Genetyka zespołu Downa - Genetics of Down syndrome

Chromosom 21 z Human Genome Program
Normalny ludzki kariotyp .

Zespół Downa to nieprawidłowość chromosomalna charakteryzująca się obecnością dodatkowej kopii materiału genetycznego na chromosomie 21 , w całości ( trisomia 21 ) lub częściowo (na przykład z powodu translokacji ). Skutki dodatkowej kopii różnią się znacznie w zależności od osoby, w zależności od zakresu dodatkowej kopii, podłoża genetycznego, czynników środowiskowych i losowego przypadku. Zespół Downa może wystąpić we wszystkich populacjach ludzkich, a analogiczne skutki stwierdzono u innych gatunków, takich jak szympansy i myszy. W 2005 roku naukowcom udało się stworzyć myszy transgeniczne z większością ludzkiego chromosomu 21 (oprócz normalnych chromosomów).

Przedstawiono tu typowy kariotyp człowieka . Każdy chromosom ma dwie kopie. W prawym dolnym rogu znajdują się różnice chromosomowe między mężczyznami (XY) i kobietami (XX), które nas nie dotyczą. Typowy ludzki kariotyp jest oznaczony jako 46, XX lub 46, XY, co wskazuje na 46 chromosomów z układem XX dla kobiet i 46 chromosomów z układem XY dla mężczyzn. W tym artykule do oznaczenia kariotypu wykorzystamy kobiety (46, XX).

Trisomia 21

Kariotyp dla zespołu trisomii Downa. Zwróć uwagę na trzy kopie chromosomu 21.

Trisomia 21 (47, XY, + 21) jest spowodowana zdarzeniem mejotycznym nierozłącznym . Typowa gameta ( komórka jajowa lub plemnik) ma jedną kopię każdego chromosomu (łącznie 23). W połączeniu z gametą od drugiego rodzica podczas poczęcia dziecko ma 46 chromosomów. Jednak w przypadku braku dysjunkcji, wytwarzana jest gameta z dodatkową kopią chromosomu 21 (gameta ma 24 chromosomy). W połączeniu z typową gametą drugiego rodzica, dziecko ma teraz 47 chromosomów, z trzema kopiami chromosomu 21. Rysunek kariotypu trisomii 21 przedstawia układ chromosomów z wyraźnym dodatkowym chromosomem 21.

Trisomia 21 jest przyczyną około 95% obserwowanego zespołu Downa, przy czym 88% pochodzi z nierozłączności w gamecie matczynej, a 8% z braku dysjunkcji w gametach ojca. Mitotyczna nierozłączność po zapłodnieniu prowadziłaby do mozaicyzmu i zostanie omówiona później.

Istnieją doniesienia o niektórych przypadkach osób z zespołem Downa, które mają dzieci z trisomią 21. W tych przypadkach (wszystkie od matek) jajniki miały trisomię 21, co prowadziło do wtórnego nierozdzielenia podczas gametogenezy i gamet z dodatkowym chromosomem 21. Taki zespół Downa trisomie są nie do odróżnienia od trisomii z zespołem Downa utworzonej przez nierozłączność mejotyczną.

Translokacja

Zrównoważona translokacja z chromosomami 14 i 21q.
Kariotyp translokacji dla zespołu Downa z translokacją 14/21 Robertsona. Zwróć uwagę na trzy kopie 21q (dwa chromosomy 21 i długie ramię chromosomu 21 połączone z krótkim ramieniem chromosomu 14).

Dodatkowy materiał chromosomu 21, który powoduje zespół Downa, może być spowodowany translokacją Robertsona . Długie ramię chromosomu 21 jest przymocowane do długiego ramienia innego chromosomu, często chromosomu 14 [46, XX, t (14; 21)] lub samego siebie [nazywanego izochromosomem , 45, XX, t (21; 21) (q10 ; q10)], jak widać na rysunku kariotypu translokacji.

Zespół translokacji Downa może być de novo ; to znaczy nie jest dziedziczona, ale pojawia się w momencie poczęcia jednostki lub może być odziedziczona po rodzicu z translokacją zrównoważoną. Rysunek zrównoważonej translokacji przedstawia translokację 14/21 między długimi ramionami chromosomów 14 i 21, gdzie inne chromosomy nie są pokazane. Osoba ma dwie kopie wszystkiego na chromosomie 14 i dwie kopie całego materiału na długim ramieniu chromosomu 21 (21q). Pochodny chromosom 21, który zawiera tylko heterochromatynę, zostaje utracony; zatem osoba ma tylko jedną kopię materiału na krótkim ramieniu chromosomu 21 (21p), ale wydaje się, że nie ma to dostrzegalnego efektu. Osoby z takim układem chromosomów mają 45 chromosomów i są fenotypowo normalne. Podczas mejozy układ chromosomów przeszkadza w normalnym rozdzielaniu chromosomów. Możliwe ustawienia gamet to (patrz rysunek kariotypu translokacji):

Potomstwo jednego rodzica z translokacją zrównoważoną i drugiego rodzica, który ma prawidłowe chromosomy.
1. translokowany 14/21 i normalny 14;
2. normalne 14 i normalne 21;
3. translokowane 14/21 i normalne 21;
4. tylko normalne 21 lat;
5. tylko normalne 14 lat;
6. tylko przeniesione 14/21.

W połączeniu z normalnymi gametami drugiego rodzica, pierwszy, czwarty i piąty rodzic są śmiertelne, co prowadzi do samoistnej aborcji . Druga, w połączeniu z normalną gametą drugiego rodzica, daje początek typowemu dziecku. Trzeci prowadzi do translokacji dziecka z zespołem Downa. Ten ostatni staje się nosicielem translokacji, podobnie jak rodzic.

Zespół translokacji Downa jest często określany jako rodzinny zespół Downa . Jest przyczyną około 4,5% obserwowanych zespołów Downa. Nie pokazuje efektu wieku matki i jest tak samo prawdopodobne, że pochodzi od ojców jak matek.

Mozaika

Zespół Mozaiki Downa występuje wtedy, gdy niektóre komórki w organizmie są normalne, a niektóre mają trisomię 21, układ zwany mozaiką (46, XX / 47, XX, + 21). Może to nastąpić na dwa sposoby:

Istnieje znaczna zmienność we frakcji komórek z trisomią 21, zarówno jako całości, jak i tkanka po tkance. To jest przyczyną 1–2% obserwowanych zespołów Downa. Istnieją dowody, że zespół mozaiki Downa może powodować średnio mniejsze opóźnienie rozwoju niż pełna trisomia 21.

Poniższy diagram przedstawia dwa możliwe mechanizmy prowadzące do trisomii mozaikowej 21. 

           2n          
         /    \        
      2n+1    2n-1
    

          2n+1          
         /    \-> 1
        /      \      
      2n+1      2n
Schemat nierozłączności w mitozie.

Chromosomy w diploidalnej komórce somatycznej (2n). Brak dysjunkcji prowadzi do komórki potomnej z nadliczbowym chromosomem (2n + 1) i innej komórki pozbawionej chromosomu (2n-1).

Schemat opóźnienia anafazy w mitozie.

Chromosomy w trisomii komórki somatycznej (2n + 1). Jedna z komórek potomnych jest trisomiczna. Druga córka przechodzi opóźnienie anafazowe: nadliczbowy chromosom ma opóźniony ruch podczas anafazy i nie zostaje włączony do jądra. Ten błąd segregacji mitotycznej przywraca prawidłowy dopełniacz chromosomów (2n).

Duplikacja części chromosomu 21

Rzadko, region chromosomu 21 podlega zdarzeniu duplikacji. Doprowadzi to do dodatkowych kopii niektórych, ale nie wszystkich genów na chromosomie 21 (46, XX, dup (21q)). Jeśli zduplikowany region ma geny odpowiedzialne za fizyczne i psychiczne cechy zespołu Downa, takie osoby będą wykazywać te cechy. Ta przyczyna jest bardzo rzadka i niemożliwe jest oszacowanie stawki.

Zobacz też

Bibliografia