Ataksja Friedreicha - Friedreich's ataxia

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii

Ataksja Friedreicha
Inne nazwy Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa, FRDA, FA
Białko FXN PDB 1ekg.png
Frataxin
Specjalność Neurologia
Objawy Brak koordynacji, problemy z równowagą, nieprawidłowości w chodzie
Komplikacje Kardiomiopatia , skolioza , cukrzyca
Zwykły początek 5–20 lat
Trwanie Długoterminowy
Przyczyny Genetyczny
Metoda diagnostyczna Historia medyczna i badanie fizykalne
Leczenie Fizykoterapia
Rokowanie Skrócona oczekiwana długość życia
Częstotliwość 1 na 50000 (Stany Zjednoczone)

Ataksja Friedreicha ( FRDA lub FA ) jest autosomalną recesywną chorobą genetyczną, która powoduje trudności w chodzeniu, utratę czucia w rękach i nogach oraz upośledzenie mowy, które z czasem pogarsza się. Objawy zwykle pojawiają się między 5 a 20 rokiem życia. Wiele osób rozwija kardiomiopatię przerostową i u nastolatków wymaga pomocy w poruszaniu się, takiej jak laska , chodzik lub wózek inwalidzki . W miarę postępu choroby ludzie tracą wzrok i słuch. Inne powikłania obejmują skoliozę i cukrzycę .

Stan ten jest spowodowany mutacjami w genie FXN na chromosomie 9 , który tworzy białko o nazwie frataxin . W FRDA komórki produkują mniej frataksyny. Zwyrodnienie z tkanki nerwowej w rdzeniu kręgowym powoduje ataksja ; szczególnie dotknięte są neurony czuciowe niezbędne do kierowania ruchem mięśni rąk i nóg poprzez połączenia z móżdżkiem . Rdzeń kręgowy staje się cieńszy, a komórki nerwowe tracą część osłonki mielinowej .

Nie jest znane żadne skuteczne leczenie, ale kilka terapii jest w fazie prób. FRDA skraca oczekiwaną długość życia z powodu chorób serca, ale niektórzy ludzie mogą dożyć 60 lat lub starszych.

FRDA dotyka jedną na 50 000 osób w Stanach Zjednoczonych i jest najczęstszą dziedziczną ataksją. Stawki są najwyższe u osób pochodzenia zachodnioeuropejskiego. Stan ten został nazwany na cześć niemieckiego lekarza Nikolausa Friedreicha , który po raz pierwszy opisał go w latach sześćdziesiątych XIX wieku.

Objawy

Objawy zwykle pojawiają się w wieku od 5 do 15 lat, ale w przypadku FRDA o późnym początku mogą wystąpić po 25 roku życia. Objawy są szerokie, ale konsekwentnie obejmują chód i ataksję kończyn, dyzartrię i utratę odruchów kończyn dolnych.

Wczesne objawy.

Występuje pewna zmienność w częstości występowania, początku i progresji objawów. U 100% osób z FRDA pojawiają się objawy neurologiczne, a> 90% z ataksją. Problemy kardiologiczne są bardzo częste podczas diagnozy u osób z typowym początkiem FRDA i rzadziej w przypadku FRDA o późnym początku. Około 91% rozwija problemy z sercem, takie jak powiększenie serca (aż do kardiomiopatii rozstrzeniowej ), symetryczny przerost , szmery serca , migotanie przedsionków , tachykardia (szybkie tętno), kardiomiopatia przerostowa i wady przewodzenia . W około 60% występuje skolioza. 7% osób z FRDA ma również cukrzycę, a cukrzyca ma niekorzystny wpływ na osoby z FA, zwłaszcza te, które wykazują objawy w młodym wieku.

Późniejsze objawy

Później pojawiają się dyzartria , spastyczność, objawy pęcherza i jelit. Utrata wzroku jest objawem późniejszym i postępuje i może prowadzić do czynnościowej ślepoty. Zaawansowane stadia choroby są związane z tachyarytmiami nadkomorowymi, najczęściej migotaniem przedsionków (AF).

Inne późniejsze stadium objawy mogą obejmować, móżdżku skutki, takie jak oczopląs , szybko saccadic ruchów gałek ocznych, dysmetria i utratę koordynacji ( truncal ataksja i depcząc chodu ). Słuch może być osłabiony. Objawy mogą obejmować kolumnę grzbietową, takie jak utrata czucia wibracyjnego i czucia proprioceptywnego .

Postępująca utrata koordynacji i siły mięśni prowadzi do pełnego korzystania z wózka inwalidzkiego. Większość młodych ludzi, u których zdiagnozowano FRDA, wymaga od dzieciństwa lub wczesnego dwudziestego roku życia środków ułatwiających poruszanie się, takich jak laska, chodzik lub wózek inwalidzki. Choroba postępuje, z narastającym chwiejnym lub potykającym się chodem i częstymi upadkami. W trzeciej dekadzie osoby dotknięte chorobą tracą zdolność do stania lub chodzenia bez pomocy i potrzebują wózka inwalidzkiego do poruszania się.

Przypadki o wczesnym początku

Wśród przypadków o wczesnym początku częściej występują objawy nieneurologiczne, takie jak skolioza , pes cavus , kardiomiopatia i cukrzyca.

Genetyka

obraz pokazujący, jak dwóch nosicieli może wyprodukować jedno na cztery potomstwo z FRDA.  Nazywa się to autosomalnym recesywnym wzorem dziedziczenia.
FRDA ma autosomalny recesywny wzór dziedziczenia.

FRDA jest chorobą autosomalną recesywną, która wpływa na gen ( FXN ) na chromosomie 9, który wytwarza ważne białko zwane frataksyną.

W 96% przypadków zmutowany gen FXN ma 90–1300 powtórzeń trinukleotydowych GAA w intronie 1 obu alleli . Ta ekspansja powoduje zmiany epigenetyczne i tworzenie heterochromatyny w pobliżu powtórzeń. Długość krótszego powtórzenia GAA jest skorelowana z wiekiem zachorowania i ciężkością choroby. Powstawanie heterochromatyny skutkuje zmniejszoną transkrypcją genu i niskim poziomem frataksyny. Osoby z FDRA mogą mieć 5-35% białka frataksyny w porównaniu do osób zdrowych. Heterozygotyczni nosiciele zmutowanego genu FXN mają o 50% niższe poziomy frataksyny, ale ten spadek nie jest wystarczający, aby wywołać objawy.

W około 4% przypadków choroba jest spowodowana mutacją punktową ( missense , nonsense lub intronic ) , z ekspansją w jednym allelu i mutacją punktową w drugim. Mutacja punktu Missense może mieć łagodniejsze objawy. W zależności od mutacji punktowej komórki nie mogą wytwarzać frataksyny, niefunkcjonalnej frataksyny lub frataksyny, która nie jest prawidłowo zlokalizowana w mitochondriach.

Patofizjologia

FRDA wpływa na układ nerwowy, serce, trzustkę i inne układy.

Zwyrodnienie tkanki nerwowej w rdzeniu kręgowym powoduje ataksję. Szczególnie dotknięte są neurony czuciowe niezbędne do kierowania ruchem mięśni rąk i nóg poprzez połączenia z móżdżkiem. Choroba dotyczy przede wszystkim rdzenia kręgowego i nerwów obwodowych .

Rdzeń kręgowy staje się cieńszy, a komórki nerwowe tracą część osłonki mielinowej . Średnica rdzenia kręgowego jest mniejsza niż u osób zdrowych, głównie z powodu mniejszych zwojów korzeni grzbietowych. Te neurony ruchowe rdzenia kręgowego wpływa w mniejszym stopniu niż neuronów czuciowych. W nerwach obwodowych następuje utrata dużych zmielinizowanych włókien czuciowych.

FRDA wpływa również na struktury mózgu, zwłaszcza jądro zębate móżdżku. W sercu często rozwija się zwłóknienie iz czasem dochodzi do przerostu lewej komory i poszerzenia lewej komory.

Frataxin

Dokładna rola frataksyny pozostaje niejasna. Frataxin wspomaga syntezę białek żelaza i siarki w łańcuchu transportu elektronów w celu wytworzenia trifosforanu adenozyny , cząsteczki energii niezbędnej do pełnienia funkcji metabolicznych w komórkach. Reguluje również transfer żelaza w mitochondriach, dostarczając odpowiednią ilość reaktywnych form tlenu (RFT), aby utrzymać normalne procesy. Jednym ze skutków niedoboru frataksyny jest mitochondrialne przeładowanie żelazem, które uszkadza wiele białek z powodu wpływu na metabolizm komórkowy.

Bez frataksyny energia w mitochondriach spada, a nadmiar żelaza tworzy dodatkowe RFT, co prowadzi do dalszych uszkodzeń komórek. Niskie poziomy frataksyn prowadzą do niewystarczającej biosyntezy skupisk żelaza i siarki, które są niezbędne do mitochondrialnego transportu elektronów i tworzenia funkcjonalnej akonitazy i dysmetabolizmu żelaza w całej komórce.

