Glukokortykoid - Glucocorticoid

Glukokortykoid
Klasa leków
Kortyzol2.svg
Struktura chemiczna z kortyzolu ( hydrokortyzon ), XVIII endogenny glukokortykoidu jak i leku.
Identyfikatory klas
Synonimy Kortykosteroid; Glikokortykosteroid
Posługiwać się niewydolność nadnerczy ; zaburzenia alergiczne , zapalne i autoimmunologiczne ; astma ; przeszczep narządu
Kod ATC H02AB
Cel biologiczny Receptor glukokortykoidowy
Klasa chemiczna Steroidy
W Wikidanych

Glikokortykosteroidy (lub rzadziej glikokortykosteroidy ) to klasa kortykosteroidów , które są klasą hormonów steroidowych . Glikokortykosteroidy to kortykosteroidy, które wiążą się z receptorem glukokortykoidowym obecnym prawie w każdej komórce zwierzęcej kręgowca . Nazwa „glukokortykoid” jest skrótem ( gluco se + cort ex + steroid ) i składa się z jego roli w regulacji metabolizmu glukozy , syntezy w korze nadnerczy i jego struktury steroidowej (patrz struktura po prawej).

Glikokortykosteroidy są częścią mechanizmu sprzężenia zwrotnego w układzie odpornościowym , który zmniejsza niektóre aspekty funkcji układu odpornościowego, takie jak stan zapalny . Dlatego są wykorzystywane w medycynie do leczenia chorób wywołanych nadczynnością układu odpornościowego, takich jak alergie, astma, choroby autoimmunologiczne , posocznica . Glikokortykosteroidy mają wiele różnorodnych ( plejotropowych ) efektów, w tym potencjalnie szkodliwe skutki uboczne, przez co rzadko są sprzedawane bez recepty. Zaburzają również niektóre nieprawidłowe mechanizmy w komórkach nowotworowych , dlatego są stosowane w dużych dawkach w leczeniu raka. Obejmuje to hamujący wpływ na proliferację limfocytów, jak w leczeniu chłoniaków i białaczek, oraz łagodzenie skutków ubocznych leków przeciwnowotworowych.

Glikokortykosteroidy wpływają na komórki, wiążąc się z receptorem glukokortykoidowym . Aktywowany kompleks receptor glukokortykoidowy-glukokortykoid zwiększa ekspresję białek przeciwzapalnych w jądrze (proces znany jako transaktywacja ) i hamuje ekspresję białek prozapalnych w cytozolu , zapobiegając translokacji innych czynników transkrypcyjnych z cytozolu do cytozolu. jądro ( transrepresja ).

Glukokortykoidy różnią się od mineralokortykoidów i sterydów płciowych przez ich specyficzne receptory, komórki docelowe i działanie. W terminologii technicznej „ kortykosteroid ” odnosi się zarówno do glikokortykoidów, jak i mineralokortykoidów (ponieważ oba są naśladowcami hormonów wytwarzanych przez korę nadnerczy ), ale jest często używany jako synonim „glukokortykoidu”. Glikokortykosteroidy wytwarzane są głównie w strefie pęczkowej kory nadnerczy, natomiast mineralokortykosteroidy są syntetyzowane w strefie kłębuszkowej .

Kortyzol (lub hydrokortyzon) jest najważniejszym ludzkim glukokortykoidem. Jest niezbędna do życia i reguluje lub wspiera szereg ważnych funkcji sercowo-naczyniowych , metabolicznych , immunologicznych i homeostatycznych . Dostępne są różne syntetyczne glukokortykoidy; są one szeroko stosowane w ogólnej praktyce medycznej i wielu specjalnościach, jako terapia zastępcza w niedoborze glikokortykoidów lub w celu osłabienia układu odpornościowego organizmu.

Efekty

Steroidogeneza pokazująca glukokortykoidy w zielonej elipsie po prawej stronie, z głównym przykładem kortyzolu. Nie jest to grupa ściśle związana, ale kontinuum struktur o nasilonym działaniu glikokortykoidowym.

Działanie glikokortykoidów można ogólnie podzielić na dwie główne kategorie: immunologiczną i metaboliczną . Ponadto glikokortykoidy odgrywają ważną rolę w rozwoju płodu i homeostazie płynów ustrojowych.

Odporny

Glikokortykosteroidy działają poprzez interakcję z receptorem glukokortykoidowym (szczegóły poniżej):

  • zwiększyć ekspresję białek przeciwzapalnych.
  • zmniejszać ekspresję białek prozapalnych.

Glikokortykosteroidy są pokazane również odgrywać rolę w rozwoju i homeostazy limfocytów T . Wykazano to u transgenicznych myszy ze zwiększoną lub zmniejszoną wrażliwością linii komórek T na glukokortykoidy.

Metaboliczny

Nazwa „glukokortykoid” wywodzi się z wczesnych obserwacji, że hormony te były zaangażowane w metabolizm glukozy . Na czczo kortyzol stymuluje kilka procesów, które łącznie służą do zwiększenia i utrzymania prawidłowego stężenia glukozy we krwi.

Efekty metaboliczne:

  • Stymulacja glukoneogenezy , w szczególności w wątrobie : Ten szlak prowadzi do syntezy glukozy z substratów innych niż heksoza , takich jak aminokwasy i glicerol z rozpadu triglicerydów i jest szczególnie ważny u mięsożerców i niektórych roślinożerców . Wzmocnienie ekspresji enzymów zaangażowanych w glukoneogenezę jest prawdopodobnie najlepiej poznaną funkcją metaboliczną glikokortykoidów.
  • Mobilizacja aminokwasów z tkanek pozawątrobowych : służą one jako substraty do glukoneogenezy.
  • Hamowanie wychwytu glukozy w mięśniach i tkance tłuszczowej: mechanizm oszczędzania glukozy
  • Stymulacja rozpadu tłuszczu w tkance tłuszczowej: Kwasy tłuszczowe uwolnione przez lipolizę są wykorzystywane do produkcji energii w tkankach takich jak mięśnie, a uwolniony glicerol stanowi kolejny substrat dla glukoneogenezy.
  • Zwiększenie retencji sodu i wydalania potasu prowadzi do hipernatremii i hipokaliemii
  • Wzrost stężenia hemoglobiny, prawdopodobnie z powodu utrudnienia spożycia czerwonych krwinek przez makrofagi lub inne fagocyty.
  • Zwiększony kwas moczowy w moczu
  • Zwiększone stężenie wapnia w moczu i hipokalcemia
  • Alkaloza
  • Leukocytoza

Nadmierne poziomy glikokortykoidów wynikające z podawania jako leku lub hiperadrenokortycyzmu mają wpływ na wiele układów. Niektóre przykłady obejmują hamowanie tworzenia kości, tłumienie wchłaniania wapnia (oba te czynniki mogą prowadzić do osteoporozy ), opóźnione gojenie się ran, osłabienie mięśni i zwiększone ryzyko infekcji. Obserwacje te sugerują wiele mniej dramatycznych fizjologicznych ról glikokortykoidów.

Rozwojowy

Glikokortykosteroidy mają wieloraki wpływ na rozwój płodu. Ważnym przykładem jest ich rola w promowaniu dojrzewania płuc i produkcji surfaktantu niezbędnego do pozamacicznej funkcji płuc. Myszy z homozygotycznymi zaburzeniami genu hormonu uwalniającego kortykotropinę (patrz poniżej) umierają po urodzeniu z powodu niedojrzałości płuc. Ponadto glikokortykoidy są niezbędne do prawidłowego rozwoju mózgu poprzez inicjowanie końcowego dojrzewania, przebudowę aksonów i dendrytów oraz wpływanie na przeżycie komórek i mogą również odgrywać rolę w rozwoju hipokampa . Glikokortykosteroidy stymulują dojrzewanie Na + /K + /ATPazy, transporterów składników odżywczych i enzymów trawiennych, promując rozwój funkcjonującego układu żołądkowo-jelitowego. Glikokortykosteroidy wspomagają również rozwój układu nerkowego noworodka poprzez zwiększenie filtracji kłębuszkowej.

Pobudzenie i poznanie

Graficzna reprezentacja krzywej Yerkesa-Dodsona
Graficzna reprezentacja krzywej Yerkesa-Dodsona

Glikokortykosteroidy działają na hipokamp , ciało migdałowate i płaty czołowe . Wraz z adrenaliną wzmacniają one tworzenie fleszowych wspomnień zdarzeń związanych z silnymi emocjami, zarówno pozytywnymi, jak i negatywnymi. Zostało to potwierdzone w badaniach, w których blokada działania glukokortykoidów lub noradrenaliny upośledzała przywoływanie informacji istotnych emocjonalnie. Dodatkowe źródła wykazały, że osoby, u których uczeniu się lęku towarzyszył wysoki poziom kortyzolu, lepiej utrwalały się te wspomnienia (efekt ten był ważniejszy u mężczyzn). Wpływ glukokortykoidów na pamięć może być spowodowany uszkodzeniem specyficznie obszaru CA1 hipokampa.

W wielu badaniach na zwierzętach długotrwały stres (powodujący długotrwały wzrost poziomu glukokortykoidów) wykazał zniszczenie neuronów w tym obszarze mózgu, co wiązało się z niższą wydajnością pamięci.

Wykazano również, że glikokortykoidy mają znaczący wpływ na czujność ( zaburzenie deficytu uwagi ) i funkcje poznawcze (pamięć). Wydaje się, że jest to zgodne z krzywą Yerkesa-Dodsona , ponieważ badania wykazały, że poziomy krążących glikokortykoidów w porównaniu z wydajnością pamięci przebiegają zgodnie z odwróconym wzorcem U, podobnie jak krzywa Yerkesa-Dodsona. Na przykład długotrwałe wzmocnienie (LTP; proces tworzenia pamięci długotrwałych) jest optymalne, gdy poziom glikokortykoidów jest nieznacznie podwyższony, podczas gdy znaczne spadki LTP obserwuje się po adrenalektomii (stan niskiego poziomu glikokortykosteroidów) lub po podaniu egzogennych glikokortykoidów (wysoki -stan glukokortykoidowy). Podwyższony poziom glikokortykoidów poprawia pamięć o wydarzeniach pobudzających emocjonalnie, ale najczęściej prowadzi do słabej pamięci dla materiału niezwiązanego ze źródłem stresu/pobudzenia emocjonalnego. W przeciwieństwie do zależnego od dawki działania wzmacniającego glikokortykosteroidy na konsolidację pamięci, te hormony stresu hamują odzyskiwanie już przechowywanych informacji. Wykazano, że długotrwała ekspozycja na leki glikokortykosteroidowe, takie jak astma i leki przeciwzapalne, powoduje zaburzenia pamięci i uwagi zarówno podczas, jak iw mniejszym stopniu po leczeniu, stanu znanego jako „ demencja sterydowa ”.

Homeostaza płynów ustrojowych

Glikokortykosteroidy mogą działać zarówno ośrodkowo, jak i obwodowo, pomagając w normalizacji objętości płynu pozakomórkowego, regulując działanie organizmu na przedsionkowy peptyd natriuretyczny (ANP). Centralnie, glukokortykoidy mogą hamować pobór wody wywołany odwodnieniem; obwodowo glukokortykoidy mogą wywoływać silną diurezę.

Mechanizm akcji

Transaktywacja

Glikokortykosteroidy wiążą się z cytozolowym receptorem glukokortykoidowym , rodzajem receptora jądrowego, który jest aktywowany przez wiązanie ligandu . Po związaniu hormonu z odpowiednim receptorem, nowo utworzony kompleks przemieszcza się do jądra komórkowego , gdzie wiąże się z elementami odpowiedzi na glikokortykoidy w regionie promotorowym docelowych genów, powodując regulację ekspresji genów . Proces ten jest powszechnie określany jako aktywacja transkrypcji lub transaktywacja .

Białka kodowane przez te regulowane w górę geny mają szeroki zakres efektów, w tym na przykład:

Transrepresja

Przeciwny mechanizm nazywany jest represją transkrypcyjną lub transrepresją . Klasyczne rozumienie tego mechanizmu polega na tym, że aktywowany receptor glukokortykoidowy wiąże się z DNA w tym samym miejscu, w którym związałby się inny czynnik transkrypcyjny , co zapobiega transkrypcji genów, które są transkrybowane poprzez aktywność tego czynnika. Chociaż tak się dzieje, wyniki nie są spójne dla wszystkich typów komórek i warunków; nie ma ogólnie przyjętego, ogólnego mechanizmu transrepresji.

Odkrywane są nowe mechanizmy, w których transkrypcja jest tłumiona, ale aktywowany receptor glukokortykoidowy nie wchodzi w interakcję z DNA, ale raczej z innym czynnikiem transkrypcyjnym, zakłócając w ten sposób jego działanie lub inne białka, które zakłócają funkcję innych czynników transkrypcyjnych. Ten ostatni mechanizm wydaje się być najbardziej prawdopodobnym sposobem, w jaki aktywowany receptor glukokortykoidowy ingeruje w NF-κB – mianowicie poprzez rekrutację deacetylazy histonowej , która deacetyluje DNA w regionie promotora, prowadząc do zamknięcia struktury chromatyny, gdzie NF-κB musi się związać.

Efekty niegenomowe

Aktywowany receptor glukokortykoidowy wykazuje efekty, które, jak wykazano doświadczalnie, są niezależne od jakiegokolwiek wpływu na transkrypcję i mogą wynikać jedynie z bezpośredniego wiązania aktywowanego receptora glukokortykoidowego z innymi białkami lub mRNA.

Na przykład kinaza Src, która wiąże się z nieaktywnym receptorem glukokortykoidowym, jest uwalniana, gdy glukokortykoid wiąże się z receptorem glukokortykoidowym i fosforyluje białko, które z kolei wypiera białko adaptacyjne z receptora ważnego w zapaleniu, naskórkowy czynnik wzrostu , zmniejszając jego aktywność, co w turn powoduje zmniejszenie wytwarzania kwasu arachidonowego – kluczowej cząsteczki prozapalnej. Jest to jeden z mechanizmów działania przeciwzapalnego glikokortykoidów.

Farmakologia

Deksametazon – syntetyczny glukokortykoid silniej wiąże się z receptorem glukokortykoidowym niż kortyzol. Deksametazon jest oparty na strukturze kortyzolu, ale różni się w trzech pozycjach (dodatkowe wiązanie podwójne w pierścieniu A między węglem 1 i 2 oraz dodanie grupy 9-α-fluoro i podstawnika 16-α-metylowego).

Do użytku terapeutycznego stworzono różne syntetyczne glukokortykoidy, niektóre o wiele silniejsze niż kortyzol. Różnią się one zarówno farmakokinetyką (współczynnik wchłaniania, okres półtrwania, objętość dystrybucji, klirens) jak i farmakodynamiką (np. zdolność do aktywności mineralokortykoidów : retencja sodu (Na+) i wody ; fizjologia nerek ). Ponieważ są one przenikać do jelita łatwo są stosowane głównie per os ( doustnie ), lecz również innymi sposobami, takimi jak miejscowo na skórę . Ponad 90% z nich wiąże różne białka osocza , choć z różną specyficznością wiązania. Endogenne glikokortykoidy i niektóre syntetyczne kortykoidy mają wysokie powinowactwo do białka transkortyny (zwanej również globuliną wiążącą kortykosteroidy), podczas gdy wszystkie wiążą albuminę . W wątrobie są szybko metabolizowane przez sprzęganie z siarczanem lub kwasem glukuronowym i są wydzielane z moczem .

Siła działania glukokortykoidów, czas działania i nakładająca się siła działania mineralokortykoidów są różne. Kortyzol jest standardem porównawczym siły działania glikokortykoidów. Hydrokortyzon to nazwa stosowana do farmaceutycznych preparatów kortyzolu.

Poniższe dane dotyczą podawania doustnego. Potencja doustna może być mniejsza niż potencja pozajelitowa, ponieważ znaczne ilości (w niektórych przypadkach do 50%) mogą nie dotrzeć do krążenia. Octan fludrokortyzonu i octan dezoksykortykosteronu są z definicji raczej mineralokortykoidami niż glikokortykoidami, ale mają one niewielką moc glikokortykosteroidów i zostały uwzględnione w tej tabeli, aby przedstawić perspektywę siły mineralokortykoidów.

Porównawcze moce doustnych kortykosteroidów
Nazwa Potencja glikokortykoidów mineralokortykoidowe potencja Końcowy okres półtrwania (godziny)
Kortyzol ( hydrokortyzon ) 1 1 8
Kortyzon 0,8 0,8 8
Prednizon 3,5–5 0,8 16-36
Prednizolon 4 0,8 16-36
Metyloprednizolon 5-7,5 0,5 18-40
Deksametazon 25–80 0 36–54
Betametazon 25-30 0 36–54
Triamcynolon 5 0 12–36
Octan fludrokortyzonu 15 200 24
Octan dezoksykortykosteronu 0 20 -
Aldosteron 0,3 200-1000 -
Beklometazon 8 rozpyleń 4 razy dziennie, co odpowiada doustnie 14 mg prednizonu raz dziennie - -

Zastosowanie terapeutyczne

Glikokortykosteroidy mogą być stosowane w małych dawkach w niewydolności nadnerczy . W znacznie wyższych dawkach glikokortykosteroidy doustne lub wziewne są stosowane do tłumienia różnych zaburzeń alergicznych , zapalnych i autoimmunologicznych. Glikokortykosteroidy wziewne są lekiem drugiego rzutu astmy . Są one również podawane jako immunosupresanty po transplantacji, aby zapobiec ostremu odrzuceniu przeszczepu i chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi . Nie zapobiegają jednak infekcji, a także hamują późniejsze procesy naprawcze . Nowo pojawiające się dowody wykazały, że glikokortykoidy mogą być stosowane w leczeniu niewydolności serca w celu zwiększenia reaktywności nerek na diuretyki i peptydy natriuretyczne. Glikokortykosteroidy są historycznie stosowane do łagodzenia bólu w stanach zapalnych . Jednak kortykosteroidy wykazują ograniczoną skuteczność w łagodzeniu bólu i potencjalnych zdarzeń niepożądanych w przypadku ich stosowania w tendinopatiach .

Zastąpienie fizjologiczne

Każdy glukokortykoid może być podawany w dawce, która zapewnia w przybliżeniu takie same efekty glikokortykoidowe jak normalne wytwarzanie kortyzolu; określa się to jako dawkowanie fizjologiczne, zastępcze lub podtrzymujące. Jest to około 6–12 mg/m 2 /dzień hydrokortyzonu (m 2 odnosi się do powierzchni ciała (BSA) i jest miarą wielkości ciała; przeciętny BSA mężczyzny wynosi 1,9 m 2 ).

terapeutyczna immunosupresja

Glikokortykosteroidy powodują immunosupresję , a terapeutycznym elementem tego efektu jest głównie zmniejszenie funkcji i liczby limfocytów , w tym zarówno komórek B , jak i limfocytów T .

Głównym mechanizmem tej immunosupresji jest hamowanie czynnika jądrowego kappa-wzmacniacza łańcucha lekkiego aktywowanych komórek B ( NF-κB ). NF-κB jest krytycznym czynnikiem transkrypcyjnym zaangażowanym w syntezę wielu mediatorów (tj. cytokin) i białek (tj. białek adhezyjnych), które promują odpowiedź immunologiczną. Hamowanie tego czynnika transkrypcyjnego osłabia zatem zdolność układu odpornościowego do wywołania odpowiedzi.

Glikokortykosteroidy hamują odporność komórkową poprzez hamowanie genów kodujących cytokiny IL-1 , IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 i IFN- γ , najważniejsze z czyli IL-2. Mniejsza produkcja cytokin zmniejsza proliferację komórek T.

Jednak glikokortykoidy nie tylko zmniejszają proliferację limfocytów T, ale także prowadzą do innego dobrze znanego efektu - apoptozy wywołanej przez glukokortykoidy. Efekt jest bardziej widoczny w przypadku niedojrzałych limfocytów T, które nadal znajdują się w grasicy, ale dotyczy to również obwodowych limfocytów T. Dokładny mechanizm regulujący tę wrażliwość na glikokortykoidy leży w genie Bcl-2 .

Glikokortykosteroidy tłumią również odporność humoralną , powodując w ten sposób niedobór odporności humoralnej . Glukokortykoidy powodują komórek B wyrazić mniejsze ilości IL-2, jak i IL-2 o pośrednim powinowactwie . Zmniejsza to zarówno ekspansję klonów komórek B, jak i syntezę przeciwciał . Zmniejszone ilości IL-2 powodują również aktywację mniejszej liczby limfocytów T.

Wpływ glukokortykoidów na ekspresję receptora Fc w komórkach układu odpornościowego jest skomplikowany. Deksametazon zmniejsza stymulowaną przez IFN-gamma ekspresję Fc gamma RI w neutrofilach, jednocześnie powodując wzrost liczby monocytów . Glukokortykoidy mogą również zmniejszać ekspresję receptorów Fc w makrofagach, ale dowody na poparcie tej regulacji we wcześniejszych badaniach zostały zakwestionowane. Efekt receptora Fc ekspresję w makrofagach jest ważna, ponieważ jest to konieczne do fagocytozy w opłaszczonych komórek. Dzieje się tak, ponieważ receptory Fc wiążą przeciwciała przyłączone do komórek, które mają zostać zniszczone przez makrofagi.

Przeciwzapalny

Glukokortykoidy są silnymi środkami przeciwzapalnymi, niezależnie od przyczyny zapalenia; ich podstawowym mechanizmem przeciwzapalnym jest synteza lipokortyny-1 (aneksyny-1). Lipokortyna-1 zarówno hamuje fosfolipazę A2 , blokując w ten sposób wytwarzanie eikozanoidów , jak i hamuje różne zdarzenia zapalne leukocytów ( adhezję nabłonka , emigrację , chemotaksję , fagocytozę , pęknięcie oddechowe itp.). Innymi słowy, glukokortykoidy nie tylko hamują odpowiedź immunologiczną, ale także hamują dwa główne produkty zapalenia, prostaglandyny i leukotrieny . Hamują syntezę prostaglandyn na poziomie fosfolipazy A2 oraz na poziomie cyklooksygenazy /izomerazy PGE (COX-1 i COX-2), przy czym ten ostatni efekt jest zbliżony do NLPZ , tym samym nasilając działanie przeciwzapalne.

Ponadto glukokortykoidy hamują również ekspresję cyklooksygenazy .

Glukokortykoidy sprzedawane jako środki przeciwzapalne są często preparatami do stosowania miejscowego, takimi jak aerozole do nosa na nieżyt nosa lub inhalatory na astmę . Preparaty te mają tę zaletę, że wpływają tylko na obszar docelowy, zmniejszając w ten sposób skutki uboczne lub potencjalne interakcje. W tym przypadku głównymi stosowanymi związkami są beklometazon , budezonid , flutikazon , mometazon i cyklezonid . W nieżycie nosa stosuje się spraye. W przypadku astmy glikokortykoidy podaje się w postaci inhalatorów za pomocą inhalatora z dozownikiem lub suchego proszku . W rzadkich przypadkach objawy popromiennego zapalenia tarczycy leczono doustnymi glikokortykosteroidami.

Hiperaldosteronizm

Glikokortykosteroidy mogą być stosowane w leczeniu rodzinnego hiperaldosteronizmu typu 1 . Nie są one jednak skuteczne w przypadku stanu typu 2.

Opór

Mechanizmy oporności na kortykosteroidy

Oporność na terapeutyczne zastosowania glikokortykoidów może sprawiać trudności; na przykład 25% przypadków ciężkiej astmy może nie reagować na steroidy. Może to być wynikiem predyspozycji genetycznych, ciągłego narażenia na przyczynę stanu zapalnego (np. alergeny ), zjawisk immunologicznych omijających glikokortykoidy oraz zaburzeń farmakokinetycznych (niepełne wchłanianie lub przyspieszone wydalanie lub metabolizm).

Niewydolność serca

Glikokortykosteroidy mogą być stosowane w leczeniu niewyrównanej niewydolności serca w celu nasilenia reakcji nerek na leki moczopędne, zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością serca z oporną na leki moczopędną opornością na duże dawki diuretyków pętlowych.

Skutki uboczne

Obecnie stosowane leki glikokortykosteroidowe działają nieselektywnie, więc na dłuższą metę mogą zaburzać wiele zdrowych procesów anabolicznych. Aby temu zapobiec, wiele badań skupiało się ostatnio na opracowaniu selektywnie działających leków glikokortykoidowych. Efekty uboczne obejmują:

W dużych dawkach hydrokortyzon (kortyzol) i te glikokortykosteroidy o znacznej sile działania mineralokortykoidów również mogą wywierać działanie mineralokortykoidowe, chociaż w dawkach fizjologicznych zapobiega temu szybki rozkład kortyzolu przez izoenzym 2 dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej ( 11β-HSD2 ) w celu mineralokortykoidowym tkanki. Działanie mineralokortykoidów może obejmować retencję soli i wody, zwiększenie objętości płynów pozakomórkowych , nadciśnienie , niedobór potasu i zasadowicę metaboliczną .

Niedobór odpornościowy

Glikokortykosteroidy powodują immunosupresję , zmniejszając funkcję i/lub liczbę neutrofili , limfocytów (w tym zarówno limfocytów B, jak i T ), monocytów , makrofagów i anatomicznej funkcji barierowej skóry. To tłumienie, jeśli wystarczająco duży, może powodować objawy niedoboru odporności , w tym niedoborem limfocytów T , humoralnej niedoborem immunologicznym i neutropenii .

Główne patogeny wywołujące niedobór odporności wywołany glikokortykosteroidami:
Bakteria
Grzyby
Wirusy
Inne

Wycofanie

Oprócz działań wymienionych powyżej, stosowanie glikokortykosteroidów w dużych dawkach tylko przez kilka dni powoduje zahamowanie czynności nadnerczy pacjenta, hamując podwzgórzowy hormon uwalniający kortykotropinę, co prowadzi do zahamowania wytwarzania hormonu adrenokortykotropowego przez przedni przysadka mózgowa. Przy długotrwałej supresji nadnercza zanikają (fizycznie się kurczą), a powrót do pełnej funkcji może zająć miesiące po odstawieniu egzogennego glikokortykoidu.

W tym okresie rekonwalescencji pacjent jest podatny na niedoczynność kory nadnerczy w sytuacjach stresowych, takich jak choroba. Chociaż dawka supresyjna i czas powrotu do zdrowia nadnerczy znacznie się różnią, opracowano wytyczne kliniczne w celu oszacowania potencjalnej supresji i powrotu do zdrowia nadnerczy w celu zmniejszenia ryzyka dla pacjenta. Oto jeden przykład:

  • Jeśli pacjenci otrzymywali codziennie duże dawki przez pięć dni lub krócej, można je nagle przerwać (lub ograniczyć do fizjologicznej terapii zastępczej, jeśli pacjenci mają niedoczynność nadnerczy). Można założyć, że pełny powrót do zdrowia nadnerczy nastąpi po tygodniu.
  • Jeśli wysokie dawki były stosowane przez sześć do dziesięciu dni, należy natychmiast zmniejszyć dawkę do dawki zastępczej i przez kolejne cztery dni. Można założyć, że powrót do zdrowia nadnerczy nastąpi w ciągu dwóch do czterech tygodni od zakończenia sterydów.
  • Jeśli wysokie dawki były stosowane przez 11–30 dni, należy natychmiast ograniczyć do dwukrotnej wymiany, a następnie o 25% co cztery dni. Zatrzymaj się całkowicie, gdy dawka jest mniejsza niż połowa zastąpienia. Pełna regeneracja nadnerczy powinna nastąpić w ciągu jednego do trzech miesięcy od zakończenia odstawienia.
  • Jeśli wysokie dawki były stosowane przez ponad 30 dni, należy natychmiast zmniejszyć dawkę do dwukrotnej wymiany i zmniejszać ją o 25% co tydzień, aż do wymiany. Następnie zmień na doustny hydrokortyzon lub kortyzon jako pojedynczą poranną dawkę i stopniowo zmniejszaj o 2,5 mg co tydzień. Gdy poranna dawka jest mniejsza niż substytucja, powrót normalnej podstawowej czynności nadnerczy można udokumentować, sprawdzając 0800 poziomów kortyzolu przed poranną dawką; zaprzestać przyjmowania leków, gdy 0800 kortyzol wynosi 10 μg/dl. Przewidywanie czasu do pełnego wyzdrowienia nadnerczy po długotrwałych supresyjnych egzogennych steroidach jest trudne; niektórym może to zająć prawie rok.
  • Zaostrzenie stanu podstawowego, w którym podaje się sterydy, może wymagać bardziej stopniowego zmniejszania dawki niż opisano powyżej.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki