GATA1 - GATA1

GATA1
Białko GATA1 PDB 1gnf.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów : PDBe RCSB
Identyfikatory
Skróty GATA1 , ERYF1, GATA-1, GF-1, GF1, NF-E1, NFE1, XLANP, XLTDA, XLTT, białko wiążące GATA 1
Identyfikatory zewnętrzne OMIM : 305371 MGI : 95661 HomoloGene : 1549 GeneCards : GATA1
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Zespół
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_002049

NM_008089

RefSeq (białko)

NP_002040

NP_032115

Lokalizacja (UCSC) Chr X: 48,79 – 48,79 Mb Chr X: 7,96 – 7,98 Mb
Wyszukiwanie w PubMed
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Czynnik wiążący GATA 1 lub GATA-1 (określany również jako czynnik transkrypcyjny Erythroid ) jest założycielem rodziny czynników transkrypcyjnych GATA . To białko jest szeroko eksprymowany w kręgowca. U ludzi i myszy jest kodowany odpowiednio przez geny GATA1 i Gata1 . Geny te znajdują się na chromosomie X u obu gatunków.

GATA1 reguluje ekspresję (tj. tworzenie produktów genów) zespołu genów, które pośredniczą w rozwoju czerwonych krwinek i płytek krwi. Jego kluczowe role w tworzeniu czerwonych krwinek obejmują promowanie dojrzewania komórek prekursorowych, np. erytroblastów , do czerwonych krwinek oraz stymulowanie tych komórek do wznoszenia cytoszkieletu i biosyntezy ich składników przenoszących tlen, tj. hemoglobiny i hemu . GATA1 odgrywa podobnie kluczową rolę w dojrzewaniu płytek krwi z megakarioblastów , promegakaryocytów i megakariocytów ; te ostatnie komórki następnie wydzielają otoczone błoną fragmenty swojej cytoplazmy, tj. płytki krwi, do krwi.

W związku z istotną rolą, jaką GATA1 odgrywa w prawidłowym dojrzewaniu czerwonych krwinek i płytek krwi, mutacje inaktywujące w genie GATA1 (tj. mutacje, które powodują wytwarzanie braku, obniżonego poziomu lub mniej aktywnego GATA1) powodują powstanie chromosomu X -związanego z niedokrwistością i / lub krwawienie chorób ze względu na ograniczenie tworzenia się i działanie czerwonych ciałek krwi i / lub płytek, odpowiednio, lub, w pewnych okolicznościach, patologiczną proliferacją megakaryoblasts. Choroby te obejmują przemijające zaburzenie mieloproliferacyjne występujące w zespole Downa, ostrą białaczkę megakarioblastyczną występującą w zespole Downa , niedokrwistość Diamonda-Blackfana oraz różne zespoły anemii i małopłytkowości , w tym zespół szaro-płytkowy .

Zmniejszone poziomy GATA1 w wyniku zmniejszenia translacji mRNA GATA1 do produktu czynnika transkrypcyjnego są związane z promowaniem progresji mielofibrozy , czyli choroby nowotworowej , która polega na zastąpieniu komórek szpiku przez tkankę włóknistą i pozaszpikowej hematopoezie , czyli rozszerzenie komórek krwiotwórczych do miejsc poza szpikem kostnym .

Gen

Ludzki gen GATA1 znajduje się na krótkim (tj. „p”) ramieniu chromosomu X w pozycji 11.23. Ma długość 7,74 kilozasad , składa się z 6 eksonów i koduje białko o pełnej długości, GATA1, składające się z 414 aminokwasów, a także krótsze, GATA1-S. GATA1-S nie zawiera pierwszych 83 aminokwasów GATA1 i dlatego składa się tylko z 331 aminokwasów. GATA1 koduje dwa motywy strukturalne palca cynkowego , C-ZnF i N-ZnF, które są obecne zarówno w białkach GATA1, jak i GATA1-S. Motywy te mają kluczowe znaczenie dla działania regulującego geny obu czynników transkrypcyjnych. N-ZnF jest częstym miejscem mutacji powodujących chorobę. Brak pierwszych 83 aminokwasów, a zatem jednej z dwóch domen aktywacji GATA1, GATA1-S ma znacznie mniejszą aktywność regulującą geny niż GATA1.

Badania na Gata1 - myszy knockout , czyli myszy pozbawione Gata1 gen wskazują, że gen ten jest niezbędny dla rozwoju i utrzymania krwi oparte i / lub tkanek na bazie komórek hematologicznych, szczególnie czerwonych krwinek i płytek krwi , ale również eozynofile , bazofile , komórki tuczne i komórki dendrytyczne . Myszy z nokautem umierają do 11.5 dnia ich rozwoju embrionalnego z powodu ciężkiej anemii, która jest związana z brakiem komórek linii krwinek czerwonych, nadmierną liczbą zniekształconych komórek prekursorowych płytek krwi i brakiem płytek krwi . Wady te odzwierciedlają zasadniczą rolę Gata-1 w stymulowaniu rozwoju, samoodnowy i/lub dojrzewania krwinek czerwonych i komórek prekursorowych płytek krwi . Badania na myszach pozbawionych genu Gata1 w wieku dorosłym pokazują, że: 1) Gata1 jest wymagany do stymulacji erytropoezy (tj. wzrostu tworzenia czerwonych krwinek) w odpowiedzi na stres i 2) Dorosłe myszy z niedoborem Gata1 niezmiennie rozwijają formę mielofibrozy .

Białka GATA1

Zarówno w GATA1, jak i GATA1-S, C-ZnF (tj. C-końcowy palec cynkowy) wiąże się z miejscami sekwencji kwasów nukleinowych specyficznych dla DNA , tj. (T/A(GATA)A/G), w miejscach regulujących ekspresję genów docelowych, a przez to stymuluje lub tłumi ekspresję tych genów docelowych. Ich N-ZnF (tj. N-końcowe palce cynkowe) oddziałuje z podstawowym białkiem jądrowym regulującym czynnik transkrypcyjny, FOG1 . FOG1 silnie promuje lub tłumi działania, które dwa czynniki transkrypcyjne mają na większość swoich genów docelowych. Podobnie do nokautu Gata1 , nokaut mysiego genu FOG1, Zfpm1 powoduje całkowity brak rozwoju krwinek czerwonych i śmiertelność embrionów do dnia 11.5. Opierając się głównie na badaniach na myszach, proponuje się, że kompleks GATA1-FOG1 promuje ludzką erytropoezę poprzez rekrutację i wiązanie z co najmniej dwoma kompleksami regulującymi ekspresję genów, kompleksem Mi-2/NuRD ( remodeler chromatyny ) i CTBP1 ( deacetylaza histonowa ) oraz trzy białka regulujące ekspresję genów, SET8 ( metylotransferaza histonowa hamująca GATA1 ), BRG1 ( aktywator transkrypcji ) i Mediator ( koaktywator transkrypcji ). Inne interakcje obejmują: BRD3 (remodeluje nukleosomy DNA ), BRD4 (wiąże reszty acetylowanej lizyny w histonach związanych z DNA w celu regulacji dostępności genów), FLI1 (czynnik transkrypcyjny, który blokuje różnicowanie erytroidów), HDAC1 ( deacetylazę histonów ), LMO2 ( regulator rozwoju erytrocytów), ZBTB16 (czynnik transkrypcyjny regulujący progresję cyklu komórkowego ), TAL1 (czynnik transkrypcyjny), FOG2 (regulator czynnika transkrypcyjnego) i GATA2 (Zastąpienie GATA2 przez GATA1, czyli „przełącznik GATA”, przy określonym genie - miejsca regulujące ma kluczowe znaczenie dla rozwoju krwinek czerwonych u myszy i przypuszczalnie u ludzi). Interakcje GATA1-FOG1 i GATA2-FOG1 mają kluczowe znaczenie dla tworzenia płytek krwi u myszy i podobnie mogą mieć kluczowe znaczenie dla tego procesu u ludzi.

Fizjologia i Patologia

GATA1 został po raz pierwszy opisany jako czynnik transkrypcyjny, który aktywuje gen hemoglobiny B w prekursorach czerwonych krwinek kurcząt. Kolejne badania na myszach i izolowanych komórkach ludzkich wykazały, że GATA1 stymuluje ekspresję genów, które promują dojrzewanie komórek prekursorowych (np. erytroblastów ) do czerwonych krwinek, jednocześnie wyciszając geny, które powodują proliferację tych prekursorów, a tym samym samoodnowę . GATA1 stymuluje dojrzewanie przez to, na przykład, indukcję ekspresji genów komórek erytroidalnych, które przyczyniają się do powstawania ich cytoszkieletu komórki , i które są enzymy konieczne do biosyntezy od hemoglobiny i hemu , elementy przenoszenia tlenu czerwonych krwinek. Mutacje inaktywujące GATA1 mogą w ten sposób skutkować niepowodzeniem w wytwarzaniu wystarczającej liczby i/lub w pełni funkcjonalnych czerwonych krwinek. Również w oparciu o badania na myszach i izolowanych komórkach ludzkich, GATA1 wydaje się odgrywać podobnie kluczową rolę w dojrzewaniu płytek krwi z ich komórek prekursorowych. To dojrzewanie polega stymulacja megakaryoblasts dojrzewać ostatecznie do megakariocytów komórek, które rzucają fragmenty błoną ich cytoplazmie, czyli płytek, do krwi. Mutacje inaktywujące GATA1 mogą w ten sposób skutkować obniżonym poziomem i/lub dysfunkcją płytek krwi.

Obniżony poziom GATA1 z powodu wadliwej translacji mRNA GATA1 w ludzkich megakariocytach jest związany z mielofibrozą , czyli zastąpieniem komórek szpiku kostnego tkanką włóknistą. Opierając się głównie na badaniach na myszach i izolowanych komórkach ludzkich, uważa się, że to zwłóknienie szpiku jest wynikiem akumulacji komórek prekursorowych płytek krwi w szpiku kostnym i ich uwalniania nadmiernych ilości cytokin, które stymulują komórki zrębowe szpiku kostnego do przekształcenia się w fibroblasty i osteoblasty wydzielające włókna . Na podstawie badań na myszach uważa się również, że niskie poziomy GATA1 sprzyjają rozwojowi powiększenia śledziony i pozaszpikowej hematopoezy w chorobie mielofibrozy u ludzi. Efekty te wydają się wynikać bezpośrednio z nadmiernej proliferacji nieprawidłowych komórek prekursorowych płytek krwi.

Cechy kliniczne związane z inaktywacją mutacji GATA1 lub innymi przyczynami obniżonych poziomów GATA1 różnią się znacznie nie tylko w odniesieniu do występujących rodzajów choroby, ale także ciężkości choroby. Ta zmienność zależy od co najmniej czterech czynników. Po pierwsze , mutacje inaktywujące w GATA1 powodują choroby recesywne sprzężone z chromosomem X . Mężczyźni z tylko jednym genem GATA1 doświadczają chorób tych mutacji, podczas gdy kobiety z dwoma genami GATA1 nie doświadczają tych chorób lub ich objawy są bardzo łagodne, chyba że mają mutacje inaktywujące w obu genach lub ich mutacja jest dominująca negatywna , tj. hamująca dobre funkcja genu. Po drugie , stopień, w jakim mutacja zmniejsza poziomy komórkowe w pełni funkcjonalnego GATA1 koreluje z ciężkością choroby. Po trzecie , inaktywujące mutacje GATA1 mogą powodować różne objawy choroby. Na przykład mutacje w N-ZnF GATA1, które zakłócają jego interakcję z FOG1, powodują zmniejszenie poziomu czerwonych krwinek i płytek krwi, podczas gdy mutacje w N-ZnF, które zmniejszają jego powinowactwo wiązania z docelowymi genami, powodują zmniejszenie liczby czerwonych krwinek oraz typu talasemii oraz objawy typu porfirii . Po czwarte , podłoże genetyczne osób może wpływać na rodzaj i nasilenie objawów. Na przykład mutacje dezaktywujące GATA1 u osób z dodatkowym chromosomem 21 zespołu Downa wykazują proliferację megakarioblastów, które infiltrują i w konsekwencji bezpośrednio uszkadzają wątrobę, serce, szpik, trzustkę i skórę oraz wtórnie zagrażające życiu uszkodzenie płuc i nerek. Te same osoby mogą rozwinąć wtórne mutacje w innych genach, które powodują ostrą białaczkę megakarioblastyczną .

Zaburzenia genetyczne

GATA1 genu mutacje są związane z rozwojem wielu zaburzeń genetycznych , które mogą być rodzinna (tj dziedzicznej) lub nabytej. W wyniku lokalizacji na chromosomie X mutacje GATA1 mają na ogół znacznie większy wpływ fizjologiczny i kliniczny u mężczyzn, którzy mają tylko jeden chromosom X wraz z genem GATA1 , niż kobiety, które mają dwa z tych chromosomów i genów: mutacje GATA1 prowadzą do Choroby sprzężone z chromosomem X występujące głównie u mężczyzn. Mutacje w domenie aktywacji GATA1 (GATA1-S nie ma tej domeny) są związane z przejściowym zaburzeniem mieloproliferacyjnym i ostrą białaczką megakarioblastyczną zespołu Downa, natomiast mutacje w motywie N-ZnF GATA1 i GATA1-S są związane z chorobami podobnymi do wrodzonych. niedokrwistość dyserytropoetyczna, wrodzona małopłytkowość i niektóre cechy występujące w talasemii , zespole szarych płytek krwi , wrodzonej porfirii erytropoetycznej i mielofibrozie .

Zaburzenia związane z zespołem Downa

Przemijające zaburzenie mieloproliferacyjne

Nabyte mutacje inaktywujące w domenie aktywacji GATA1 są widoczną przyczyną przejściowego zaburzenia mieloproliferacyjnego, które występuje u osób z zespołem Downa. Te mutacje są przesunięciami ramek w eksonie 2, które powodują niepowodzenie w wytwarzaniu białka GATA1, ciągłe tworzenie GATA1-S, a zatem znacznie zmniejszoną zdolność do regulowania genów ukierunkowanych na GATA1. Obecność tych mutacji jest ograniczona do komórek noszących kariotyp trisomii 21 (tj. dodatkowy chromosom 21 ) zespołu Downa: mutacje inaktywujące GATA1 i trisomia 21 są konieczne i wystarczające do rozwoju choroby. Przemijające zaburzenie mieloproliferacyjne składa się ze stosunkowo łagodnej, ale patologicznej proliferacji komórek prekursorowych płytek krwi, głównie megakarioblastów , które często wykazują nieprawidłową morfologię przypominającą niedojrzałe mieloblasty (tj. unipotencjalne komórki macierzyste, które różnicują się w granulocyty i są złośliwymi komórkami proliferacyjnymi w ostrej białaczce szpikowej ). . Analizy fenotypowe wskazują, że te blasty należą do serii megakarioblastów. Nieprawidłowe wyniki obejmują częstą obecność nadmiernej liczby komórek blastycznych , obniżony poziom płytek krwi i czerwonych krwinek, zwiększony poziom krążących białych krwinek oraz naciekanie komórek prekursorowych płytek krwi do szpiku kostnego, wątroby, serca, trzustki i skóry. Uważa się, że zaburzenie rozwija się w macicy i jest wykrywane po urodzeniu u około 10% osób z zespołem Downa. Ustępuje całkowicie w ciągu ~3 miesięcy, ale w ciągu następnych 1–3 lat u 20% do 30% tych osób przechodzi w ostrą białaczkę megakarioblastyczną: przemijające zaburzenie mieloprolieracyjne jest klonalne (nieprawidłowe komórki pochodzące z pojedynczych komórek macierzystych), stan przedbiałaczkowy i jest klasyfikowana jako choroba zespołu mielodysplastycznego .

Ostra białaczka megakarioblastyczna

Ostra białaczka megakarioblastyczna jest podtypem ostrej białaczki szpikowej, który występuje niezwykle rzadko u dorosłych i, choć nadal rzadko, częściej występuje u dzieci. Choroba wieku dziecięcego jest podzielona na dwie główne podgrupy na podstawie jej występowania u osób z zespołem Downa lub bez niego . Choroba w zespole Downa występuje u 20% do 30% osób, które wcześniej miały przemijające zaburzenie mieloproliferacyjne. Ich mutacje GATA1 to przesunięcia ramek w eksonie 2, które powodują niepowodzenie w wytwarzaniu białka GATA1, ciągłe tworzenie GATA1-S, a tym samym znacznie zmniejszoną zdolność do regulowania genów ukierunkowanych na GATA1. Przejściowa choroba mieloproliferacyjna jest wykrywana zaraz po urodzeniu lub wkrótce po urodzeniu i zwykle ustępuje w ciągu następnych miesięcy, ale w ciągu 1–3 lat następuje ostra białaczka megakarioblastyczna. W ciągu tych 1-3 lat u osobników dochodzi do akumulacji wielu mutacji somatycznych w komórkach niosących inaktywujące mutacje GATA1 oraz trisomię 21. Uważa się, że te mutacje są wynikiem niekontrolowanej proliferacji komórek blastycznych wywołanej mutacją GATAT1 w obecności dodatkowego chromosomu 21 i być odpowiedzialnym za progresję przejściowego zaburzenia do białaczki. Mutacje występują w jednym lub, bardziej powszechnie, wiele genów, łącznie z: TP53 , RUNX1 , FLT3 , ERG , DYRK1A , CHAF1B , HLCS , CTCF , STAG2 , RAD21 , SMC3 , SMC1A , NIPBL , SUZ12 , PRC2 , JAK1 , JAK2 , JAK3 , MPL , KRAS , krajowe organy regulacyjne , SH2B3 i MIR125B2 co gen mikroRNA MiR125B2.

Niedokrwistość Diamonda-Blackfana

Niedokrwistość Diamonda-Blackfana jest rodzinną (tj. dziedziczną) (45% przypadków) lub nabytą (55% przypadków) chorobą genetyczną, która objawia się w niemowlęctwie lub, rzadziej, w późniejszym dzieciństwie jako niedokrwistość aplastyczna i krążenie nieprawidłowo powiększonych czerwonych krwinek . Inne typy komórek krwi i płytek krwi krążą na normalnym poziomie i mają normalną strukturę. Około połowa osób dotkniętych chorobą ma różne wady wrodzone . Choroba jest uważana za chorobę jednolicie genetyczną, chociaż geny ją wywołujące nie zostały zidentyfikowane w ~30% przypadków. Praktycznie we wszystkich pozostałych przypadkach autosomalne recesywne mutacje inaktywujące występują w dowolnym z 20 z 80 genów kodujących białka rybosomalne . Około 90% tych ostatnich mutacji występuje w 6 genach białek rybosomalnych, mianowicie RPS19 , RPL5 , RPS26 , RPL11 , RPL35A i RPS24 . Jednak kilka przypadków rodzinnej niedokrwistości Diamonda-Blackfana było związanych z mutacjami genu GATA1 przy widocznym braku mutacji w genach białek rybosomalnych. Te mutacje GATA1 występują w miejscu splicingu eksonu 2 lub kodonie start GATA1, powodują wytwarzanie GATA1-S przy braku czynnika transkrypcyjnego GATA1, a zatem z natury inaktywują geny. Sugeruje się, że te mutacje GATA1 są przyczyną niedokrwistości Diamond Blackfana.

Złożone zespoły niedokrwistości i trombocytopenii

Niektóre mutacje inaktywujące GATA1 są związane z rodzinnymi lub, rzadziej, sporadycznymi zaburzeniami sprzężonymi z chromosomem X, które obejmują niedokrwistość i małopłytkowość spowodowaną niepowodzeniem dojrzewania prekursorów krwinek czerwonych i płytek krwi oraz innymi nieprawidłowościami hematologicznymi. Te mutacje GATA1 są identyfikowane przez pierwszą literę identyfikującą normalny aminokwas, po której następuje liczba określająca pozycję tego aminokwasu w GATA1, po której następuje ostatnia litera identyfikująca aminokwas zastępujący normalny. Aminokwasy są identyfikowane jako V= walina ; M= metionina ; G= glicyna ; S= seryna , D= kwas asparaginowy ; Y= tyrozyna , R= arginina ; W= tryptofan , Q= glutamina ). Te mutacje i niektóre kluczowe nieprawidłowości, które powodują, to:

  • V205M: choroba rodzinna charakteryzująca się ciężką anemią u płodów i noworodków; szpik kostny ma zwiększoną liczbę zniekształconych płytek krwi i prekursorów krwinek czerwonych.
  • G208S i D218G: choroba rodzinna charakteryzująca się ciężkim krwawieniem, zmniejszoną liczbą krążących płytek krwi, które są zniekształcone (tj. powiększone) i łagodną anemią.
  • D218Y: choroba rodzinna podobna, ale cięższa niż choroba wywoływana przez mutacje G209S i D218G.
  • R216W: charakteryzuje się chorobą typu beta talasemii , tj. niedokrwistością mikrocytową , brakiem hemoglobiny B i dziedziczną trwałością hemoglobiny płodowej ; objawy wrodzonej porfirii erytropoetycznej ; małopłytkowość łagodna do umiarkowanie ciężka z cechami zespołu szarych płytek krwi.
  • R216Q: choroba rodzinna charakteryzująca się łagodną anemią z cechami raczej heterozygotycznej niż homozygotycznej (tj. jawnej) talasemii beta; łagodna małopłytkowość z cechami zespołu szarych płytek.
  • G208R: choroba charakteryzująca się łagodną niedokrwistością i ciężką małopłytkowością ze zniekształconymi erytroblastami i megakarioblastami w szpiku kostnym. Cechy strukturalne tych komórek były podobne do obserwowanych we wrodzonej niedokrwistości dyserytropoetycznej.
  • -183G> A: rzadko pojedynczych nukleotydów polimorfizm (rs113966884), w którym nukleotydów adenina zastępuje guaniny w DNA w pozycji 183 nukleotydy w górę od początku do GATA1 ; zaburzenie charakteryzujące się łagodną niedokrwistością z cechami strukturalnymi prekursorów czerwonokrwinkowych szpiku kostnego podobnymi do tych obserwowanych we wrodzonej niedokrwistości dyserytropoetycznej.

Zespół szarych płytek krwi jest rzadkim wrodzonym zaburzeniem krwawienia spowodowanym zmniejszeniem lub brakiem granulek alfa w płytkach krwi. Granulki alfa zawierają różne czynniki, które przyczyniają się do krzepnięcia krwi i innych funkcji. W przypadku ich braku płytki krwi są wadliwe. Powszechnie uważa się, że zespół ten wynika wyłącznie z mutacji w genie NBEAL2 zlokalizowanym na ludzkim chromosomie 3 w pozycji p21. W tych przypadkach zespół dziedziczy się autosomalnie recesywnie , powoduje łagodną lub umiarkowaną skłonność do krwawień i może mu towarzyszyć zaburzenie wydzielania ziarnistości w neutrofilach . Istnieją inne przyczyny wrodzonej skazy krwotocznej z niedoborem granulek alfa, a mianowicie autosomalna recesywna choroba zespołu Arc spowodowana mutacjami w VPS33B (na ludzkim chromosomie 15 w q26) lub VIPAS39 (na chromosomie 14 w q34); autosomalna dominująca choroba zespołu GFI1B związane spowodowana przez mutacje w GFI1B (znajduje się na ludzkim chromosomie 9 w Q34); oraz choroba spowodowana mutacjami R216W i R216Q w GATA1. Choroba związana z mutacją GATA1 przypomina tę wywoływaną przez mutacje NBEAL2 pod tym względem, że jest związana z krążeniem zmniejszonej liczby (tj. małopłytkowości ) nieprawidłowo powiększonych (tj. makrotrombocytów) płytek krwi z niedoborem ziarnistości alfa. Różni się od choroby wywołanej przez NBEAL2 tym, że jest sprzężona z chromosomem X, czemu towarzyszy umiarkowanie ciężka skłonność do krwawień i jest związana z nieprawidłowościami w krwinkach czerwonych (np. anemia, zaburzenie podobne do talasemii spowodowane niezrównoważoną produkcją hemoglobiny i/lub lub zaburzenie podobne do porfirii.Niedawne badanie wykazało, że GATA1 jest silnym wzmacniaczem ekspresji NBEAL2 i że mutacje inaktywujące R216W i R216Q w GATA1 mogą powodować rozwój płytek krwi z niedoborem ziarnistości alfa poprzez brak stymulacji ekspresji białka NBDAL2. Biorąc pod uwagę te różnice, zaburzenie związane z mutacją GATA1 wydaje się być lepiej sklasyfikowane jako klinicznie i patologicznie odmienne niż zespół szarej płytki.

GATA1 w mielofibrozie

Mielofibroza jest rzadkim nowotworem hematologicznym charakteryzującym się postępującym zwłóknieniem szpiku kostnego, hematopoezą pozaszpikową (tj. tworzeniem się komórek krwi poza ich normalnym miejscem w szpiku kostnym), zmiennym spadkiem poziomu krążących krwinek, wzrostem poziomu krążących prekursory tych ostatnich komórek, nieprawidłowości w dojrzewaniu komórek prekursorowych płytek krwi i skupienie rażąco zniekształconych megakariocytów w szpiku kostnym. Ostatecznie choroba może rozwinąć się w białaczkę . Najnowsze badania wskazują, że megakariocytów, ale nie inne typy komórek, w rzadkich przypadkach zwłóknienie szpiku znacznie zmniejszone poziomy GATA1 jako skutek niedoboru rybosomu w tłumaczeniu GATA1 mRNA w GATA1 czynnika transkrypcyjnego. Badania sugerują, że te obniżone poziomy GATA1 przyczyniają się do progresji mielofibrozy, prowadząc do upośledzenia dojrzewania komórek prekursorowych płytek krwi, promując pozaszpikową hematopoezę i prawdopodobnie przyczyniając się do jej transformacji białaczkowej .

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki

Inne typy mutacji GATA2 powodują nadekspresję czynnika transkrypcyjnego GATA2. Ta nadekspresja jest związana z rozwojem nierodzinnej AML. Najwyraźniej poziom ekspresji genu GATA2 musi być delikatnie zrównoważony między niedoborem a nadmiarem, aby uniknąć zagrażającej życiu choroby.

  1. ^ Mir MA Kochuparambil ST Abraham RS Rodriguez V Howard M Hsu AP Jackson AE Holland SM Patnaik MM (kwiecień 2015). „Widmo nowotworów szpiku i niedobór odporności związany z mutacjami germinalnymi GATA2” . Medycyna onkologiczna . 4 (4): 490–9. doi : 10.1002/cam4.384 . PMC  4402062 . PMID  25619630 .
  2. ^ Katsumura KR, Bresnick EH (kwiecień 2017). „Rewolucja czynnika GATA w hematologii” . Krew . 129 (15): 2092–2102. doi : 10.1182/krew-2016-09-687871 . PMC  5391619 . PMID  28179282 .