odżywcze są dodawane do której żywności i czy programy te są dobrowolne czy obowiązkowe. W Stanach Zjednoczonych obowiązkowe wzbogacanie pieczywa, płatków zbożowych, mąki, mączki kukurydzianej, makaronów, ryżu i innych produktów zbożowych rozpoczęło się w styczniu 1998 r. Na dzień 21 grudnia 2018 r. 81 krajów wymagało wzbogacania żywności jedną lub więcej witaminami. Najczęściej wzbogacaną witaminą – używaną w 62 krajach – jest kwas foliowy; najczęściej wzbogacanym pokarmem jest mąka pszenna, a następnie mąka kukurydziana i ryż. W zależności od kraju ilość dodanego kwasu foliowego waha się od 0,4 do 5,1 μg/100 g, ale zdecydowana większość mieści się w węższym przedziale 1,5 do 2,5 μg/100 g. Kwas foliowy naturalnie występujący w żywności jest podatny na zniszczenie podczas gotowania w wysokiej temperaturze, zwłaszcza w obecności kwaśnych potraw i sosów. Jest rozpuszczalny w wodzie, więc może zostać utracony z żywności gotowanej w wodzie. W przypadku żywności, która jest zwykle spożywana po ugotowaniu, wartości w tabeli dotyczą kwasu foliowego naturalnie występującego w gotowanych produktach spożywczych.

Źródła roślinne Ilość jako
folian
(μg / 100 g)
Orzeszki ziemne 246
Ziarna słonecznika 238
soczewica 181
Ciecierzyca 172
Szparag 149
szpinak 146
Sałata 136
Orzeszki ziemne (prażone na oleju) 125
Soja 111
brokuły 108
Orzechy włoskie 98
Źródła roślinne Ilość jako
folian
(μg / 100 g)
Masło orzechowe 92
Orzechy laskowe 88
Awokado 81
Buraki 80
Jarmuż 65
Chleb (nie wzbogacony) 65
Kapusta 46
Czerwona papryka 46
kalafior 44
tofu 29
Ziemniaki 28
Źródła zwierzęce Ilość jako
folian
(μg / 100 g)
Chicken liver 578
Wątroba cielęca 331
Ser 20-60
Jaja kurze 44
Łosoś 35
Kurczak 12
Wołowina 12
Mięso wieprzowe 8
Jogurt 8–11
Mleko , całe 5
masło solone 3

Wzmacnianie żywności

Wzmacnianie kwasu foliowego to proces, w którym syntetyczny kwas foliowy jest dodawany do mąki pszennej lub innej żywności w celu promowania zdrowia publicznego poprzez zwiększenie poziomu kwasu foliowego we krwi w populacji. Jest stosowany, ponieważ jest bardziej stabilny podczas przetwarzania i przechowywania. Po odkryciu związku między niedostateczną kwasu foliowego i wad cewy nerwowej , rządów i organizacji ochrony zdrowia na całym świecie zalecenia dotyczące kwasu foliowego suplementacja dla kobiet planujących ciążę. Ponieważ cewa nerwowa zamyka się w pierwszych czterech tygodniach ciąży, często zanim wiele kobiet nawet zorientuje się, że jest w ciąży, wiele krajów z czasem zdecydowało się na wprowadzenie obowiązkowych programów wzbogacania żywności. Metaanaliza globalnego rozpowszechnienia rozszczepu kręgosłupa u urodzeń wykazała, że ​​gdy porównano obowiązkową fortyfikację z krajami z dobrowolną fortyfikacją lub bez programu, odnotowano 30% spadek żywych urodzeń z rozszczepem kręgosłupa, a niektóre kraje zgłosiły ponad 50% zmniejszenie.

Kwas foliowy jest dodawany do produktów zbożowych w ponad 80 krajach, w zależności od potrzeb lub dobrowolnego wzbogacania, a te wzbogacane produkty stanowią znaczące źródło spożycia kwasu foliowego przez populację. Fortyfikacja jest kontrowersyjna, ponieważ podniesiono kwestie dotyczące wolności jednostki, a także teoretycznie problemy zdrowotne opisane w sekcji Bezpieczeństwo. W Stanach Zjednoczonych istnieje obawa, że ​​rząd federalny nakazuje fortyfikacje, ale nie zapewnia monitorowania potencjalnych niepożądanych skutków fortyfikacji. Inicjatywa fortyfikacji żywności wymienia wszystkie kraje na świecie, które prowadzą programy fortyfikacji, oraz w każdym kraju, jakie składniki odżywcze są dodawane do której żywności. Najczęściej obowiązkową wzbogaconą witaminą – w 62 krajach – jest kwas foliowy; najczęściej wzbogacanym pokarmem jest mąka pszenna.

Australia i Nowa Zelandia

Australia i Nowa Zelandia wspólnie zgodziły się na wzbogacanie mąki pszennej w ramach Food Standards Australia New Zealand w 2007 r. Wymóg ustalono na 135 µg kwasu foliowego na 100 g chleba. Australia wdrożyła program w 2009 roku. Nowa Zelandia planowała również wzbogacić chleb (z wyjątkiem odmian ekologicznych i przaśnych) począwszy od 2009 roku, ale potem zdecydowała się poczekać, aż zostaną przeprowadzone dalsze badania. Stowarzyszenie Piekarzy i Partia Zielonych sprzeciwiły się obowiązkowemu fortyfikowaniu, opisując je jako „masowe leczenie”. Minister ds. Bezpieczeństwa Żywności Kate Wilkinson dokonała przeglądu decyzji o wzmocnieniu w lipcu 2009 r., podając jako powody sprzeciwu twierdzeniom o związku między nadmiernym spożyciem kwasu foliowego a zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka. W 2012 roku opóźniony obowiązkowy program fortyfikacji został odwołany i zastąpiony programem dobrowolnym, z nadzieją osiągnięcia celu 50-procentowego fortyfikacji chleba.

Kanada

Kanadyjskie wysiłki w zakresie zdrowia publicznego koncentrowały się na promowaniu świadomości znaczenia suplementacji kwasem foliowym dla wszystkich kobiet w wieku rozrodczym oraz zmniejszaniu nierówności społeczno-ekonomicznych poprzez zapewnianie praktycznego wsparcia kwasem foliowym wrażliwym grupom kobiet. Wzbogacanie żywności kwasem foliowym stało się obowiązkowe w 1998 r., wraz z wzbogacaniem 150 µg kwasu foliowego na 100 gram wzbogaconej mąki i niegotowanych ziaren zbóż . Wyniki fortyfikacji kwasu foliowego na częstość występowania wad cewy nerwowej w Kanadzie były pozytywne, wykazując 46% zmniejszenie częstości występowania NTD; wielkość redukcji była proporcjonalna do tempa prefortyfikacji NTD, zasadniczo usuwając różnice geograficzne w tempie NTD obserwowane w Kanadzie przed fortyfikacją.

Zjednoczone Królestwo

Chociaż Food Standards Agency zalecał wzbogacanie mąki pszennej kwasem foliowym, a mąka pszenna jest wzbogacana żelazem, wzbogacanie mąki pszennej kwasem foliowym jest dozwolone dobrowolnie, a nie wymagane. W przeglądzie przeprowadzonym w 2018 r. przez autorów z Wielkiej Brytanii zdecydowanie zalecano ponowne rozważenie obowiązkowej fortyfikacji jako sposobu na zmniejszenie ryzyka wad cewy nerwowej.

Stany Zjednoczone

W Stanach Zjednoczonych i wielu innych krajach mąka pszenna jest wzbogacana kwasem foliowym; niektóre kraje wzmacniają również mąkę kukurydzianą i ryż.

W 1996 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) opublikowała przepisy wymagające dodawania kwasu foliowego do wzbogaconych pieczywa, płatków zbożowych, mąki, mączek kukurydzianych, makaronów, ryżu i innych produktów zbożowych. Orzeczenie to weszło w życie 1 stycznia 1998 r. i miało na celu zmniejszenie ryzyka wad wrodzonych cewy nerwowej u noworodków. Wyrażono obawy, że ilość dodanego kwasu foliowego jest niewystarczająca.

Oczekiwano, że program fortyfikacyjny zwiększy spożycie kwasu foliowego o 70–130 µg/dzień; jednak w rzeczywistości zaobserwowano prawie dwukrotny wzrost tej kwoty. Może to wynikać z faktu, że wiele produktów spożywczych jest wzbogaconych o 160-175% ponad wymaganą ilość. Większość osób starszych przyjmuje suplementy, które dodają 400 µg do dziennego spożycia kwasu foliowego. Jest to problemem, ponieważ 70-80% populacji ma wykrywalnych poziomów niezmetabolizowanego kwasu foliowego w ich krwi , skutkiem suplementacji kwasu foliowego i fortyfikacji. Jednak przy stężeniach we krwi uzyskanych poprzez wzbogacanie pokarmu kwas foliowy nie ma znanej funkcji kofaktora, która zwiększałaby prawdopodobieństwo przyczynowej roli wolnego FA w rozwoju choroby.

Amerykańskie Narodowe Centrum Statystyk Zdrowotnych przeprowadza dwa razy w roku National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) w celu oceny stanu zdrowia i stanu odżywienia dorosłych i dzieci w Stanach Zjednoczonych. Niektóre wyniki są podawane jako „Co jemy w Ameryce”. Badanie z lat 2013-2014 wykazało, że w przypadku osób dorosłych w wieku 20 lat i starszych, mężczyźni spożywali średnio 249 μg/dzień folianu z pożywienia oraz 207 μg/dzień kwasu foliowego z żywności wzbogaconej, co daje łącznie 601 μg/dzień ekwiwalentów folianu w diecie (DFE, ponieważ każdy mikrogram kwasu foliowego liczy się jako 1,7 μg folianu spożywczego). W przypadku kobiet wartości wynoszą odpowiednio 199, 153 i 459 μg/dzień. Oznacza to, że fortyfikacja doprowadziła do większego wzrostu spożycia kwasu foliowego niż początkowo przewidywano, a ponad połowa dorosłych spożywa więcej niż RDA 400 μg (jako DFE). Mimo to mniej niż połowa kobiet w ciąży przekracza ciążowe RDA wynoszące 600 μg/dzień.

Przed wzbogaceniem kwasu foliowego co roku w Stanach Zjednoczonych około 4100 ciąż było dotkniętych wadą cewy nerwowej. W Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom opisana w 2015 roku, że od dodatkiem kwasu foliowego w żywności ziarna oparte nakazanego przez FDA, wskaźnik wad cewy nerwowej spadła o 35%. Przekłada się to na roczne oszczędności w całkowitych kosztach bezpośrednich w wysokości około 508 milionów dolarów w przypadku urodzeń z wrodzonymi wadami nerwowymi, którym udało się zapobiec.

W 2018 roku był to 105. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad 7  milionami recept.

Historia

W latach dwudziestych naukowcy wierzyli, że niedobór kwasu foliowego i anemia to ten sam stan. W 1931 roku badaczka Lucy Wills dokonała kluczowej obserwacji, która doprowadziła do identyfikacji kwasu foliowego jako składnika odżywczego niezbędnego do zapobiegania anemii w czasie ciąży. Wills wykazał, że anemię można cofnąć za pomocą drożdży piwnych . Pod koniec lat 30. folian został zidentyfikowany jako substancja korygująca w drożdżach piwnych. Po raz pierwszy został wyizolowany przez ekstrakcję z liści szpinaku przez Herschela K. Mitchella , Esmonda E. Snella i Rogera J. Williamsa w 1941 roku. Termin „foliowy” pochodzi od łacińskiego słowa folium (co oznacza liść), ponieważ został znaleziony w ciemności -zielone liściaste warzywa. Historyczne nazwy obejmowały L.casei , czynnik witaminy B c po badaniach przeprowadzonych na pisklętach i witaminę M po badaniach przeprowadzonych na małpach.

Bob Stokstad wyizolował czystą postać krystaliczną w 1943 roku i był w stanie określić jej strukturę chemiczną podczas pracy w Lederle Laboratories w American Cyanamid Company. Ten historyczny projekt badawczy, dotyczący uzyskania kwasu foliowego w czystej postaci krystalicznej w 1945 roku, został przeprowadzony przez zespół zwany „chłopcami z kwasu foliowego” pod nadzorem i kierownictwem dyrektora ds. badań dr Yellapragady Subbarowa w laboratorium Lederle, Pearl Rzeka, Nowy Jork. Badania te doprowadziły następnie do syntezy antyfolan aminopteryny , która była stosowana w leczeniu białaczki u dzieci przez Sidney Farber w 1948 roku.

W latach 50. i 60. naukowcy zaczęli odkrywać biochemiczne mechanizmy działania kwasu foliowego. W 1960 roku naukowcy powiązali niedobór kwasu foliowego z ryzykiem wad cewy nerwowej. Pod koniec lat 90. rządy USA i Kanady zdecydowały, że pomimo programów edukacji publicznej i dostępności suplementów kwasu foliowego, kobiety w wieku rozrodczym nadal mają trudności z przestrzeganiem dziennych zaleceń dotyczących kwasu foliowego. programy wzbogacania folianów. Według stanu na grudzień 2018 r. 62 kraje nakazały wzbogacanie żywności kwasem foliowym.

Zwierząt

Weterynarze mogą badać koty i psy, jeśli istnieje ryzyko niedoboru kwasu foliowego. Koty z zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki, bardziej niż psy, mogą mieć niski poziom kwasu foliowego w surowicy. U psów ras zagrożonych rozszczepem wargi i rozszczepem podniebienia suplementacja kwasem foliowym znacznie zmniejszyła częstość występowania.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki

  • "Kwas foliowy" . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
Linki biochemiczne