Diagnoza

Trudności z równowagą, utrata propriocepcji, brak odruchów i oznaki innych problemów neurologicznych są typowymi objawami badania fizykalnego. Testy diagnostyczne są wykonywane w celu potwierdzenia badania fizykalnego, takiego jak elektromiogram , badania przewodnictwa nerwowego , elektrokardiogram , echokardiogram , badania krwi pod kątem podwyższonego poziomu glukozy i witaminy E oraz skany, takie jak RTG w kierunku skoliozy. Skany MRI i CT mózgu i rdzenia kręgowego są wykonywane w celu wykluczenia innych schorzeń neurologicznych. Na koniec przeprowadza się test genetyczny w celu potwierdzenia.

Inne diagnozy mogą obejmować Charcota-Marie-Tootha typu 1 i 2 , ataksję z niedoborem witaminy E , ataksję-apraksję okoruchową typu 1 i 2 oraz inne ataksje o wczesnym początku .

Zarządzanie

Fizjoterapeuci odgrywają kluczową rolę w edukacji w zakresie prawidłowej postawy, użycia mięśni oraz identyfikacji i unikania cech nasilających spastyczność, takich jak ciasna odzież, źle dopasowane wózki inwalidzkie, ból i infekcje.

Rehabilitacja

Fizjoterapia zazwyczaj obejmuje intensywny trening koordynacji ruchowej, równowagi i stabilizacji w celu zachowania zysków. Włączono ćwiczenia wzmacniające o niskiej intensywności, aby utrzymać funkcjonalne wykorzystanie kończyn górnych i dolnych. Można zalecić ćwiczenia rozciągające i rozluźniające mięśnie, aby pomóc w opanowaniu spastyczności i zapobieganiu deformacjom. Inne cele fizjoterapii obejmują zwiększenie niezależności od transferu i lokomocji, wzmocnienie mięśni, zwiększoną odporność fizyczną, strategię „bezpiecznego upadku”, naukę korzystania z pomocy ułatwiających poruszanie się, naukę zmniejszania wydatku energetycznego organizmu oraz rozwijanie określonych wzorców oddychania. Terapia mowy może poprawić jakość głosu.

Urządzenia

Dobrze dopasowane ortezy mogą promować prawidłową postawę, wspierać prawidłowe ustawienie stawów, stabilizować stawy podczas chodzenia, poprawiać zakres ruchu i chodu, zmniejszać spastyczność oraz zapobiegać deformacjom stóp i skoliozie.

Funkcjonalne urządzenia do stymulacji elektrycznej lub przezskórnej stymulacji nerwów mogą złagodzić objawy.

W miarę postępu ataksji mogą być wymagane urządzenia wspomagające, takie jak laska, chodzik lub wózek inwalidzki, aby zapewnić mobilność i niezależność. Stojącej ramy może zmniejszyć wtórnych powikłań długotrwałego stosowania na wózku.

Leki i operacje

Wady serca można kontrolować za pomocą inhibitorów ACE, takich jak enalapril , ramipril , lizynopril lub trandolapril , czasami stosowanych w połączeniu z beta-blokerami . Osoby dotknięte chorobą, które również mają objawową zastoinową niewydolność serca, mogą otrzymać eplerenon lub digoksynę, aby kontrolować zaburzenia pracy serca.

Zabieg chirurgiczny może skorygować deformacje spowodowane nieprawidłowym napięciem mięśni. Tytanowe śruby i pręty włożone w kręgosłup pomagają zapobiegać lub spowalniać postęp skoliozy. Operacja wydłużenia ścięgna Achillesa może poprawić niezależność i mobilność, aby złagodzić deformację końską . W przypadku ciężkiej niewydolności serca można wszczepić zautomatyzowany wszczepialny kardiowerter-defibrylator .

Rokowanie

Choroba rozwija się różnie u różnych ludzi. Ogólnie rzecz biorąc, osoby zdiagnozowane w młodszym wieku lub z dłuższymi ekspansjami tripletów GAA mają zwykle cięższe objawy.

Zastoinowa niewydolność serca i nieprawidłowe rytmy serca są głównymi przyczynami śmierci, ale osoby z mniejszą liczbą objawów mogą dożyć 60 lat lub starszych.

Epidemiologia

FRDA dotyka populacje indoeuropejskie. Występuje rzadko u mieszkańców Azji Wschodniej, osób z Afryki Subsaharyjskiej i rdzennych Amerykanów. FRDA jest najbardziej rozpowszechnioną ataksją dziedziczną, dotykającą około 1 na 40 000 osób pochodzenia europejskiego. Mężczyźni i kobiety są dotknięci w równym stopniu. Szacunkowa częstość występowania nosicieli wynosi 1: 100. W badaniu Europejczyków przeprowadzonym w latach 1990–1996 wyliczono, że zapadalność wynosiła 2,8: 100 000. Częstość występowania FRDA w Japonii wynosi 1: 1 000 000.

FRDA ma ten sam wzór co haplogrupa R1b . Haplogrupa R1b jest najczęściej występującą linią ojcowską w Europie Zachodniej. FRDA i haplogrupa R1b są bardziej powszechne w północnej Hiszpanii, Irlandii i Francji, rzadkie w Rosji i Skandynawii i przechodzą gradient w Europie Środkowej i Wschodniej. Populacja przenosząca tę chorobę przeszła przez wąskie gardło populacji w regionie francusko-kantabryjskim podczas ostatniej epoki lodowcowej.

Historia

Zdjęcie Nikolausa Friedreicha
Nikolaus Friedreich

Stan ten został nazwany na cześć niemieckiego patologa i neurologa z lat 60. XIX wieku , Nikolausa Friedreicha . Friedreich zgłosił chorobę w 1863 roku na Uniwersytecie w Heidelbergu . Dalsze obserwacje pojawiły się w artykule w 1876 roku.

Frantz Fanon napisał swoją pracę medyczną na temat FRDA w 1951 roku.

Kanadyjskie badanie z 1984 r. Ujawniło 40 przypadków jednej wspólnej pary przodków, która przybyła do Nowej Francji w 1634 r.

FRDA został po raz pierwszy powiązany z ekspansją powtórzeń GAA na chromosomie 9 w 1996 roku.

Badania

Trwają aktywne badania w celu znalezienia leczenia. Pacjenci mogą rejestrować się w rejestrze, aby ułatwić rekrutację do badań klinicznych. Światowy rejestr pacjentów z ataksją Friedreicha jest jedynym światowym rejestrem pacjentów z ataksją, w którym scharakteryzowano objawy i ustalono tempo postępu choroby.

Od maja 2021 r. Badania są kontynuowane następującymi ścieżkami.

Popraw funkcję mitochondriów i zmniejsz stres oksydacyjny

Modulacja szlaków metabolicznych kontrolowanych przez frataksynę

  • Wykazano, że fumaran dimetylu zwiększa poziomy frataksyny w komórkach FRDA, modelach mysich i ludziach. DMF wykazał 85% wzrost ekspresji frataksyny w ciągu 3 miesięcy w stwardnieniu rozsianym .

Zamienniki lub stabilizatory Frataxin

  • Mimetyki EPO są dostępnymi doustnie imitacjami peptydów erytropoetyny . Są to małe cząsteczki agonistów receptora erytropoetyny, zaprojektowanych do aktywacji receptora erytropoetyny chroniącego tkanki.
  • Etrawiryna , lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu HIV, został znaleziony w badaniu przesiewowym dotyczącym zmiany pozycji leku w celu zwiększenia poziomu frataksyny w komórkach obwodowych. Fratagene Therapeutics opracowuje małą cząsteczkę zwaną RNF126, która hamuje enzym rozkładający frataksynę.

Zwiększyć ekspresję genu frataksyny

Społeczeństwo i kultura

Zdjęcie przedstawiające trening Kyle'a Bryanta na swoim stojącym rowerze
Kyle Bryant trenuje na swoim stojącym rowerze

The Cake Eaters to niezależny dramat z 2007 roku, w którym Kristen Stewart występuje jako młoda kobieta z FRDA.

Ataxian to dokument opowiadający historię Kyle'a Bryanta , sportowca z FRDA, który ukończył długodystansowy wyścig rowerowy w adaptacyjnym „trójkołowym”, aby zebrać pieniądze na badania.

Dynah Haubert przemawiała na Narodowej Konwencji Demokratów w 2016 r. O wspieraniu niepełnosprawnych Amerykanów.

Geraint Williams u sportowca dotkniętego FRDA, znanego z wspinania się na Kilimandżaro na adaptacyjnym wózku inwalidzkim.

Shobhika Kalra jest aktywistką FRDA, która pomogła zbudować ponad 1000 ramp dla wózków inwalidzkich w Zjednoczonych Emiratach Arabskich w 2018 r., Aby do 2020 r. Uczynić Dubaj w pełni przyjaznym dla wózków inwalidzkich.

Bibliografia

Linki zewnętrzne

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne