Galantamina - Galantamine
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Razadyne, Reminyl, inne |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a699058 |
| Dane licencyjne | |
Kategoria ciąży |
|
| Drogi administracji |
Ustami |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 80–100% |
| Wiązanie białek | 18% |
| Metabolizm | Wątroba częściowo CYP450 : Substrat CYP2D6 / 3A4 |
| Okres półtrwania eliminacji | 7 godzin |
| Wydalanie | Nerka (95%, z czego 32% bez zmian), kał (5%) |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CZEBI | |
| CHEMBL | |
| Ligand PDB | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.118.289 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 17 H 21 N O 3 |
| Masa cząsteczkowa | 287,359 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| Temperatura topnienia | 126,5 ° C (259,7 ° F) |
| |
| |
| (zweryfikować) | |
Galantamina (sprzedawana pod markami Razadyne i GalantaMind™) jest stosowana w leczeniu upośledzenia funkcji poznawczych w łagodnej do umiarkowanej chorobie Alzheimera i różnych innych zaburzeniach pamięci . Jest to alkaloid wyizolowany z cebulek i kwiatów Galanthus nivalis (przebiśnieg pospolity), Galanthus caucasicus ( przebiśnieg kaukaski ), Galanthus woronowii (przebiśnieg Woronowa) i niektórych innych członków rodziny Amaryllidaceae , takich jak Narcyz ( żonkil ) , Leucojum aestivum (płatek śniegu) i Lycoris, w tym Lycoris radiata (czerwona lilia pająkowata). Może być również wytwarzany syntetycznie .
Badania nad zastosowaniem we współczesnej medycynie rozpoczęły się w Związku Radzieckim w latach pięćdziesiątych. Galantamina wyodrębnia się po raz pierwszy z bulw , Galanthus nivalis (pospolitej śnieżyczki) bułgarskiego chemika D. Pasków i jego zespół w 1956. Aktywny składnik ekstrahowany, zidentyfikowanego i badanym, w szczególności w odniesieniu do jego acetylocholinoesterazy (AChE) -właściwości hamujące. Pierwszy proces przemysłowy został opracowany w 1959 r. Jednak dopiero w latach 90. synteza na pełną skalę została rozbudowana i zoptymalizowana.
Ponieważ alkaloid został wyizolowany ze źródła botanicznego, miał zawartość tylko około 0,1%, co spowodowało, że plon był również bardzo niski – w pojedynczych cyfrach.
Zastosowania w mitologii
W Homer „s Odyssey bóg Hermes daje Odyseusz zioło z«czarnego korzenia, ale milklike kwiat»o nazwie«moly», który twierdzi Hermes uczyni Odysseus odpornościowy do czarodziejki Circe ” s narkotyków. Uważa się, że moly to przebiśnieg Galanthus nivalis , który jest źródłem galantaminy. Opisy moly podane przez greckiego lekarza i zielarza Dioscoridesa potwierdzają jego tożsamość jako Galanthus nivalis . Zaproponowano, że leki stosowane przez Circe były wyciągiem z Datura stramonium (znanego również jako jimsonweed), który powoduje utratę pamięci i majaczenie . Dałoby to podstawę do zastosowania przebiśniegów jako antidotum, ponieważ Datura stramonium ma działanie antycholinergiczne , a galantamina jest inhibitorem acetylocholinesterazy .
Zastosowania medyczne
| Zastosowania | |
|---|---|
| leczenie otępienia wywołanego chorobą Alzheimera | |
| Kto może wziąć | |
| osoby dorosłe z łagodną lub umiarkowaną chorobą Alzheimera, zgodnie z wynikami mini-badania stanu psychicznego | |
| Środki ostrożności | |
| |
| Inne opcje | |
|
Galantamina jest wskazana w leczeniu łagodnego do umiarkowanego otępienia naczyniowego i choroby Alzheimera. W Stanach Zjednoczonych jest zatwierdzony przez Food and Drug Administration jako bezpieczny i skuteczny w leczeniu łagodnej do umiarkowanej demencji. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów cholinesterazy, galantamina może nie być skuteczna w leczeniu łagodnych zaburzeń poznawczych.
FDA uważa, że galantamina ma podwójny status jako lek na receptę i jako suplement diety bez recepty.
Choroba Alzheimera
Choroba Alzheimera charakteryzuje się upośledzeniem funkcji cholinergicznej . Jedna z hipotez głosi, że upośledzenie to przyczynia się do deficytów poznawczych spowodowanych chorobą. Hipoteza ta stanowi podstawę do zastosowania galantaminy jako wzmacniacza cholinergicznego w leczeniu choroby Alzheimera. Galantamina hamuje acetylocholinoesterazę, enzym hydrolizujący acetylocholinę. W wyniku hamowania acetylocholinesterazy galantamina zwiększa dostępność acetylocholiny do transmisji synaptycznej. Dodatkowo galantamina wiąże się z miejscami allosterycznymi receptorów nikotynowych , co powoduje zmianę konformacyjną. Ta allosteryczna modulacja zwiększa odpowiedź receptora nikotynowego na acetylocholinę. Aktywacja presynaptycznych receptorów nikotynowych zwiększa uwalnianie acetylocholiny, dodatkowo zwiększając dostępność acetylocholiny. Konkurencyjne hamowanie acetylocholinesterazy przez galantaminę i allosteryczną modulację nikotynową służy jako podwójny mechanizm działania.
Aby zmniejszyć częstość występowania negatywnych skutków ubocznych związanych z galantaminą, takich jak nudności i wymioty , można zastosować schemat zwiększania dawki. Stosowanie schematu zwiększania dawki zostało dobrze przyjęte w krajach, w których stosuje się galantaminę. Schemat zwiększania dawki w leczeniu choroby Alzheimera obejmuje zalecaną dawkę początkową 4 mg tabletek galantaminy podawanych dwa razy dziennie (8 mg/dzień). Po minimum 4 tygodniach dawkę można następnie zwiększyć do 8 mg podawanej dwa razy dziennie (16 mg/dobę). Po co najmniej 4 tygodniach przy dawce 16 mg/dobę leczenie można zwiększyć do 12 mg podawanego dwa razy na dobę (24 mg/dobę). Zwiększenie dawki opiera się na ocenie korzyści klinicznych, jak również tolerancji poprzedniej dawki. Jeśli leczenie zostanie przerwane na więcej niż trzy dni, proces jest zwykle wznawiany, rozpoczynając od dawki początkowej i ponownie eskalując do obecnej dawki. Stwierdzono, że optymalną dawką jest dawka 16-24 mg/dobę.
Dostępne formy
Produkt dostarczany jest na receptę wyłącznie w tabletkach dwa razy dziennie, w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu raz dziennie oraz w postaci roztworu doustnego.
Skutki uboczne
Profil skutków ubocznych galantaminy był podobny do innych inhibitorów cholinesterazy , przy czym objawy żołądkowo-jelitowe były najbardziej zauważalne i najczęściej obserwowane. W jednym badaniu odnotowano wyższy odsetek pacjentów leczonych galantaminą doświadczających nudności i wymiotów w porównaniu z grupą placebo. W innym badaniu, w którym zastosowano leczenie polegające na zwiększaniu dawki, stwierdzono, że częstość występowania nudności zmniejszałaby się do poziomu wyjściowego wkrótce po każdym zwiększeniu podawanej dawki. W praktyce niektóre inne inhibitory cholinesterazy mogą być lepiej tolerowane; jednak ostrożne i stopniowe miareczkowanie przez ponad trzy miesiące może prowadzić do równoważnej tolerancji długoterminowej.
Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) i międzynarodowe organy ds. zdrowia opublikowały ostrzeżenie dotyczące galantaminy na podstawie danych z dwóch badań podczas leczenia łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI) ; wyższe wskaźniki śmiertelności obserwowano u pacjentów leczonych lekami. Zmniejszyło to jednak śmiertelność pacjentów z chorobą Alzheimera. 27 kwietnia 2006 roku FDA zatwierdziła zmiany w oznakowaniu wszystkich form preparatów galantaminy (płyn, tabletki o przedłużonym uwalnianiu i tabletki o przedłużonym uwalnianiu) ostrzegające o ryzyku bradykardii (powolnego tętna spoczynkowego), a czasem bloku przedsionkowo-komorowego, zwłaszcza u osób predysponowanych. Jednocześnie wydaje się , że ryzyko omdleń (omdlenia) jest zwiększone w porównaniu z placebo. „W randomizowanych kontrolowanych badaniach bradykardia była zgłaszana częściej u pacjentów leczonych galantaminą niż u pacjentów otrzymujących placebo, ale rzadko była ciężka i rzadko prowadziła do przerwania leczenia” Te działania niepożądane nie były zgłaszane w badaniach dotyczących choroby Alzheimera.
Farmakologia
Struktura chemiczna galantaminy zawiera trzeciorzędową aminę. Przy neutralnym pH ta trzeciorzędowa amina często wiąże się z wodorem i pojawia się głównie jako jon amonowy.
Galantamina jest silnym allosterycznym wzmacniający ligand ludzkie receptory nikotynowe acetylocholiny (nAChRs) α 4 p 2 , α 3 p 4 , a α 6 β 4 i kurczaka / nAChR myszy a 7 / 5-HT 3 , w pewnych obszarach mózgu. Poprzez wiązanie się z miejscem allosterycznym nAChR następuje zmiana konformacyjna, która zwiększa odpowiedź receptorów na acetylocholinę. Ta modulacja nikotynowych receptorów cholinergicznych na neuronach cholinergicznych z kolei powoduje wzrost ilości uwalnianej acetylocholiny. Jednakże, ostatnie badania sugerują, że nie jest funkcjonalnie Galantamina działa na nAChRs ludzkich a 4 p 2 i a 7 jako dodatniego allosterycznego modulatora.
Galantamina działa również jako słaby konkurencyjny i odwracalny inhibitor cholinesterazy we wszystkich obszarach ciała. Hamując acetylocholinoesterazę, zwiększa stężenie, a tym samym działanie acetylocholiny w niektórych częściach mózgu. Wpływ galantaminy na nAChR i hamowanie komplementarnej acetylocholinesterazy składa się na podwójny mechanizm działania. Przypuszcza się, że to działanie może złagodzić niektóre objawy choroby Alzheimera.
Galantamina w czystej postaci jest białym proszkiem. Strukturę 3D w rozdzielczości atomowej kompleksu galantaminy i jego celu, acetylocholinesterazy, określono metodą krystalografii rentgenowskiej w 1999 roku (kod PDB: 1DX6 ; patrz kompleks ). Nie ma dowodów na to, że galantamina zmienia przebieg procesu demencji.
Farmakokinetyka
Wchłanianie galantaminy jest szybkie i całkowite i wykazuje liniową farmakokinetykę. Jest dobrze wchłaniany, a bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosi od 80 do 100%. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi siedem godzin. Szczytowy efekt hamowania acetylocholinesterazy osiągnięto około godziny po podaniu pojedynczej dawki doustnej 8 mg u niektórych zdrowych ochotników.
Jednoczesne podawanie pokarmu opóźnia szybkość wchłaniania galantaminy, ale nie wpływa na stopień wchłaniania.
Wiązanie galantaminy z białkami osocza wynosi około 18%, co jest stosunkowo niskie.
Metabolizm
Około 75% dawki galantaminy jest metabolizowane w wątrobie. Badania in vitro wykazały, że wątrobowe CYP2D6 i CYP3A4 biorą udział w metabolizmie galantaminy. W ciągu 24 godzin od podania dożylnego lub doustnego około 20% dawki galantaminy zostanie wydalone z moczem w postaci nieprzereagowanej.
U ludzi istnieje kilka szlaków metabolicznych galantaminy. Te szlaki prowadzą do powstania wielu różnych metabolitów. Jeden z metabolitów, które mogą powstać, może powstać w wyniku glukuronidacji galantaminy. Dodatkowo galantamina może ulegać utlenianiu lub demetylacji na swoim atomie azotu, tworząc dwa inne możliwe metabolity. Galantamina może ulegać demetylacji na swoim atomie tlenu, tworząc związek pośredni, który może następnie przejść glukuronidację lub sprzęganie z siarczanem. Na koniec, galantamina może być utleniona, a następnie redukowana, zanim ostatecznie zostanie poddana demetylacji lub utlenianiu przy jej atomie azotu lub demetylacji, a następnie glukuronidacji przy jej atomie tlenu.
W przypadku preparatu Razadyne ER, preparatu stosowanego raz dziennie, osoby słabo metabolizujące z udziałem CYP2D6 miały ekspozycję na lek o około 50% większą niż w przypadku osób intensywnie metabolizujących. Około 7% populacji ma tę mutację genetyczną; jednakże, ponieważ lek jest indywidualnie dostosowywany do tolerancji, nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki w tej populacji.
Interakcje leków
Ponieważ galantamina jest metabolizowana przez CYP2D6 i CYP3A4, hamowanie któregokolwiek z tych izoenzymów zwiększy działanie cholinergiczne galantaminy. Hamowanie tych enzymów może prowadzić do działań niepożądanych. Stwierdzono, że paroksetyna , inhibitor CYP2D6, zwiększa biodostępność galantaminy o 40%. Inhibitory CYP3A4, ketokonazol i erytromycyna, zwiększały biodostępność galantaminy odpowiednio o 30% i 12%.
Synteza
Galantamina jest produkowana z surowców naturalnych, ale ma również wiele syntez przemysłowych. Firmy takie jak Janssen, Ortho-McNeil Pharmaceutical, Sanochemia Pharmazeutika, Shire i Takeda Pharmaceutical Company posiadają przemysłowe procesy syntezy galantaminy.
Badania
Zatrucie fosforoorganiczne
Toksyczność organofosforanów wynika przede wszystkim z ich działania jako nieodwracalnych inhibitorów acetylocholinesterazy. Hamowanie acetylocholinesterazy powoduje wzrost acetylocholiny, ponieważ enzym nie jest już dostępny do katalizowania jej rozkładu. W obwodowym układzie nerwowym akumulacja acetylocholiny może powodować nadmierną stymulację receptorów muskarynowych, a następnie desensytyzację receptorów nikotynowych. Prowadzi to do ciężkich pęczków mięśni szkieletowych (mimowolnych skurczów). Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy obejmuje niepokój , niepokój, splątanie , ataksję , drżenie , drgawki , paraliż sercowo-oddechowy i śpiączkę . Jako odwracalny inhibitor acetylocholinesterazy, galantamina może służyć jako skuteczne leczenie zatrucia fosforoorganicznymi poprzez zapobieganie nieodwracalnemu hamowaniu acetylocholinesterazy. Dodatkowo galantamina ma właściwości przeciwdrgawkowe , co może czynić ją jeszcze bardziej pożądaną jako antidotum.
Badania wspierane częściowo przez armię amerykańską doprowadziły do złożenia wniosku patentowego w USA na zastosowanie galantaminy i/lub jej pochodnych w leczeniu zatrucia fosforoorganicznymi . Wskazania do stosowania galantaminy w zgłoszeniu patentowym obejmują zatrucie środkami nerwowymi „w tym między innymi środkami soman , sarin i VX , tabun i Novichok ”. Galantamina była badana w badaniach cytowanych we wniosku patentowym do stosowania wraz z dobrze rozpoznanym antidotum na działanie nerwów atropiną . Według badaczy, między galantaminą a atropiną w ilości 6 mg/kg lub wyższej wystąpiła nieoczekiwana synergiczna interakcja. Zwiększenie dawki galantaminy z 5 do 8 mg/kg obniżyło dawkę atropiny potrzebną do ochrony zwierząt doświadczalnych przed toksycznością somanu w dawkach 1,5-krotności dawki ogólnie wymaganej do zabicia połowy zwierząt doświadczalnych.
Autyzm
Wykazano, że galantamina podawana razem z risperidonem dzieciom z autyzmem łagodzi niektóre objawy autyzmu, takie jak drażliwość, letarg i wycofanie społeczne. Ponadto uważa się, że receptory cholinergiczne i nikotynowe odgrywają rolę w procesach uwagi. Niektóre badania wykazały, że leczenie cholinergiczne i nikotynowe poprawiło uwagę u dzieci z autyzmem. W związku z tym postawiono hipotezę, że mechanizm podwójnego działania galantaminy może mieć podobny efekt w leczeniu autystycznych dzieci i młodzieży.
Znieczulenie
Galantamina może mieć ograniczone zastosowanie w zmniejszaniu skutków ubocznych środków znieczulających ketaminy i diazepamu . W jednym badaniu grupa kontrolna pacjentów otrzymała ketaminę i diazepam oraz przeszła znieczulenie i operację. Grupie eksperymentalnej podawano ketaminę , diazepam i nivalinę (której substancją czynną jest galantamina). Stopień senności i dezorientacji obu grup oceniano następnie 5, 10, 15, 30 i 60 minut po zabiegu. Okazało się, że grupa, która przyjmowała nivalin była bardziej czujna 5, 10 i 15 minut po operacji.
Świadome sny
Chociaż nie jest to zatwierdzone przez FDA, istnieje zainteresowanie rekreacyjne stosowanie galantaminy ze względu na jej rzekomą zdolność do wywoływania świadomego śnienia . Jedno z badań dostarczyło pewnych ograniczonych dowodów na tę praktykę, chociaż warto zauważyć, że jego autorzy mają powiązania finansowe z Lucidity Institute .
Zobacz też
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- „Galantamina” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.