Gen fuzyjny - Fusion gene

Gen fuzyjny jest hybrydowy gen utworzony z dwóch uprzednio niezależnych genów. Może wystąpić w wyniku translokacji , delecji śródmiąższowej lub inwersji chromosomowej . Stwierdzono, że geny fuzyjne występują we wszystkich głównych typach nowotworów u ludzi . Identyfikacja tych genów fuzyjnych odgrywa znaczącą rolę jako marker diagnostyczny i prognostyczny.

Schemat przedstawiający sposoby, w jakie gen fuzyjny może wystąpić na poziomie chromosomalnym.

Historia

Pierwszy gen fuzyjny został opisany w komórkach nowotworowych na początku lat 80-tych. Odkrycie opierało się na odkryciu w 1960 roku przez Petera Nowella i Davida Hungerforda w Filadelfii małego nieprawidłowego chromosomu markerowego u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową — pierwszej spójnej nieprawidłowości chromosomowej wykrytej w ludzkim nowotworze złośliwym, nazwanej później chromosomem Philadelphia . W 1973 r. Janet Rowley z Chicago wykazała, że ​​chromosom Filadelfia powstał w wyniku translokacji między chromosomami 9 i 22 , a nie prostej delecji chromosomu 22, jak wcześniej sądzono. Kilku badaczy na początku lat osiemdziesiątych wykazało, że translokacja chromosomu Filadelfia doprowadziła do powstania nowego genu fuzyjnego BCR/ABL1, złożonego z części 3' genu ABL1 w punkcie przerwania na chromosomie 9 i części 5' genu zwanego BCR w punkcie przerwania w chromosomie 22. W 1985 roku jasno ustalono, że gen fuzyjny na chromosomie 22 wytwarza nieprawidłowe chimeryczne białko BCR/ABL1 zdolne do wywoływania przewlekłej białaczki szpikowej.

Onkogeny

Od 30 lat wiadomo, że odpowiednia fuzja genów odgrywa ważną rolę w powstawaniu nowotworów. Geny fuzyjne mogą przyczyniać się do powstawania guza, ponieważ geny fuzyjne mogą wytwarzać znacznie bardziej aktywne nieprawidłowe białka niż geny niefuzyjne. Często geny fuzyjne są onkogenami powodującymi raka ; należą do nich BCR-ABL , TEL-AML1 ( ALL z t(12; 21)), AML1-ETO ( M2 AML z t(8; 21)) i TMPRSS2 - ERG z delecją śródmiąższową na chromosomie 21 , często występującą w rak prostaty. W przypadku TMPRSS2-ERG, poprzez zakłócanie sygnalizacji receptora androgenowego (AR) i hamowanie ekspresji AR przez onkogenny czynnik transkrypcyjny ETS, produkt fuzji reguluje raka prostaty. Większość genów fuzyjnych znajduje się w nowotworach hematologicznych , mięsakach i raku prostaty . BCAM-AKT2 to gen fuzyjny, który jest specyficzny i unikalny dla surowiczego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości .

Onkogenne geny fuzyjne mogą prowadzić do produktu genu o nowej lub innej funkcji od dwóch partnerów fuzyjnych. Alternatywnie, protoonkogen jest połączony z silnym promotorem iw ten sposób funkcja onkogenna jest ustawiona na działanie przez regulację w górę spowodowaną przez silny promotor partnera fuzyjnego znajdującego się powyżej. Ten ostatni jest powszechny w chłoniakach , gdzie onkogeny są zestawione z promotorami genów immunoglobulin . Onkogenne transkrypty fuzyjne mogą być również spowodowane przez zdarzenia trans-splicing lub read-through .

Ponieważ translokacje chromosomowe odgrywają tak istotną rolę w neoplazji, stworzono specjalistyczną bazę danych aberracji chromosomowych i fuzji genów w nowotworach. Ta baza danych nazywa się Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer.

Diagnostyka

Obecność pewnych aberracji chromosomowych i wynikających z nich genów fuzyjnych jest powszechnie stosowana w diagnostyce nowotworów w celu postawienia precyzyjnej diagnozy. Analiza prążków chromosomów , hybrydyzacja fluorescencyjna in situ (FISH) i reakcja łańcuchowa polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) są powszechnie stosowanymi metodami stosowanymi w laboratoriach diagnostycznych. Wszystkie te metody mają swoje wyraźne wady ze względu na bardzo złożoną naturę genomów nowotworowych . Ostatnie osiągnięcia, takie jak wysokoprzepustowe sekwencjonowanie i niestandardowe mikromacierze DNA dają nadzieję na wprowadzenie bardziej wydajnych metod.

Ewolucja

Fuzja genów odgrywa kluczową rolę w ewolucji architektury genów. Możemy zaobserwować jego działanie, jeśli fuzja genów zachodzi w sekwencjach kodujących. Duplikacja, rozbieżność sekwencji i rekombinacja są głównymi czynnikami wpływającymi na ewolucję genów. Zdarzenia te mogą prawdopodobnie wytworzyć nowe geny z już istniejących części. Gdy fuzja genów zachodzi w regionie sekwencji niekodującej, może to prowadzić do nieprawidłowej regulacji ekspresji genu znajdującego się pod kontrolą sekwencji cis-regulacyjnej innego genu. Jeśli dzieje się to w sekwencjach kodujących, fuzja genów powoduje złożenie nowego genu, to pozwala na pojawienie się nowych funkcji poprzez dodanie modułów peptydowych do wielodomenowego białka. Metody wykrywania inwentaryzacji zdarzeń fuzji genów na dużą skalę biologiczną mogą dostarczyć informacji na temat wielomodułowej architektury białek.

Biosynteza puryn

Puryny adeniny i guaniny dwa z czterech informacji kodowania bazy uniwersalnej kodu genetycznego . Biosynteza tych puryn zachodzi na podobnych, ale nie identycznych szlakach w różnych gatunkach trzech domen życia: Archea , Bakterie i Eukarionty . Główną charakterystyczną cechą szlaków biosyntezy puryn w bakteriach jest występowanie fuzji genów, w których dwa lub więcej enzymów biosyntezy puryn jest kodowanych przez jeden gen. Takie fuzje genów dotyczą prawie wyłącznie genów kodujących enzymy wykonujące kolejne etapy szlaku biosyntezy. Gatunki eukariotyczne generalnie wykazują najczęstsze fuzje genów obserwowane u bakterii, ale dodatkowo mają nowe fuzje, które potencjalnie zwiększają przepływ metaboliczny.

Wykrycie

W ostatnich latach technologia sekwencjonowania nowej generacji stała się już dostępna do badań przesiewowych znanych i nowych przypadków fuzji genów na skalę całego genomu. Jednak warunkiem wstępnym wykrywania na dużą skalę jest sekwencjonowanie parami końców transkryptomu komórki . Kierunek wykrywania genów fuzyjnych jest skierowany głównie na analizę i wizualizację danych. Niektórzy badacze opracowali już nowe narzędzie o nazwie Transcriptome Viewer (TViewer) do bezpośredniej wizualizacji wykrytych fuzji genów na poziomie transkrypcji.

Aplikacje badawcze

Biolodzy mogą również celowo tworzyć geny fuzyjne do celów badawczych. Fuzja genów reporterowych z elementami regulatorowymi interesujących genów umożliwia badaczom badanie ekspresji genów. Fuzje genów reporterowych mogą być stosowane do pomiaru poziomów aktywności regulatorów genów, identyfikacji miejsc regulatorowych genów (w tym wymaganych sygnałów), identyfikacji różnych genów, które są regulowane w odpowiedzi na ten sam bodziec i sztucznej kontroli ekspresji pożądanych genów, w szczególności komórki. Na przykład, tworząc gen fuzyjny białka będącego przedmiotem zainteresowania i białka zielonej fluorescencji , białko będące przedmiotem zainteresowania można zaobserwować w komórkach lub tkance przy użyciu mikroskopii fluorescencyjnej . Gdy gen fuzyjny syntetyzowane białko wyrażane nazywa się białko fuzyjne .

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki

  • ChiTaRS 5.0 : Ulepszona baza danych chimerycznych Ttanscripts i danych RNA-seq.
  • ChiPPI : Interakcja białko-białko serwera białek chimerycznych.
  • ChimerDB 2.0 : zaktualizowana baza wiedzy o genach fuzyjnych.
  • dbCRID : nowa, obszerna baza danych zdarzeń CR u ludzi i powiązanych chorób (zarówno nowotworowych, jak i nienowotworowych) ze szczegółową dokumentacją zdarzeń CR.
  • Baza danych Mitelmana : baza danych łączy aberracje chromosomowe z charakterystyką guza, w oparciu o indywidualne przypadki lub powiązania.