Glutaminian (neuroprzekaźnik) - Glutamate (neurotransmitter)

L-glutaminian
Wzór strukturalny L-Glutaminianu
Dane kliniczne
Inne nazwy GLU (skrót), Glutaminian, L-(+)-glutaminian
Dane fizjologiczne
Tkanki źródłowe prawie każda część układu nerwowego
Tkanki docelowe w całym systemie
Receptory NMDA , AMPA , kainat , mGluR
Agoniści NMDA , AMPA , kwas kainowy
Antagoniści AP5 , ketamina , CNQX , kwas kinurenowy
Prekursor głównie źródła dietetyczne
Metabolizm dehydrogenaza glutaminianowa
Identyfikatory
  • [(1S)-1,3-dikarboksypropylo]azan
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
ChemSpider
UNII
KEGG

W neurologii , glutaminian odnoszą się do anionu z kwasu glutaminowego w jego roli jako neuroprzekaźnik : chemikaliów komórkom wykorzystać do wysyłania sygnałów do innych komórek. Jest to zdecydowanie najliczniejszy neuroprzekaźnik pobudzający w układzie nerwowym kręgowców . Wykorzystywana jest przez każdą ważną funkcję pobudzającą w mózgu kręgowca, odpowiadając łącznie za ponad 90% połączeń synaptycznych w ludzkim mózgu . Służy również jako główny neuroprzekaźnik dla niektórych zlokalizowanych obszarów mózgu, takich jak komórki ziarniste móżdżku .

Biochemiczne receptory glutaminianu można podzielić na trzy główne klasy, znanych jako receptory AMPA , receptorów NMDA i receptorów metabotropowych glutaminianu . Czwarta klasa, znana jako receptory kainowe , jest pod wieloma względami podobna do receptorów AMPA, ale znacznie mniej obfita. Wiele synaps wykorzystuje wiele typów receptorów glutaminianu. Receptory AMPA są receptorami jonotropowymi wyspecjalizowanymi w szybkim wzbudzaniu: w wielu synapsach wywołują pobudzające reakcje elektryczne w swoich celach w ułamek milisekundy po stymulacji. Receptory NMDA są również jonotropowe, ale różnią się od receptorów AMPA tym, że po aktywacji przepuszczają wapń. Ich właściwości sprawiają, że są szczególnie ważne dla uczenia się i pamięci. Receptory metabotropowe działają poprzez systemy wtórnych przekaźników, tworząc powolne, trwałe efekty na swoich celach.

Ze względu na swoją rolę w plastyczności synaptycznej , glutaminian bierze udział w funkcjach poznawczych mózgu, takich jak uczenie się i pamięć . Forma plastyczności znana jako długotrwałe wzmocnienie ma miejsce w synapsach glutaminergicznych w hipokampie , korze nowej i innych częściach mózgu. Glutaminian działa nie tylko jako nadajnik punkt-punkt, ale także poprzez przenikanie synaptycznego przesłuchu między synapsami, w którym sumowanie glutaminianu uwalnianego z sąsiedniej synapsy tworzy pozasynaptyczną transmisję sygnału/ głośność . Ponadto glutaminian odgrywa ważną rolę w regulacji stożków wzrostu i synaptogenezie podczas rozwoju mózgu.

Biosynteza

Glutaminian jest głównym składnikiem szerokiej gamy białek; w konsekwencji jest to jeden z najbardziej obfitych aminokwasów w ludzkim ciele. Glutaminian jest formalnie sklasyfikowany jako aminokwas nieistotny , ponieważ może być syntetyzowany (w ilościach wystarczających dla zdrowia) z kwasu α-ketoglutarowego , który powstaje w ramach cyklu kwasu cytrynowego w szeregu reakcji, których punktem wyjścia jest cytrynian . Glutaminian nie może samodzielnie przekroczyć bariery krew-mózg , ale jest aktywnie transportowany z układu nerwowego przez system transportu o wysokim powinowactwie, który utrzymuje jego stężenie w płynach mózgowych na dość stałym poziomie.

Glutaminian jest syntetyzowany w ośrodkowym układzie nerwowym z glutaminy w ramach cyklu glutaminiano-glutaminowego przez enzym glutaminazę . Może to wystąpić w neuronie presynaptycznym lub w sąsiednich komórkach glejowych.

Sam glutaminian służy jako metaboliczny prekursor neuroprzekaźnika GABA , poprzez działanie enzymu dekarboksylazy glutaminianowej .

Efekty komórkowe

Glutaminian wywiera swoje działanie poprzez wiązanie i aktywację receptorów na powierzchni komórki . U ssaków, cztery rodziny receptorów glutaminianu zostały zidentyfikowane, znane jako receptory AMPA , receptory kainate , receptorów NMDA i receptorów metabotropowych glutaminianu . Pierwsze trzy rodziny są jonotropowe, co oznacza, że ​​po aktywacji otwierają kanały błonowe, przez które przechodzą jony. Rodzina metabotropowa to receptory sprzężone z białkiem G , co oznacza , że wywierają swoje działanie poprzez złożony układ drugiego przekaźnika .

Receptory glutaminianu w mózgu ssaków
Rodzina Rodzaj Mechanizm
AMPA Jonotropowy Zwiększenie przepuszczalności membrany dla sodu i potasu
kainate Jonotropowy Zwiększenie przepuszczalności membrany dla sodu i potasu
NMDA Jonotropowy, bramkowany napięciem Zwiększ przepuszczalność membrany dla wapnia
grupa metabotropowa I G q - sprzężony Zwiększ IP3 i diacyloglicerol poprzez aktywację fosfolipazy C
grupa metabotropowa II G i /G 0 -sprzężony Zmniejszenie wewnątrzkomórkowego poziomu cAMP poprzez hamowanie cyklazy adenylanowej
grupa metabotropowa III G i /G 0 -sprzężony Zmniejszenie wewnątrzkomórkowego poziomu cAMP poprzez hamowanie cyklazy adenylanowej

Choroba, niepełnosprawność i farmakologia

Transportery glutaminianu EAAT i VGLUT , znajdują się w neuronalnych i glejowych membran. Szybko usuwają glutaminian z przestrzeni pozakomórkowej . W przypadku uszkodzenia mózgu lub choroby często działają odwrotnie, a nadmiar glutaminianu może gromadzić się na zewnątrz komórek. Proces ten powoduje, że jony wapnia wnikają do komórek przez kanały receptora NMDA , prowadząc do uszkodzenia neuronów i ostatecznej śmierci komórki, i jest nazywany ekscytotoksycznością . Mechanizmy śmierci komórki obejmują:

  • Stężenie Ca 2+ reguluje różne funkcje mitochondriów i przy niekontrolowanym wzroście nadmiernie wysokie wewnątrzkomórkowe stężenie Ca 2+ może uszkadzać mitochondria.
  • Stężenie Ca 2+ zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie tlenku azotu (NO). Nadmiar cząsteczek NO tworzy wolne rodniki i tym samym zwiększa stres oksydacyjny komórki .
  • Glutaminian lub Ca 2+ pośredniczą w promowaniu czynników transkrypcyjnych dla genów proapoptotycznych lub regulacji w dół czynników transkrypcyjnych dla genów antyapoptotycznych. Zatem efektem netto zwiększonego stężenia Glu/Ca2 + jest apoptoza komórek.

Ekscytotoksyczność spowodowana nadmiernym uwalnianiem glutaminianu i upośledzonym wychwytem występuje jako część kaskady niedokrwiennej i jest związana z udarem , autyzmem , niektórymi postaciami niepełnosprawności intelektualnej oraz chorobami , takimi jak stwardnienie zanikowe boczne , latyryzm i choroba Alzheimera . W przeciwieństwie do tego, zmniejszone uwalnianie glutaminianu obserwuje się w warunkach klasycznej fenyloketonurii, co prowadzi do rozwojowego zakłócenia ekspresji receptora glutaminianu .

Kwas glutaminowy odgrywa rolę w napadach padaczkowych . Mikrowstrzyknięcie kwasu glutaminowego do neuronów powoduje spontaniczną depolaryzację w odstępie około jednej sekundy , a ten wzorzec wyzwalania jest podobny do tego, co jest znane jako napadowa depolaryzacyjna zmiana w napadach padaczkowych. Ta zmiana spoczynkowego potencjału błony w ogniskach napadu może spowodować spontaniczne otwarcie kanałów wapniowych aktywowanych napięciem , prowadząc do uwolnienia kwasu glutaminowego i dalszej depolaryzacji.

Biologia porównawcza i ewolucja

Glutaminian działa jako neuroprzekaźnik u każdego rodzaju zwierzęcia, które ma układ nerwowy, w tym ctenofory (galaretki grzebieniowe), które odgałęziają się od innych typów na wczesnym etapie ewolucji i nie mają innych neuroprzekaźników powszechnie występujących wśród zwierząt, w tym serotoniny i acetylocholiny . Ctenofory mają raczej funkcjonalnie odrębne typy jonotropowych receptorów glutaminianu, tak że aktywacja tych receptorów może wywołać skurcz mięśni i inne reakcje.

Gąbki nie mają układu nerwowego, ale wykorzystują również glutaminian do sygnalizacji między komórkami. Gąbki posiadają metabotropowe receptory glutaminianu, a podanie glutaminianu na gąbkę może wywołać reakcję całego ciała, którą gąbki używają do pozbycia się zanieczyszczeń. Genom Trichoplax , prymitywnego organizmu pozbawionego również układu nerwowego, zawiera liczne metabotropowe receptory glutaminianu, ale ich funkcja nie jest jeszcze znana.

U stawonogów i nicieni glutaminian stymuluje kanały chlorkowe bramkowane glutaminianem. Podjednostki β receptora reagują z bardzo wysokim powinowactwem do glutaminianu i glicyny. Celowanie w te receptory jest celem terapeutycznym terapii przeciwrobaczej przy użyciu awermektyn . Awermektyny celują w podjednostkę alfa kanałów chlorkowych bramkowanych glutaminianem z wysokim powinowactwem. Receptory te zostały również opisane u stawonogów, takich jak Drosophila melanogaster i Lepeophtheirus salmonis . Nieodwracalna aktywacja tych receptorów za pomocą awermektyn powoduje hiperpolaryzację w synapsach i połączeniach nerwowo-mięśniowych, prowadząc do porażenia wiotkiego i śmierci nicieni i stawonogów.

Historia

Obecność glutaminianu w każdej części ciała jako budulca białka utrudniała rozpoznanie jego szczególnej roli w układzie nerwowym: jego funkcja jako neuroprzekaźnika nie była powszechnie akceptowana aż do lat 70., dekady po identyfikacji acetylocholiny , norepinefryny oraz serotonina jako neuroprzekaźniki. Pierwsza sugestia, że ​​glutaminian może działać jako przekaźnik, pochodzi od T. Hayashi w 1952 roku, który był motywowany odkryciem, że zastrzyki glutaminianu do komór mózgowych psów mogą powodować drgawki. Wkrótce pojawiły się inne poparcie dla tego pomysłu, ale większość fizjologów była sceptyczna, z różnych powodów teoretycznych i empirycznych. Jednym z najczęstszych powodów sceptycyzmu była uniwersalność pobudzającego działania glutaminianu w ośrodkowym układzie nerwowym, co wydawało się niezgodne ze specyfiką oczekiwaną od neuroprzekaźnika. Inne powody sceptycyzmu obejmowały brak znanych antagonistów i brak znanego mechanizmu inaktywacji. Seria odkryć dokonanych w latach 70. rozwiązała większość tych wątpliwości, a do 1980 r. przekonujący charakter dowodów został niemal powszechnie uznany.

Bibliografia