Glukokortykoid - Glucocorticoid

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Glukokortykoid
Klasa leków
Cortisol2.svg
Identyfikatory klas
Synonimy Kortykosteroid; Glukokortykosteroid
Posługiwać się Niewydolność kory nadnerczy ; zaburzenia alergiczne , zapalne i autoimmunologiczne ; astma ; przeszczep narządu
Kod ATC H02AB
Cel biologiczny Receptor glukokortykoidowy
Klasa chemiczna Steroidy
W Wikidata

Glikokortykoidy (lub rzadziej glikokortykosteroidy ) to klasa kortykosteroidów , które są klasą hormonów steroidowych . Glikokortykoidy to kortykosteroidy, które wiążą się z receptorem glukokortykoidowym obecnym w prawie każdej komórce kręgowca . Nazwa „glukokortykoid” to portmanteau ( glukoza + kora ex + ster oid ) i składa się z jego roli w regulacji metabolizmu glukozy , syntezy w korze nadnerczy i jej struktury steroidowej (patrz struktura po prawej).

Glukokortykoidy są częścią mechanizmu sprzężenia zwrotnego w układzie odpornościowym , który zmniejsza niektóre aspekty funkcji odpornościowej, takie jak stan zapalny . Dlatego są stosowane w medycynie w leczeniu chorób spowodowanych nadaktywnym układem odpornościowym, takich jak alergie, astma, choroby autoimmunologiczne i posocznica . Glukokortykoidy mają wiele różnorodnych ( plejotropowych ) efektów, w tym potencjalnie szkodliwych skutków ubocznych, w wyniku czego rzadko są sprzedawane bez recepty. Kolidują również z niektórymi nieprawidłowymi mechanizmami w komórkach nowotworowych , dlatego w dużych dawkach stosuje się je w leczeniu raka. Obejmuje to działanie hamujące proliferację limfocytów, jak w leczeniu chłoniaków i białaczek, oraz łagodzenie skutków ubocznych leków przeciwnowotworowych.

Glukokortykoidy wpływają na komórki poprzez wiązanie się z receptorem glukokortykoidów . Aktywowany kompleks receptor glukokortykoidowy-glukokortykoid zwiększa ekspresję białek przeciwzapalnych w jądrze (proces znany jako transaktywacja ) i hamuje ekspresję białek prozapalnych w cytozolu , zapobiegając translokacji innych czynników transkrypcyjnych z cytozolu do jądro ( transrepresja ).

Glukokortykoidy różnią się od mineralokortykoidów i steroidów płciowych ich specyficznymi receptorami, komórkami docelowymi i efektami. Z technicznego punktu widzenia „ kortykosteroid ” odnosi się zarówno do glukokortykoidów, jak i mineralokortykoidów (ponieważ oba naśladują hormony wytwarzane przez korę nadnerczy ), ale często jest używany jako synonim „glukokortykoidu”. Glukokortykoidy są wytwarzane głównie w strefie fasciculata kory nadnerczy, podczas gdy mineralokortykoidy są syntetyzowane w strefie kłębuszkowej .

Kortyzol (lub hydrokortyzon) jest najważniejszym ludzkim glukokortykoidem. Jest niezbędna do życia i reguluje lub wspiera szereg ważnych funkcji sercowo-naczyniowych , metabolicznych , immunologicznych i homeostatycznych . Dostępne są różne syntetyczne glukokortykoidy; są one szeroko stosowane w ogólnej praktyce lekarskiej i w wielu specjalizacjach jako terapia zastępcza w przypadku niedoboru glukokortykoidów lub w celu stłumienia układu odpornościowego.

Efekty

Steroidogeneza pokazująca glukokortykoidy w zielonej elipsie po prawej stronie, przy czym głównym przykładem jest kortyzol. Nie jest to ściśle ograniczona grupa, ale kontinuum struktur o nasilającym się działaniu glukokortykoidów.

Efekty glukokortykoidów można ogólnie podzielić na dwie główne kategorie: immunologiczne i metaboliczne . Ponadto glukokortykoidy odgrywają ważną rolę w rozwoju płodu i homeostazie płynów ustrojowych.

Odporny

Jak omówiono bardziej szczegółowo poniżej, glukokortykoidy działają poprzez interakcję z receptorem glukokortykoidowym:

  • zwiększają ekspresję białek przeciwzapalnych.
  • regulują w dół ekspresję białek prozapalnych.

Wykazano również, że glukokortykoidy odgrywają rolę w rozwoju i homeostazie limfocytów T. Zostało to wykazane u myszy transgenicznych ze zwiększoną lub zmniejszoną wrażliwością linii komórek T na glukokortykoidy.

Metaboliczny

Nazwa „glukokortykoid” wywodzi się z wczesnych obserwacji, że hormony te były zaangażowane w metabolizm glukozy . Na czczo kortyzol stymuluje kilka procesów, które łącznie służą do zwiększania i utrzymywania prawidłowego stężenia glukozy we krwi.

Efekty metaboliczne:

  • Stymulacja glukoneogenezy , w szczególności w wątrobie : Szlak ten prowadzi do syntezy glukozy z substratów nieheksozowych , takich jak aminokwasy i glicerol, w wyniku rozpadu trójglicerydów i jest szczególnie ważny u zwierząt mięsożernych i niektórych roślinożerców . Zwiększenie ekspresji enzymów zaangażowanych w glukoneogenezę jest prawdopodobnie najlepiej poznaną funkcją metaboliczną glukokortykoidów.
  • Mobilizacja aminokwasów z tkanek pozawątrobowych : służą one jako substraty do glukoneogenezy.
  • Hamowanie wychwytu glukozy w mięśniach i tkance tłuszczowej: mechanizm oszczędzania glukozy
  • Stymulacja rozpadu tłuszczu w tkance tłuszczowej: Kwasy tłuszczowe uwalniane podczas lipolizy są wykorzystywane do produkcji energii w tkankach takich jak mięśnie, a uwolniony glicerol stanowi kolejny substrat do glukoneogenezy.
  • Zwiększenie retencji sodu i wydalanie potasu prowadzi do hipernatremii i hipokaliemii
  • Wzrost stężenia hemoglobiny, prawdopodobnie z powodu utrudnienia wchłaniania czerwonych krwinek przez makrofagi lub inne fagocyty.
  • Zwiększony poziom kwasu moczowego w moczu
  • Zwiększone stężenie wapnia w moczu i hipokalcemia
  • Alkaloza
  • Leukocytoza

Nadmierne poziomy glukokortykoidów wynikające z ich podawania jako leku lub hiperadrenokortycyzmu mają wpływ na wiele układów. Niektóre przykłady obejmują hamowanie tworzenia kości, hamowanie wchłaniania wapnia (oba te czynniki mogą prowadzić do osteoporozy ), opóźnione gojenie się ran, osłabienie mięśni i zwiększone ryzyko infekcji. Obserwacje te sugerują wiele mniej dramatycznych fizjologicznych ról glukokortykoidów.

Rozwojowy

Glukokortykoidy mają wieloraki wpływ na rozwój płodu. Ważnym przykładem jest ich rola w promowaniu dojrzewania płuc i produkcji środka powierzchniowo czynnego niezbędnego do czynności płuc pozamacicznych. Myszy z homozygotycznymi zaburzeniami w genie hormonu uwalniającego kortykotropinę (patrz poniżej) umierają po urodzeniu z powodu niedojrzałości płuc. Ponadto glukokortykoidy są niezbędne do prawidłowego rozwoju mózgu, inicjując dojrzewanie końcowe, przebudowując aksony i dendryty oraz wpływając na przeżycie komórek i mogą również odgrywać rolę w rozwoju hipokampu . Glukokortykoidy stymulują dojrzewanie Na + / K + / ATPazy, transporterów składników odżywczych i enzymów trawiennych, wspierając rozwój funkcjonującego układu żołądkowo-jelitowego. Glikokortykoidy wspomagają również rozwój układu nerkowego noworodka poprzez zwiększenie przesączania kłębuszkowego.

Pobudzenie i poznanie

Graficzne przedstawienie krzywej Yerkesa-Dodsona
Graficzne przedstawienie krzywej Yerkesa-Dodsona

Glukokortykoidy działają na hipokamp , ciało migdałowate i płaty czołowe . Wraz z adrenaliną wzmacniają one tworzenie się błyskawicznych wspomnień wydarzeń związanych z silnymi emocjami, zarówno pozytywnymi, jak i negatywnymi. Zostało to potwierdzone w badaniach, w których blokada glukokortykoidów lub noradrenaliny upośledza przywoływanie ważnych emocjonalnie informacji. Dodatkowe źródła wykazały, że osoby, u których uczeniu się strachu towarzyszyło wysokie stężenie kortyzolu, lepiej utrwalały tę pamięć (efekt ten był ważniejszy u mężczyzn). Wpływ, jaki glukokortykoidy wywierają na pamięć, może wynikać z uszkodzenia w szczególności obszaru CA1 formacji hipokampu. W wielu badaniach na zwierzętach długotrwały stres (powodujący długotrwały wzrost poziomu glukokortykoidów) wykazał zniszczenie neuronów w tym obszarze mózgu, co wiąże się z obniżoną wydajnością pamięci.

Wykazano również, że glukokortykoidy mają znaczący wpływ na czujność ( zaburzenia koncentracji uwagi ) i funkcje poznawcze (pamięć). Wydaje się, że jest to zgodne z krzywą Yerkesa-Dodsona , ponieważ badania wykazały, że poziomy krążących glukokortykoidów w funkcji wydajności pamięci podążają za odwróconym wzorem U, podobnie jak krzywa Yerkesa-Dodsona. Na przykład długotrwałe wzmocnienie (LTP; proces tworzenia pamięci długotrwałej) jest optymalne, gdy poziomy glikokortykoidów są nieznacznie podwyższone, podczas gdy znaczące spadki LTP obserwuje się po adrenalektomii (stan niskiego poziomu glikokortykoidów) lub po podaniu egzogennego glukokortykoidu (wysoki -glukokortykoid). Podwyższone poziomy glukokortykoidów poprawiają pamięć zdarzeń pobudzających emocjonalnie, ale najczęściej prowadzą do słabej pamięci materiału niezwiązanego ze źródłem stresu / pobudzenia emocjonalnego. W przeciwieństwie do zależnego od dawki wzmacniającego wpływu glikokortykoidów na konsolidację pamięci, te hormony stresu hamują odzyskiwanie już przechowywanych informacji. Wykazano, że długotrwałe narażenie na leki glukokortykoidowe, takie jak astma i leki przeciwzapalne, powoduje deficyty pamięci i uwagi zarówno podczas, jak iw mniejszym stopniu po leczeniu, stan zwany „ demencją steroidową ”.

Homeostaza płynów ustrojowych

Glikokortykoidy mogą działać zarówno centralnie, jak i obwodowo, pomagając w normalizacji objętości płynu zewnątrzkomórkowego poprzez regulację działania organizmu na przedsionkowy peptyd natriuretyczny (ANP). Zasadniczo glukokortykoidy mogą hamować spożycie wody spowodowane odwodnieniem; obwodowo glukokortykoidy mogą wywoływać silną diurezę.

Mechanizm akcji

Transaktywacja

Glukokortykoidy wiążą się z cytozolowym receptorem glukokortykoidowym , rodzajem receptora jądrowego, który jest aktywowany przez wiązanie liganda . Po związaniu się hormonu z odpowiednim receptorem, nowo utworzony kompleks przemieszcza się do jądra komórkowego , gdzie wiąże się z elementami odpowiedzi na glukokortykoidy w regionie promotorowym genów docelowych , powodując regulację ekspresji genów . Ten proces jest powszechnie określany jako aktywacja transkrypcyjna lub transaktywacja .

Białka kodowane przez te geny regulowane w górę mają szeroki zakres efektów, w tym na przykład:

Transrepression

Mechanizm naprzeciwko nazywa represji transkrypcji lub transrepresję . Klasyczne rozumienie tego mechanizmu jest takie, że aktywowany receptor glukokortykoidowy wiąże się z DNA w tym samym miejscu, w którym wiązałby się inny czynnik transkrypcyjny , co zapobiega transkrypcji genów, które są transkrybowane poprzez aktywność tego czynnika. Chociaż tak się dzieje, wyniki nie są spójne dla wszystkich typów komórek i warunków; nie ma ogólnie przyjętego, ogólnego mechanizmu transrepresji.

Odkrywa się nowe mechanizmy tam, gdzie transkrypcja jest tłumiona, ale aktywowany receptor glukokortykoidowy nie oddziałuje bezpośrednio z DNA, ale raczej bezpośrednio z innym czynnikiem transkrypcyjnym, tym samym zakłócając jego działanie lub inne białka, które zakłócają działanie innych czynników transkrypcyjnych. Ten ostatni mechanizm wydaje się być najbardziej prawdopodobnym sposobem, w jaki aktywowany receptor glukokortykoidowy interferuje z NF-κB - mianowicie poprzez rekrutację deacetylazy histonowej , która deacetyluje DNA w regionie promotora, prowadząc do zamknięcia struktury chromatyny, w której NF-κB musi się wiązać.

Efekty nieenomiczne

Aktywowany receptor glukokortykoidowy ma wpływ, który, jak wykazano eksperymentalnie, jest niezależny od jakiegokolwiek wpływu na transkrypcję i może wynikać jedynie z bezpośredniego wiązania aktywowanego receptora glukokortykoidowego z innymi białkami lub z mRNA.

Na przykład kinaza Src, która wiąże się z nieaktywnym receptorem glukokortykoidów, jest uwalniana, gdy glukokortykoid wiąże się z receptorem glukokortykoidu i fosforyluje białko, które z kolei wypiera białko adaptorowe z receptora ważnego w zapaleniu, naskórkowego czynnika wzrostu , zmniejszając jego aktywność, co w z kolei powoduje zmniejszenie tworzenia się kwasu arachidonowego - kluczowej cząsteczki prozapalnej. Jest to jeden z mechanizmów, dzięki którym glukokortykoidy mają działanie przeciwzapalne.

Farmakologia

Deksametazon - syntetyczny glukokortykoid wiąże się silniej z receptorem glukokortykoidu niż kortyzol. Deksametazon jest oparty na strukturze kortyzolu, ale różni się w trzech pozycjach (dodatkowe wiązanie podwójne w pierścieniu A między atomami węgla 1 i 2 oraz dodanie grupy 9-α-fluoro i podstawnika 16-α-metylowego).

Do celów terapeutycznych stworzono wiele syntetycznych glukokortykoidów, z których niektóre są znacznie silniejsze niż kortyzol. Różnią się one zarówno farmakokinetyką (współczynnik wchłaniania, okres półtrwania, objętość dystrybucji, klirens), jak i farmakodynamiką (np. Zdolność działania mineralokortykoidów : zatrzymywanie sodu (Na +) i wody ; fizjologia nerek ). Ponieważ łatwo wnikają w jelita , podaje się je głównie per os ( doustnie ), ale także innymi metodami, np. Miejscowo na skórę . Ponad 90% z nich wiąże różne białka osocza , ale z inną specyficznością wiązania. Endogenne glikokortykoidy i niektóre syntetyczne kortykosteroidy mają wysokie powinowactwo do transkortyny białkowej (zwanej również globuliną wiążącą kortykosteroidy), podczas gdy wszystkie z nich wiążą albuminę . W wątrobie szybko metabolizują poprzez sprzęganie z siarczanem lub kwasem glukuronowym i są wydalane z moczem .

Siła działania glukokortykoidów, czas trwania działania i nakładające się działanie mineralokortykoidów są różne. Kortyzol jest standardem porównawczym siły działania glukokortykoidów. Hydrokortyzon to nazwa stosowana w farmaceutycznych preparatach kortyzolu.

Poniższe dane dotyczą podawania doustnego. Siła działania po podaniu doustnym może być mniejsza niż siła działania pozajelitowego, ponieważ znaczne ilości (w niektórych przypadkach do 50%) mogą nie przedostać się do krwiobiegu. Octan fludrokortyzonu i octan dezoksykortykosteronu są z definicji raczej mineralokortykoidami niż glukokortykoidami, ale mają one niewielką siłę działania glukokortykoidów i zostały uwzględnione w tej tabeli w celu przedstawienia perspektywy działania mineralokortykoidów.

Porównawcze moce doustnych kortykosteroidów
Nazwa Siła działania glukokortykoidów Potencjał minerałokortykoidów Końcowy okres półtrwania (godziny)
Kortyzol ( hydrokortyzon ) 1 1 8
Kortyzon 0.8 0.8 8
Prednison 3,5–5 0.8 16–36
Prednizolon 4 0.8 16–36
Metyloprednizolon 5–7,5 0.5 18–40
Deksametazon 25–80 0 36–54
Betametazon 25–30 0 36–54
Triamcynolon 5 0 12–36
Octan fludrokortyzonu 15 200 24
Octan dezoksykortykosteronu 0 20 -
Aldosteron 0.3 200-1000 -
Beklometazon 8 rozpyleń 4 razy dziennie, co odpowiada doustnie 14 mg prednizonu raz dziennie - -

Zastosowanie terapeutyczne

Glukokortykoidy mogą być stosowane w małych dawkach w niewydolności kory nadnerczy . W znacznie wyższych dawkach doustne lub wziewne glikokortykoidy są stosowane w celu tłumienia różnych chorób alergicznych , zapalnych i autoimmunologicznych. Glikokortykoidy wziewne są lekami drugiego rzutu w leczeniu astmy . Są również podawane jako środki immunosupresyjne po przeszczepie, aby zapobiec ostremu odrzuceniu przeszczepu i chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi . Niemniej jednak nie zapobiegają infekcji, a także hamują późniejsze procesy naprawcze . Nowo pojawiające się dowody wskazują, że glukokortykoidy mogą być stosowane w leczeniu niewydolności serca w celu zwiększenia odpowiedzi nerek na leki moczopędne i peptydy natriuretyczne. W przeszłości glukokortykoidy były stosowane w łagodzeniu bólu w stanach zapalnych . Jednak kortykosteroidy wykazują ograniczoną skuteczność w łagodzeniu bólu i potencjalnych skutków ubocznych ich stosowania w tendinopatiach .

Fizjologiczna wymiana

Każdy glukokortykoid może być podawany w dawce, która zapewnia w przybliżeniu takie same działanie glukokortykoidu, jak normalna produkcja kortyzolu; jest to określane jako dawkowanie fizjologiczne, zastępcze lub podtrzymujące. Jest to około 6–12 mg / m 2 / dzień hydrokortyzonu (m 2 odnosi się do powierzchni ciała (BSA) i jest miarą wielkości ciała; średni BSA mężczyzny wynosi 1,9 m 2 ).

Terapeutyczna immunosupresja

Glukokortykoidy powodują immunosupresję i składnik terapeutyczny tego efektu jest głównie zmniejszenie funkcji i liczbę limfocytów , w tym zarówno komórek B i komórek T .

Głównym mechanizmem tej immunosupresji jest hamowanie czynnika jądrowego kappa-wzmacniacza łańcucha lekkiego aktywowanych limfocytów B ( NF-κB ). NF-κB jest krytycznym czynnikiem transkrypcyjnym zaangażowanym w syntezę wielu mediatorów (tj. Cytokin) i białek (tj. Białek adhezyjnych), które promują odpowiedź immunologiczną. Dlatego hamowanie tego czynnika transkrypcyjnego osłabia zdolność układu odpornościowego do wywołania odpowiedzi.

Glukokortykoidy osłabiają odporność komórkową poprzez hamowanie genów kodujących cytokiny IL-1 , IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 i IFN-γ, najważniejsze z czyli IL-2. Mniejsza produkcja cytokin zmniejsza proliferację komórek T.

Jednak glukokortykoidy nie tylko zmniejszają proliferację limfocytów T, ale także prowadzą do innego dobrze znanego efektu - apoptozy wywołanej przez glukokortykoidy. Efekt jest bardziej wyraźny w przypadku niedojrzałych limfocytów T znajdujących się nadal w grasicy, ale dotyczy to także obwodowych limfocytów T. Dokładny mechanizm regulujący wrażliwość na glukokortykoidy leży w genie Bcl-2 .

Glukokortykoidy osłabiają również odporność humoralną , powodując w ten sposób humoralny niedobór odporności . Glukokortykoidy powodują, że komórki B wyrażają mniejsze ilości IL-2 i receptorów IL-2 . Zmniejsza to zarówno ekspansję klonów komórek B, jak i syntezę przeciwciał . Zmniejszone ilości IL-2 powodują również aktywację mniejszej liczby limfocytów T.

Wpływ glukokortykoidów na ekspresję receptora Fc w komórkach odpornościowych jest skomplikowany. Deksametazon zmniejsza stymulowaną przez IFN-gamma ekspresję Fc gamma RI w neutrofilach , powodując jednocześnie wzrost liczby monocytów . Glukokortykoidy mogą również zmniejszać ekspresję receptorów Fc w makrofagach, ale dowody potwierdzające tę regulację we wcześniejszych badaniach zostały zakwestionowane. Efekt receptora Fc ekspresję w makrofagach jest ważna, ponieważ jest to konieczne do fagocytozy w opłaszczonych komórek. Dzieje się tak, ponieważ receptory Fc wiążą przeciwciała przyłączone do komórek, które mają zostać zniszczone przez makrofagi.

Przeciwzapalny

Glukokortykoidy są silnymi środkami przeciwzapalnymi, niezależnie od przyczyny zapalenia; ich głównym mechanizmem przeciwzapalnym jest synteza lipokortyny-1 (aneksyny-1). Lipokortyna-1 zarówno hamuje fosfolipazę A2 , blokując w ten sposób wytwarzanie eikozanoidów , jak i hamuje różne stany zapalne leukocytów ( adhezja nabłonka , emigracja , chemotaksja , fagocytoza , wybuch oddechowy itp.). Innymi słowy, glukokortykoidy nie tylko hamują odpowiedź immunologiczną, ale także hamują dwa główne produkty zapalenia, prostaglandyny i leukotrieny . Hamują syntezę prostaglandyn na poziomie fosfolipazy A2, a także na poziomie izomerazy cyklooksygenazy / PGE (COX-1 i COX-2), przy czym ten ostatni efekt jest podobny do NLPZ , przez co nasila działanie przeciwzapalne.

Ponadto glukokortykoidy hamują również ekspresję cyklooksygenazy .

Glukokortykoidy sprzedawane jako leki przeciwzapalne są często preparatami do stosowania miejscowego, takimi jak aerozole do nosa w przypadku nieżytu nosa lub inhalatory w przypadku astmy . Zaletą tych preparatów jest to, że wpływają tylko na obszar docelowy, zmniejszając w ten sposób skutki uboczne lub potencjalne interakcje. W tym przypadku głównymi stosowanymi związkami są beklometazon , budezonid , flutikazon , mometazon i cyklezonid . W przypadku nieżytu nosa stosuje się spraye. W przypadku astmy glikokortykosteroidy podaje się w postaci inhalacji za pomocą inhalatora z odmierzoną dawką lub suchego proszku . W rzadkich przypadkach objawy zapalenia tarczycy wywołanego napromienianiem były leczone doustnymi glikokortykoidami.

Hiperaldosteronizm

Glukokortykoidy mogą być stosowane w leczeniu rodzinnego hiperaldosteronizmu typu 1 . Nie są one jednak skuteczne w przypadku zastosowania w stanie typu 2.

Odporność

Mechanizmy oporności na kortykosteroidy

Oporność na terapeutyczne zastosowania glukokortykoidów może stanowić trudność; na przykład 25% przypadków ciężkiej astmy może nie reagować na steroidy. Może to być wynikiem predyspozycji genetycznych, ciągłego narażenia na przyczynę zapalenia (np. Alergeny ), zjawisk immunologicznych omijających glikokortykosteroidy oraz zaburzeń farmakokinetycznych (niepełne wchłanianie lub przyspieszone wydalanie lub metabolizm).

Niewydolność serca

Glikokortykosteroidy mogą być stosowane w leczeniu niewyrównanej niewydolności serca w celu wzmocnienia odpowiedzi nerek na leki moczopędne, zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością serca z opornym na leczenie lekami moczopędnymi otrzymującymi duże dawki diuretyków pętlowych.

Skutki uboczne

Obecnie stosowane leki glukokortykoidowe działają nieselektywnie, więc w dłuższej perspektywie mogą zaburzać wiele zdrowych procesów anabolicznych. Aby temu zapobiec, wiele badań poświęcono ostatnio opracowaniu selektywnie działających leków glukokortykoidowych. Efekty uboczne obejmują:

W dużych dawkach hydrokortyzon (kortyzol) i te glukokortykoidy o znacznej sile działania mineralokortykoidów również mogą wywierać działanie mineralokortykoidowe, chociaż w dawkach fizjologicznych zapobiega temu szybka degradacja kortyzolu przez izoenzym 2 ( 11β-HSD2 ) dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej w docelowym mineralokortykoidzie. tkanki. Efekty mineralne kortykosteroidów mogą obejmować zatrzymywanie soli i wody, zwiększenie objętości płynu pozakomórkowego , nadciśnienie , niedobór potasu i zasadowicę metaboliczną .

Niedobór odpornościowy

Glukokortykoidy powodują immunosupresję , zmniejszając funkcję i / lub liczbę neutrofili , limfocytów (w tym zarówno limfocytów B, jak i limfocytów T ), monocytów , makrofagów i anatomicznej funkcji barierowej skóry. Ta supresja, jeśli jest wystarczająco duża, może powodować objawy niedoboru odporności , w tym niedobór limfocytów T , humoralny niedobór odporności i neutropenię .

Główne patogeny budzące obawy w niedoborze odporności wywołanym przez glukokortykoidy:
Bakteria
Grzyby
Wirusy
Inny

Wycofanie

Oprócz efektów wymienionych powyżej, stosowanie dużych dawek glikokortykosteroidów tylko przez kilka dni zaczyna powodować supresję nadnerczy pacjenta, hamując hormon uwalniający kortykotropinę podwzgórza, co prowadzi do zahamowania produkcji hormonu adrenokortykotropowego przez przedni płat przysadki mózgowej. Przy długotrwałej supresji dochodzi do zaniku nadnerczy (fizycznego obkurczenia) i przywrócenie pełnej funkcji po odstawieniu egzogennego glukokortykoidu może zająć miesiące.

W tym okresie rekonwalescencji pacjent jest narażony na niewydolność kory nadnerczy w okresach stresu, np. Choroby. Chociaż dawka supresyjna i czas regeneracji nadnerczy są bardzo różne, opracowano wytyczne kliniczne w celu oszacowania potencjalnej supresji i regeneracji nadnerczy, aby zmniejszyć ryzyko dla pacjenta. Oto jeden przykład:

  • Jeśli pacjenci otrzymywali codziennie duże dawki przez pięć dni lub krócej, można ich nagle przerwać (lub ograniczyć do fizjologicznej wymiany, jeśli pacjent ma niedobór nadnerczy). Można założyć, że pełne wyzdrowienie nadnerczy nastąpi tydzień później.
  • Jeśli wysokie dawki były używane przez sześć do 10 dni, natychmiast zmniejsz dawkę do dawki zastępczej i zmniejszaj dawkę przez kolejne cztery dni. Można założyć, że regeneracja nadnerczy nastąpi w ciągu dwóch do czterech tygodni od zakończenia przyjmowania steroidów.
  • Jeśli wysokie dawki były używane przez 11–30 dni, natychmiast zmniejsz je do dwukrotnej wymiany, a następnie o 25% co cztery dni. Całkowicie przerwać, gdy dawka jest mniejsza niż połowa wymiany. Pełne wyzdrowienie nadnerczy powinno nastąpić w ciągu jednego do trzech miesięcy od zakończenia abstynencji.
  • Jeśli duże dawki były używane dłużej niż 30 dni, należy natychmiast zmniejszyć dawkę do dwukrotnej wymiany i co tydzień zmniejszać o 25%, aż do zastąpienia. Następnie zmień na doustny hydrokortyzon lub kortyzon jako pojedynczą poranną dawkę i stopniowo zmniejszaj o 2,5 mg co tydzień. Kiedy poranna dawka jest mniejsza niż wymiana, powrót normalnej podstawowej czynności nadnerczy można udokumentować sprawdzając poziom kortyzolu o 0800 przed poranną dawką; odstawić leki, gdy 0800 kortyzolu wynosi 10 μg / dl. Przewidywanie czasu do pełnego wyzdrowienia nadnerczy po długotrwałych supresyjnych egzogennych steroidach jest trudne; niektórym może to zająć prawie rok.
  • Zaostrzenie stanu podstawowego, w którym podaje się sterydy, może wymagać bardziej stopniowego zwężania niż opisano powyżej.

Zobacz też

Bibliografia

Linki zewnętrzne