Receptor GABA A -GABAA receptor

Struktura receptora GABAA (α1β1γ2S: PDB : 6DW1 ). U góry: widok z boku receptora GABAA osadzonego w błonie komórkowej . Dół: widok receptora od zewnątrzkomórkowej powierzchni błony. Podjednostki są oznakowane zgodnie z nomenklaturą GABAA i odnotowuje się przybliżone lokalizacje miejsc wiązania GABA i benzodiazepiny (BZ) (pomiędzy podjednostkami α i β oraz odpowiednio między podjednostkami α i γ).
Schematyczna GABA A receptora. Lewa : GABA podjednostki monomerycznej osadzone w podwójnej warstwie lipidowej (żółte linie połączony niebieskich kulek). Cztery transbłonowe α-helisy (1–4) są przedstawione jako cylindry. Wiązanie dwusiarczkowych zewnątrzkomórkowej domeny N-końcowe, które jest charakterystyczne dla rodziny receptorów Cys pętli (obejmujący GABA A receptora), jest przedstawiony w postaci żółtego linii. Po prawej : pięć podjednostek symetrycznie rozmieszczonych wokół centralnego poru przewodzącego anion chlorkowy. Pętle zewnątrzkomórkowe nie są przedstawione dla przejrzystości.

GABA receptora ( GABA R ) jest jonotropowych receptorów i kanałów jonowych bramkowanych ligandem . Jego endogennym ligandem jest kwas γ-aminomasłowy (GABA), główny neuroprzekaźnik hamujący w ośrodkowym układzie nerwowym . Po otwarciu GABA receptor selektywnie przepuszczalna dla jonów chlorkowych (Cl - ) i, w mniejszym stopniu, jony wodorowęglanowe (HCO 3 - ). W zależności od potencjału błonowego i różnicy stężeń jonów może to skutkować przepływami jonów przez pory. Na przykład, w warunkach fizjologicznych Cl będzie płynąć do wnętrza komórki, jeśli potencjał błony jest wyższy niż potencjał równowagi (znany również jako potencjał odwrócenia) dla jonów chlorkowych, jeśli receptor jest aktywowany. Powoduje to hamujący wpływ na neuroprzekaźnictwo poprzez zmniejszenie szansy na udany potencjał czynnościowy występujący w komórce postsynaptycznej. Potencjał odwrócenie GABA A , w których pośredniczy hamujący potencjał post-synaptycznym (IPSP) w normalnym roztworze wynosi -70 mV kontrastujące GABA B IPSP (-100 mV).

Miejsce aktywne GABA A receptora jest miejscem wiązania GABA i niektórych leków, takich jak muscymolu , gaboksadol i bikukuliną . Białko zawiera również szereg różnych allosterycznych miejsc wiązania, które pośrednio modulują aktywność receptora. Te miejsca są allosteryczne cele różnych innych leków, w tym benzodiazepiny , niebenzodiazepiny , neuroaktywne steroidy , barbiturany , alkohol (etanol), anestetyków wziewnych , kavalactones i pikrotoksyny , między innymi.

Receptory GABA A występują we wszystkich organizmach posiadających układ nerwowy. W ograniczonym stopniu receptory można znaleźć w tkankach nieneuronalnych. Ze względu na ich szeroką dystrybucję w układzie nerwowym ssaków odgrywają rolę praktycznie we wszystkich funkcjach mózgu.

Cel dla benzodiazepin

Jonotropowych GABA kompleks białko receptora jest cel cząsteczkowa benzodiazepin klasy leków uspokajający. Benzodiazepiny nie wiążą się z tym samym miejscem receptorowym na kompleksie białkowym, co endogenny ligand GABA (którego miejsce wiązania znajduje się między podjednostkami α- i β), ale wiążą się z różnymi miejscami wiążącymi benzodiazepiny znajdującymi się na granicy między α- i γ -subunits a- i y-GABAa zawierających podjednostki a receptory. Podczas gdy większość GABA A receptorów (zawierające α1-, α2-, α3- lub α5 podjednostek) są benzodiazepiny czuły, istnieje niewielka GABA A receptorów (α4- lub α6 podjednostka zawierającą), które są niewrażliwe na klasyczne 1,4-benzodiazepiny, ale są wrażliwe na inne klasy leków GABAergicznych, takie jak neurosteroidy i alkohol. Ponadto receptory benzodiazepiny obwodowe istnieją, które nie są związane z GABA A receptorów. W rezultacie IUPHAR zalecił, aby terminy „ receptor BZ ”, „ receptor GABA/BZ ” i „ receptor omega ” nie były już dłużej stosowane, a termin „ receptor benzodiazepinowy ” został zastąpiony terminem „ miejsce benzodiazepinowe ”.

Aby GABA A receptory wrażliwe na działanie benzodiazepin Muszą one zawierać podjednostkę a i y, pomiędzy którymi wiąże benzodiazepiny. Po związaniu benzodiazepinowy blokuje GABA A receptora do konformacji, w której GABA neuroprzekaźnika ma znacznie większe powinowactwo do GABA A receptora zwiększenie częstotliwości otwór odpowiedni kanał jonowy chloru i hyperpolarising membranę. Wzmacnia to działanie hamujące dostępnego GABA, prowadząc do efektów uspokajających i przeciwlękowych.

Różne benzodiazepiny mieć różne powinowactwo do receptorów GABA A receptorów składa się z innego zbioru podjednostek, a to oznacza, że ich profil farmakologiczny jest zależne od selektywności podtypu. Na przykład, benzodiazepin ligandy receptora o wysokiej aktywności na a1 i / lub α5 wydają się być bardziej związane z uspokojenie , ataksja i amnezji , podczas gdy te o wyższej aktywności GABA A receptorów zawierających a2 i / lub a3 podjednostki mają zwykle większą przeciwlękową aktywność. Efekty przeciwdrgawkowe mogą wywoływać agoniści działający na dowolny z podtypów GABA A , ale obecne badania w tej dziedzinie skupiają się głównie na wytwarzaniu agonistów α 2 -selektywnych jako leków przeciwdrgawkowych, które nie wywołują skutków ubocznych starszych leków, takich jak sedacja i amnezja.

Miejsce wiązania dla benzodiazepiny jest odrębne od miejsca wiązania dla barbituranów i GABA na GABA A receptora i wytwarza również różny wpływ na wiązanie z benzodiazepin zwiększenie częstotliwości otworu kanału chlorkowego, podczas barbiturany zwiększyć czas otwarcia kanału chlorkowego kiedy GABA jest związany. Ponieważ są to oddzielne efekty modulujące, oba mogą zachodzić w tym samym czasie, a zatem połączenie benzodiazepin z barbituranami jest silnie synergistyczne i może być niebezpieczne, jeśli dawkowanie nie jest ściśle kontrolowane.

Należy również zauważyć, że niektóre GABA agonistami, takimi jak muscymolu i gaboksadol wiążą się w tym samym miejscu na GABA A kompleks receptora GABA jak sama, a tym samym wywołuje skutków, które są podobne, lecz nie identyczne z dodatnich allosterycznych modulatorów, takich jak benzodiazepiny.

Struktura i funkcja

Schematyczny diagram białka receptora GABA A ((α1) 2 (β2) 2 (γ2)), który ilustruje pięć połączonych podjednostek tworzących białko, por kanału jonowego chlorku (Cl - ), dwa aktywne miejsca wiązania GABA w interfejsy α1 i β2 oraz allosteryczne miejsce wiązania benzodiazepiny (BZD)

Strukturalne zrozumienie GABA A receptora początkowo w oparciu o modele homologii struktur krystalicznych otrzymano przy użyciu homologicznych białek, takich jak białka wiążącego acetylocholiny (AChBP) i nikotynowego acetylocholinowego (nach) receptory jako szablony. Cenionym Struktura GABA A receptora został ostatecznie rozwiązany, z ujawnienia struktury krystalicznej homopentameric człowieka p3 GABA A receptora. Choć był to poważny rozwój, większość GABA A receptorów są heteromeryczny i struktura nie podała żadnych szczegółów miejscu wiązania benzodiazepin. Zostało to ostatecznie wyjaśnione w 2018 roku przez publikację wysokiej rozdzielczości krio-EM struktury szczurzego receptora α1β1γ2S i ludzkiego receptora α1β2γ2 związanego z GABA i obojętnym flumazenilem benzodiazepinowym.

GABA A receptory pentamerycznych receptory transbłonowe , które składają się z pięciu podjednostek rozmieszczone wokół centralnego porów . Każda podjednostka składa się z czterech domen transbłonowych, których koniec N i C znajduje się poza komórką. Receptor znajduje się w błonie swojego neuronu , zwykle zlokalizowanego w synapsie , postsynaptycznie. Jednak niektóre izoformy można znaleźć pozasynaptycznie. Kiedy pęcherzyki GABA są uwalniane presynaptycznie i aktywują receptory GABA w synapsie, jest to znane jako hamowanie fazowe. Jednak GABA uciekający ze szczeliny synaptycznej może aktywować receptory na zakończeniach presynaptycznych lub w sąsiednich synapsach na tych samych lub sąsiadujących neuronach (zjawisko określane jako „rozlewanie się”), a stałe, niskie stężenia GABA w przestrzeni pozakomórkowej powodują trwałą aktywację GABA a receptorów znanych jako tonik inhibicji.

Ligand GABA jest endogennym związkiem, który powoduje, że ten receptor na otwartym; Po związaniu z GABA, receptor białkowy zmienia konformację w obrębie błony, otwierając pory, aby umożliwić anionom chlorkowym (Cl ) i, w mniejszym stopniu, jonom wodorowęglanowym (HCO 3 ) przejście w dół ich gradientu elektrochemicznego . Miejsce wiązania z GABA znajduje się około 80 Å od najwęższej części kanału jonowego. Ostatnie badania obliczeniowe sugerują mechanizm allosteryczny, w którym wiązanie GABA prowadzi do otwarcia kanału jonowego. Ponieważ potencjał odwrócenie chlorku w najbardziej dojrzałych neuronów jest w pobliżu lub bardziej ujemny niż spoczynku potencjału błonowego , aktywacja GABA A receptorów tendencję do stabilizacji lub hyperpolarise potencjału spoczynkowego, i może utrudnić pobudzających neuroprzekaźników do depolaryzacji w neuronie generować potencjał czynnościowy . Efekt netto jest zatem typowo hamujący, zmniejszając aktywność neuronu, chociaż prądy depolaryzujące zaobserwowano w odpowiedzi na GABA w niedojrzałych neuronach we wczesnym rozwoju. Efekt ten w trakcie rozwoju ze względu na zmodyfikowany Cl - gradientu, przy czym aniony pozostawienia komórek przez GABA A receptorów, ponieważ ich stężenie wewnątrzkomórkowe chloru większa niż pozakomórkowej. Przypuszcza się, że różnica w stężeniu pozakomórkowych anionów chloru jest spowodowana wyższą aktywnością transporterów chlorku, takich jak NKCC1 , transportujących chlor do komórek, które są obecne na wczesnym etapie rozwoju, podczas gdy na przykład KCC2 transportuje chlor z komórek i jest czynnikiem dominującym w ustalaniu gradientu chlorków na późniejszym etapie rozwoju. Te zdarzenia depolaryzacji okazały się kluczowe dla rozwoju neuronów. W dojrzałym neuronie kanał GABA A otwiera się szybko i w ten sposób przyczynia się do wczesnej części hamującego potencjału postsynaptycznego (IPSP). Endogennym ligandem, który wiąże się z miejscem benzodiazepiny, jest inozyna .

Podjednostki

GABA A receptory są członkami dużej pentamerycznej ligandem jonowym kanałem (uprzednio określany jako „ Cys receptorów -loop”) super-rodziny ewolucyjnie związanych strukturalnie podobnych kanałów jonowych bramkowanych ligandem , który zawiera również nikotynowe receptory acetylocholiny , receptorów glicyny i 5HT 3 receptora . Istnieje wiele podjednostek izoformy dla GABA A receptora agonisty, które determinują powinowactwo do receptora, możliwość otwierania, przewodnictwo i innych właściwości.

U ludzi jednostki są następujące:

Istnieją trzy jednostki ρ ( GABRR1 , GABRR2 , GABRR3 ); Jednakże, to nie coassemble z klasycznymi GABA A jednostek wymienionych powyżej, lecz w celu utworzenia homooligomerize GABA receptory -ρ (dawniej klasyfikowane jako GABA C receptorów, ale teraz z nomenklaturą zostały wycofane).

Tablice kombinatoryczne

Ze względu na dużą ilość GABA A receptorów, wielka różnorodność końcowych podtypów receptorów Pentameryczna jest możliwe. Sposoby wytwarzania komórek dostęp oparty na laboratoryjnej do większej liczby możliwych GABA A kombinacji podjednostek receptora umożliwiają drażni siebie wkładu specyficznych podtypów receptora i ich funkcji fizjologicznych i patofizjologicznych i rolę w ośrodkowym układzie nerwowym i w chorobie.

Dystrybucja

Receptory GABA A odpowiadają za większość czynności fizjologicznych GABA w ośrodkowym układzie nerwowym, a podtypy receptorów znacznie się różnią. Skład podjednostek może się znacznie różnić w zależności od regionu, a podtypy mogą być związane z określonymi funkcjami. Minimalnym wymaganiem do wytworzenia kanału jonowego bramkowanego GABA jest włączenie podjednostki α i β. Najczęstszym GABA receptor jest pentamerem zawierający dwa α, dwu β'S, i γ (α 2 β 2 γ). W samych neuronach typ podjednostek receptora GABA A i ich gęstość może się różnić w zależności od ciała komórki i dendrytów . GABA A receptory mogą być również w innych tkankach, w tym komórek Leydiga , łożysko , komórek odpornościowych , wątroby , płytek wzrostowych kości, oraz kilku innych tkanek endokrynologicznych . Podjednostka ekspresja zależy od „normalnego” tkanek i nowotworów , a GABA A receptory mogą wpływać na proliferację komórek .

Rozkład typów receptorów
Izoforma Synaptyczny/Ekstrasynaptyczny Lokalizacja anatomiczna
α1β3γ2S Obie Rozpowszechniony
α2β3γ2S Obie Rozpowszechniony
α3β3γ2S Obie Siateczkowate jądro wzgórza
α4β3γ2S Obie Wzgórzowe komórki przekaźnikowe
α5β3γ2S Obie Komórki piramidalne hipokampa
α6β3γ2S Obie Komórki ziarniste móżdżku
α1β2γ2S Obie Powszechne, najobfitsze
α4β3δ Pozasynaptyczny Wzgórzowe komórki przekaźnikowe
α6β3δ Pozasynaptyczny Komórki ziarniste móżdżku
α1β2 Pozasynaptyczny Rozpowszechniony
α1β3 Pozasynaptyczny Wzgórze, podwzgórze
α1β2δ Pozasynaptyczny Hipokamp
α4β2δ Pozasynaptyczny Hipokamp
α3β3θ Pozasynaptyczny Podwzgórze
α3β3ε Pozasynaptyczny Podwzgórze

Ligandy

GABA receptora i gdzie różne ligandy wiążą.

Wiele ligandów stwierdzono wiąże się z różnymi miejscami na GABA A kompleks receptora i modulują jej oprócz samego GABA. Ligand może posiadać jedną lub więcej właściwości następujących typów. Niestety literatura często nie rozróżnia właściwie tych typów.

Rodzaje

  • Agoniści i antagoniści ortosteryczni : wiążą się z głównym miejscem receptorowym (miejscem, w którym normalnie wiąże się GABA, określanym również jako miejsce „aktywne” lub „ortosteryczne”). Agoniści aktywacji receptora, co prowadzi do zwiększenia Cl - przewodność. Antagoniści, choć sami nie mają żadnego wpływu, konkurują z GABA o wiązanie i tym samym hamują jego działanie, co skutkuje spadkiem przewodnictwa Cl .
  • Modulatory allosteryczne pierwszego rzędu : wiążą się z miejscami allosterycznymi na kompleksie receptora i wpływają na niego w sposób pozytywny (PAM), negatywny (NAM) lub neutralny/cichy (SAM), powodując zwiększoną lub zmniejszoną wydajność głównego miejsca, a zatem pośrednio wzrost lub spadek przewodnictwa Cl . SAM nie wpływają na przewodnictwo, ale zajmują miejsce wiązania.
  • Modulatory drugiego rzędu : wiążą się z miejscem allosterycznym na kompleksie receptora i modulują działanie modulatorów pierwszego rzędu.
  • Blokery kanałów otwartych : przedłużają zajęcie receptora liganda, kinetykę aktywacji i przepływ jonów Cl w sposób zależny od konfiguracji podjednostki i stanu uczulenia.
  • Niekonkurencyjne blokery kanałów : wiążą się z centralnymi porami kompleksu receptorowego lub w ich pobliżu i bezpośrednio blokują przewodnictwo Cl przez kanał jonowy.

Przykłady

Efekty

Ligandy, które przyczyniają się do aktywacji receptora, mają zazwyczaj właściwości przeciwlękowe , przeciwdrgawkowe , amnezyjne , uspokajające , nasenne , euforyczne i rozluźniające mięśnie . Niektóre z nich, takie jak muscimol i z-leki, również mogą być halucynogenne . Ligandy, które zmniejszają aktywację receptora, mają zwykle odwrotne skutki, w tym anksjogenezę i drgawki . Niektóre podtyp selektywnych negatywne allosteryczne modulatory, takie jak alfa 5 IA są badane pod względem ich nootropowych efektów, jak również sposobów leczenia niepożądanych efektów ubocznych innych leków GABA-ergicznych.

Nowe leki

Użyteczną właściwością wielu allosterycznych modulatorów miejsc benzodiazepinowych jest to, że mogą one wykazywać selektywne wiązanie do określonych podzbiorów receptorów zawierających określone podjednostki. Pozwala to na określenie, które GABA podjednostki receptora kombinacje są powszechne w poszczególnych obszarach mózgu, i stanowi wskazówkę, które kombinacje podjednostkowe mogą być odpowiedzialne za behawioralnych skutków leków działających na GABA A receptorów. Te selektywne ligandy mogą mieć zalety farmakologiczne, ponieważ mogą umożliwiać oddzielenie pożądanych efektów terapeutycznych od niepożądanych efektów ubocznych. Kilka selektywnych ligandów podtypów przeszły do zastosowania klinicznego jak dotychczas, z tym wyjątkiem zolpidemu , który jest stosunkowo selektywna dla alfa 1 , ale różne związki bardziej selektywne w rozwoju takie jak α 3 selektywny lek adipiplon . Istnieje wiele przykładów związków selektywnych podtypów, które są szeroko stosowane w badaniach naukowych, w tym:

  • CL-218872 (wysoce α 1 selektywny agonista)
  • bretazenil (częściowy agonista podtypu selektywnego)
  • imidazenil i L-838,417 (obaj częściowi agoniści w niektórych podtypach, ale słabi antagoniści w innych)
  • QH-II-066 (pełnym agonistą wysoce selektywne alfa 5 podtypu)
  • α 5 IA (selektywny odwrotny agonista dla podtypu α 5 )
  • SL-651,498 (całkowity agonista w podtypach α 2 i α 3 oraz jako częściowy agonista w podtypach α 1 i α 5
  • 3-acylo-4-chinolony: selektywne dla α 1 ponad α 3

Reakcje paradoksalne

Istnieje wiele oznaczeń, które paradoksalne reakcje upon - na przykład - benzodiazepiny, barbiturany, wziewne środki znieczulające , propofol , neurosteroidy i alkohol są związane z odchyleniami strukturalnych GABA A receptorów. Kombinację pięciu podjednostek receptora (patrz zdjęcia powyżej) można zmienić w taki sposób, że na przykład odpowiedź receptora na GABA pozostaje niezmieniona, ale reakcja na jedną z wymienionych substancji jest dramatycznie różna od normalnej.

Szacuje się, że około 2-3% populacji ogólnej może cierpieć na poważne zaburzenia emocjonalne spowodowane takimi odchyleniami receptorów, a do 20% cierpi na tego rodzaju zaburzenia umiarkowane. Ogólnie przyjmuje się, że zmiany receptora są, przynajmniej częściowo, spowodowane odchyleniami genetycznymi, a także epigenetycznymi . Wiele wskazuje na to, że to ostatnie może być wywołane m.in. stresem społecznym czy wypaleniem zawodowym .

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki