Receptor glukokortykoidowy - Glucocorticoid receptor
Receptor glukokortykoidowy ( GR lub GCR ), znany również jako NR3C1 ( receptorów jądrowych podrodziny 3, grupa C, członek 1) jest receptorem , do którego poziom kortyzolu i innych glikokortykosteroidów powiązań.
GR jest wyrażany w prawie każdej komórce ciała i reguluje geny kontrolujące rozwój , metabolizm i odpowiedź immunologiczną . Ponieważ gen receptora jest wyrażany w kilku formach, ma wiele różnych ( plejotropowych ) efektów w różnych częściach ciała.
Gdy glikokortykoidy wiążą się z GR, głównym mechanizmem ich działania jest regulacja transkrypcji genów. Niezwiązany receptor znajduje się w cytozolu komórki. Po związaniu receptora z glukokortykoidem kompleks receptor-glukokortykoid może obrać jedną z dwóch ścieżek. Aktywowany kompleks GR zwiększa ekspresję białek przeciwzapalnych w jądrze lub hamuje ekspresję białek prozapalnych w cytozolu (poprzez zapobieganie translokacji innych czynników transkrypcyjnych z cytozolu do jądra).
U ludzi białko GR jest kodowane przez gen NR3C1 zlokalizowany na chromosomie 5 (5q31).
Struktura
Podobnie jak inne receptory steroidowe, receptor glukokortykoidowy ma budowę modułową i zawiera następujące domeny (oznaczone jako A - F ):
- A/B - N-końcowa domena regulacyjna
- C - domena wiążąca DNA (DBD)
- D - region zawiasowy
- E - domena wiążąca ligand (LBD)
- F - domena C-końcowa
Wiązanie liganda i odpowiedź
W przypadku braku hormonu, receptor glukokortykoidowy (GR) znajduje się w cytozolu skompleksowanym z różnymi białkami, w tym białkiem szoku cieplnego 90 ( hsp90 ), białkiem szoku cieplnego 70 ( hsp70 ) i białkiem FKBP4 ( białko wiążące FK506 4) . Endogenny hormon glukokortykoidowy, kortyzol, dyfunduje przez błonę komórkową do cytoplazmy i wiąże się z receptorem glukokortykoidowym (GR), powodując uwolnienie białek szoku cieplnego. Powstała aktywowana forma GR ma dwa główne mechanizmy działania, transaktywację i transrepresję, opisane poniżej.
Transaktywacja
Bezpośredni mechanizm działania obejmuje homodimeryzację receptora, translokację poprzez aktywny transport do jądra i wiązanie ze specyficznymi elementami reagującymi na DNA, aktywującymi transkrypcję genów . Ten mechanizm działania nazywany jest transaktywacją . Odpowiedź biologiczna zależy od typu komórki.
Transrepresja
W przypadku braku aktywowanego GR, inne czynniki transkrypcyjne, takie jak NF-κB lub AP-1, same są zdolne do transaktywacji docelowych genów. Jednak aktywowany GR może tworzyć kompleksy z tymi innymi czynnikami transkrypcyjnymi i uniemożliwiać im wiązanie ich genów docelowych, a tym samym hamować ekspresję genów, które są normalnie regulowane w górę przez NF-κB lub AP-1. Ten pośredni mechanizm działania nazywany jest transrepresją .
Znaczenie kliniczne
GR jest nieprawidłowy w rodzinnej oporności na glikokortykoidy .
W strukturach ośrodkowego układu nerwowego receptor glukokortykoidowy zyskuje zainteresowanie jako nowy przedstawiciel integracji neuroendokrynnej , działający jako główny składnik wpływu endokrynnego – w szczególności odpowiedzi na stres – na mózg. Receptor jest obecnie zaangażowany zarówno w krótko-, jak i długoterminowe adaptacje obserwowane w odpowiedzi na stresory i może mieć kluczowe znaczenie dla zrozumienia zaburzeń psychicznych, w tym niektórych lub wszystkich podtypów depresji i zespołu stresu pourazowego ( PTSD ). Rzeczywiście, wieloletnie obserwacje, takie jak zaburzenia nastroju typowe dla choroby Cushinga, wskazują na rolę kortykosteroidów w regulowaniu stanu psychicznego; ostatnie postępy wykazały interakcje z noradrenaliną i serotoniną na poziomie nerwowym.
W stanie przedrzucawkowym (zaburzeniu nadciśnieniowym występującym powszechnie u kobiet w ciąży) poziom sekwencji miRNA, która prawdopodobnie jest ukierunkowana na to białko, jest podwyższony we krwi matki. Łożysko raczej podnosi poziom egzosomów zawierających ten miRNA, co może skutkować zahamowaniem translacji cząsteczki. Znaczenie kliniczne tych informacji nie zostało jeszcze wyjaśnione.
Agoniści i antagoniści
Deksametazon i inne kortykosteroidy są agonistami , natomiast mifepriston i ketokonazol są antagonistami GR.
Interakcje
Wykazano, że receptor glukokortykoidowy wchodzi w interakcje z:
Zobacz też
- Błonowy receptor glukokortykoidowy
- Rodzinna/sporadyczna oporność na glikokortykoidy (zespół Chrousosa)
- Selektywny agonista receptora glukokortykoidowego (SEGRA)
Bibliografia
Dalsza lektura
- Adcock IM, Ito K (2000). „Molekularne mechanizmy działania kortykosteroidów”. Archiwa Monaldiego dotyczące chorób klatki piersiowej . 55 (3): 256–66. PMID 10948677 .
- Chikanza IC (2002). „Mechanizmy oporności na kortykosteroidy w reumatoidalnym zapaleniu stawów: domniemana rola izoformy beta receptora kortykosteroidów”. Anny. Akademia Nowego Jorku. Nauka . 966 (1): 39–48. Kod Bib : 2002NYASA.966...39C . doi : 10.1111/j.1749-6632.2002.tb04200.x . PMID 12114257 . S2CID 85100496 .
- Neck G, Kluter A, Dotzlaw H, Eggert M (2002). „Zaangażowanie receptora glukokortykoidowego w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów”. Anny. Akademia Nowego Jorku. Nauka . 966 (1): 491–5. Kod Bib : 2002NYASA.966..491N . doi : 10.1111/j.1749-6632.2002.tb04252.x . PMID 12114309 . S2CID 5106644 .
- Yudt MR, Cidłowski JA (2003). „Receptor glukokortykoidowy: kodujący różnorodność białek i odpowiedzi za pośrednictwem jednego genu” . Mol. Endokrynol . 16 (8): 1719–26. doi : 10.1210/me.2002-0106 . PMID 12145329 .
- Torrego A, Pujols L, Picado C (2003). „[Odpowiedź na leczenie glikokortykoidami w astmie. Rola izoform alfa i beta receptora glukokortykoidowego]”. Łuk. Bronkoneumol . 38 (9): 436–40. doi : 10.1016/S0300-2896(02)75258-7 . PMID 12237016 .
- Bray PJ, Bawełna RG (2003). „Odmiany genu ludzkiego receptora glukokortykoidowego (NR3C1): mutacje i polimorfizmy patologiczne i in vitro”. Szum. Mutat . 21 (6): 557–68. doi : 10.1002/humu.10213 . PMID 12754700 . S2CID 26191891 .
- Kino T, Pawlakis GN (2004). „Cząsteczki partnerskie białka pomocniczego Vpr ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 1” . Biol DNA komórki . 23 (4): 193-205. doi : 10.1089/104454904773819789 . PMID 15142377 .
- Lu NZ, Cidłowski JA (2004). „Pochodzenie i funkcje wielu izoform ludzkich receptorów glukokortykoidowych” . Anny. Akademia Nowego Jorku. Nauka . 1024 (1): 102–23. Kod Bib : 2004NYASA1024..102L . doi : 10.1196/annals.1321.008 . PMID 15265776 . S2CID 36368837 .
- Kino T, Chrousos GP (2004). „Białko pomocnicze Vpr ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 1: czynnik sprawczy zespołu oporności na insulinę/lipodystrofii związanej z AIDS?” . Anny. Akademia Nowego Jorku. Nauka . 1024 (1): 153-67. Kod Bib : 2004NYASA1024..153K . doi : 10.1196/annals.1321.013 . PMID 15265780 . S2CID 23655886 .
- Andersen JL, Planelles V (2005). „Rola Vpr w patogenezie HIV-1”. Aktualn. HIV Res . 3 (1): 43–51. doi : 10.2174/1570162052772988 . PMID 15638722 .
- Le Rouzic E, Benichou S (2006). „Białko Vpr z HIV-1: różne role w cyklu życia wirusa” . Retrowirusologia . 2 (1): 11. doi : 10.1186/1742-4690-2-11 . PMC 554975 . PMID 15725353 .
- Muthumani K, Choo AY, Premkumar A, et al. (2006). „Ludzki wirus niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) śmierć komórkowa regulowana przez Vpr: wgląd w mechanizm” . Śmierć komórki różni się . 12 (Suppl 1): 962-70. doi : 10.1038/sj.cdd.4401583 . PMID 15832179 .
- Zhou J, Cidłowski JA (2005). „Ludzki receptor glukokortykoidowy: jeden gen, wiele białek i różne odpowiedzi” . Sterydy . 70 (5-7): 407-17. doi : 10.1016/j.steroids.2005.02.006 . PMID 15862824 . S2CID 24272404 .
- Chrousos GP, Kino T (2006). „Wewnątrzkomórkowa sygnalizacja glukokortykoidowa: dawniej prosty system staje się stochastyczny”. Nauka. STKE . 2005 (304): pe48. doi : 10.1126/stke.3042005pe48 . PMID 16204701 . S2CID 23148406 .
- Plotkin LL, Labutin AL, Lebedev LV, et al. (1975). „[Sonda balonowa do usuwania zatorów i skrzeplin]”. Meditsinskaya Tekhnika (3): 42–3. PMID 1152650 .
- Subramaniam M, Colvard D, Keeting PE, et al. (1993). „Regulacja glukokortykoidów alkalicznej fosfatazy, osteokalcyny i protoonkogenów w normalnych ludzkich komórkach podobnych do osteoblastów”. J. Komórka. Biochem . 50 (4): 411–24. doi : 10.1002/jcb.240500410 . PMID 1469072 . S2CID 21381419 .
- Scherrer LC, Pratt WB (1992). „Związek przekształconego receptora glukokortykoidowego z kompleksem białek cytoszkieletu” (PDF) . J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 41 (3–8): 719–21. doi : 10.1016/0960-0760(92)90411-B . hdl : 2027,42/30199 . PMID 1562545 . S2CID 43672040 .
- Cadepond F, Gasc JM, Delahaye F, et al. (1992). „Hormonalna regulacja sygnałów lokalizacji jądrowej ludzkiego receptora glikokortykosteroidowego”. Do potęgi. Komórka Rozdz . 201 (1): 99–108. doi : 10.1016/0014-4827(92)90352-9 . PMID 1612132 .
- Hurley DM, Accili D, Stratakis CA, et al. (1991). „Mutacja punktowa powodująca podstawienie pojedynczego aminokwasu w domenie wiążącej hormony receptora glukokortykoidowego w rodzinnej oporności na glikokortykoidy” . J. Clin. Zainwestuj . 87 (2): 680-6. doi : 10.1172/JCI115046 . PMC 296359 . PMID 1704018 .
- Encío IJ, Detera-Wadleeigh SD (1991). „Genomowa struktura ludzkiego receptora glukokortykoidowego” . J. Biol. Chem . 266 (11): 7182-8. doi : 10.1016/S0021-9258(20)89627-6 . PMID 1707881 .
Zewnętrzne linki
- Baza danych referencyjnych białek ludzkich
- Receptory glukokortykoidowe + w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- FactorBook GR
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P04150 (receptor glukokortykoidowy) w PDBe-KB .