Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń - Granulomatosis with polyangiitis

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń
Inne nazwy	Ziarniniakowatość Wegenera (WG) (dawniej)
Mikrofotografia przedstawiająca cechy charakterystyczne dla ziarniniaka z zapaleniem naczyń - zapaleniem naczyń i ziarniniakami z wielojądrzastymi komórkami olbrzymimi. Plama H&E .
Specjalność	Immunologia , reumatologia

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń ( GPA ), wcześniej znana jako ziarniniak Wegenera ( WG ), jest niezwykle rzadkim, długotrwałym schorzeniem ogólnoustrojowym, które obejmuje tworzenie się ziarniniaków i zapalenie naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń). Jest to forma zapalenia naczyń, która atakuje małe i średnie naczynia w wielu narządach, ale najczęściej atakuje górne drogi oddechowe, płuca i nerki. Oznaki i objawy GPA są bardzo zróżnicowane i odzwierciedlają, które narządy są zaopatrywane przez dotknięte naczynia krwionośne. Typowe oznaki i objawy obejmują krwawienia z nosa , zatkany nos i strupki wydzieliny z nosa oraz zapalenie błony naczyniowej oka . Uszkodzenie serca , płuc i nerek może być śmiertelne.

Przyczyna GPA jest nieznana. Stwierdzono, że genetyka odgrywa rolę w GPA, chociaż ryzyko dziedziczenia wydaje się być niskie.

Leczenie GPA zależy od ciężkości choroby. Ciężką chorobę leczy się zwykle za pomocą połączenia leków immunosupresyjnych, takich jak rytuksymab lub cyklofosfamid i kortykosteroidów w dużych dawkach, aby kontrolować objawy choroby, oraz azatiopryny , metotreksatu lub rytuksymabu, aby kontrolować chorobę. Wymiana osocza jest również stosowana w ciężkich przypadkach z uszkodzeniem płuc, nerek lub jelit.

Liczba nowych przypadków GPA każdego roku szacuje się 2.1-14.4 nowych przypadków na milion osób w Europie. GPA występuje rzadko w populacjach japońskich i afroamerykańskich, ale częściej występuje u osób pochodzenia północnoeuropejskiego. Szacuje się, że GPA wpływa na 3 przypadki na 100 000 osób w Stanach Zjednoczonych i w równym stopniu dotyka mężczyzn i kobiety.

objawy i symptomy

Typowe uszkodzenie nosa siodła spowodowane ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń.

Początkowe objawy są bardzo zmienne, a rozpoznanie może być znacznie opóźnione ze względu na niespecyficzny charakter objawów . Ogólnie rzecz biorąc, podrażnienie i zapalenie nosa jest pierwszym objawem u większości ludzi. Zajęcie górnych dróg oddechowych , takich jak nos i zatoki , jest widoczne u prawie wszystkich osób z GPA. Typowe oznaki i objawy zajęcia nosa lub zatok obejmują strupy wokół nosa, duszność, krwawienia z nosa , katar i deformację siodłowo-nosową z powodu dziury w przegrodzie nosa . Zapalenie zewnętrznych warstw oka ( zapalenie twardówki i nadtwardówki ) oraz zapalenie spojówek są najczęstszymi objawami GPA w oku; zajęcie oczu jest częste i występuje u nieco ponad połowy osób z tą chorobą.

• Nerka : szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek (75%), prowadzące do przewlekłej choroby nerek
• Choroby górnych dróg oddechowych , oczu i uszu :
  • Uszy: przewodzeniowy ubytek słuchu z powodu dysfunkcji przewodu słuchowego , niedosłuch odbiorczy (niewyraźny mechanizm)
  • Jama ustna: truskawkowe zapalenie dziąseł , leżące u podłoża zniszczenie kości z obluzowaniem zębów, niespecyficzne owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej
• Tchawica : zwężenie podgłośniowe
• Płuca : guzki płucne (określane jako „zmiany monetarne”), nacieki (często interpretowane jako zapalenie płuc ), zmiany w jamie ustnej, krwawienie w płucach powodujące odkrztuszanie krwi i rzadko zwężenie oskrzeli.
• Zapalenie stawów : ból lub obrzęk (60%), często początkowo rozpoznawane jako reumatoidalne zapalenie stawów
• Skóra : guzki podskórne (ziarniniaki) na łokciu, plamica , różne inne (patrz zapalenie naczyń skóry )
• Układ nerwowy : sporadycznie neuropatia czuciowa (10%) i rzadko mononeuritis multiplex
• Serce , przewód pokarmowy , mózg , inne narządy: rzadko porażone.

Przyczyny

Przyczyna GPA jest nieznana, chociaż w patogenezie biorą udział drobnoustroje, takie jak bakterie i wirusy , a także genetyka .

Patofizjologia

Klasyczne mikroskopijne cechy GPA obejmują zapalenie naczyń krwionośnych związane ze słabo uformowanymi ziarniniakami , martwicą i wieloma komórkami olbrzymimi . Postawiono hipotezę, że kolonizacja bakterii przez Staphylococcus aureus jest czynnikiem inicjującym autoimmunizację obserwowaną u osób z GPA. Na ryzyko rozwoju GPA może wpływać kilka genów zaangażowanych w układ odpornościowy, w tym PTPN22 , CTLA4 i geny antygenów ludzkich leukocytów .

Obecnie powszechnie uważa się, że za zapalenie w GPA odpowiedzialne są przeciwciała przeciw neutrofilom cytoplazmatycznym (ANCA). Typowe ANCA w GPA to te, które reagują z proteinazą 3 , enzymem przeważającym w granulocytach obojętnochłonnych . Badania in vitro wykazały, że ANCA mogą aktywować neutrofile , zwiększać ich przyleganie do śródbłonka i indukować ich degranulację, która może uszkadzać komórki śródbłonka . Teoretycznie zjawisko to może spowodować rozległe uszkodzenie ściany naczynia, zwłaszcza tętniczek .

Diagnoza

Wzór immunofluorescencji wytwarzany przez wiązanie ANCA z neutrofilami utrwalonymi etanolem od osoby z GPA

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń jest zwykle podejrzewana tylko wtedy, gdy dana osoba ma niewyjaśnione objawy przez długi czas. Określenie przeciwciał przeciwko cytoplazmatyce neutrofilów (ANCA) może pomóc w rozpoznaniu, ale wynik dodatni nie jest rozstrzygający, a negatywne ANCA nie wystarczają do odrzucenia diagnozy. Ponad 90% osób, które mają pozytywny wynik testu GPA na ANCA. Barwione cytoplazmatycznie ANCA, które reagują z enzymem proteinazą 3 (cANCA) w neutrofilach (rodzaj białych krwinek ) są związane z GPA. Zajęcie uszu, nosa i gardła jest częstsze w przypadku ziarniniakowatości z zapaleniem wielonaczyniowym niż w przypadku podobnego stanu mikroskopowego zapalenia naczyń.

Jeśli dana osoba ma objawy zajęcia nerek lub zapalenia naczyń krwionośnych skóry , pobiera się biopsję nerek. W rzadkich przypadkach wymagana jest torakoskopowa biopsja płuc. W badaniu histopatologicznym biopsja wykaże pod mikroskopem leukocytoklastyczne zapalenie naczyń ze zmianami martwiczymi i ziarniniakowym zapaleniem (skupiska typowo ułożonych białych krwinek) . Te ziarniniaki są głównym powodem nazwy ziarniniak z zapaleniem wielonaczyniowym, chociaż nie jest to cecha podstawowa. Niemniej jednak, martwicze ziarniniaki są cechą charakterystyczną tej choroby. Jednak wiele biopsji może być niespecyficznych, a 50% dostarcza zbyt mało informacji do rozpoznania GPA.

Klasyfikacja

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń jest częścią większej grupy zespołów zapalenia naczyń zwanych układowymi zapaleniami naczyń lub martwiczymi chorobami naczyń krwionośnych , z których wszystkie charakteryzują się atakiem autoimmunologicznym przez nieprawidłowy typ krążących przeciwciał zwanych ANCA (przeciwciała cytoplazmatyczne przeciwnowotworowe) przeciwko małym i średnim naczyniom krwionośnym . Oprócz GPA do tej kategorii zalicza się ziarniniakowatość eozynofilową z zapaleniem naczyń (EGPA) i mikroskopowym zapaleniem naczyń . Chociaż GPA wpływa na małe i średnie naczynia, jest formalnie klasyfikowana jako jedno z zapaleń naczyń małych naczyń w systemie Chapel Hill.

Kryteria

W 1990 roku American College of Rheumatology zaakceptował kryteria klasyfikacji GPA. Kryteria te nie były przeznaczone do diagnozy, ale do włączenia do randomizowanych, kontrolowanych badań . Dwa lub więcej kryteriów pozytywnych ma czułość 88,2% i swoistość opisu GPA 92,0% .

W przypadku ziarniniakowatości z zapaleniem wielonaczyniowym lewy obszar wierzchołkowy jest zmętniały.

• Zapalenie błony śluzowej nosa lub jamy ustnej:
  • bolesne lub bezbolesne owrzodzenia jamy ustnej lub
  • ropna lub krwawa wydzielina z nosa
• Płuca: nieprawidłowe zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej z:
  • guzki,
  • infiltruje lub
  • ubytki
• Nerki: osad moczu z:
  • mikroskopowy krwiomocz lub
  • odlewy krwinek czerwonych
• Biopsja: ziarniniakowe zapalenie
  • 

    Zdjęcie przedstawiające zapalenie twardówki związane z GPA
    w obrębie ściany tętnicy lub
  • w okolicy okołonaczyniowej

Zgodnie z konferencją Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) w sprawie nazewnictwa układowego zapalenia naczyń (1992), ustalenie diagnozy wymagań GPA:

• ziarniniakowe zapalenie dróg oddechowych z udziałem i
• zapalenie naczyń o małych i średnich naczyń.

Kilku badaczy porównało kryteria ACR i Chapel Hill.

Leczenie

Leczenie GPA zależy od jego ciężkości i od tego, czy spowodowało uszkodzenie narządów.

Ciężka choroba

Standardowym leczeniem ciężkiego GPA jest wywołanie remisji lekami immunosupresyjnymi, takimi jak rytuksymab lub cyklofosfamid, w połączeniu z dużymi dawkami kortykosteroidów . Plazmafereza jest czasami zalecana w przypadku bardzo ciężkich objawów GPA, takich jak rozlany krwotok pęcherzykowy i szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek (obserwowane w zespole płucno-nerkowym ). Zastosowanie plazmaferezy u osób z GPA i ostrą niewydolnością nerek (zapalenie naczyń nerkowych) może zmniejszyć progresję do schyłkowej choroby nerek po trzech miesiącach.

Cyklofosfamid podawany doustnie i dożylnie skutecznie wywołuje remisję GPA. Doustny cyklofosfamid w dawce 2 mg / kg / dobę był standardowym leczeniem przez wiele lat; ten schemat doprowadził do całkowitej remisji u ponad 75% osób z GPA, ale wiąże się z istotnymi toksycznością, w tym bezpłodnością , stanem zapalnym i krwawieniem z pęcherza oraz rakiem pęcherza . W przeciwieństwie do tego, pulsacyjne podawanie dożylnych dawek cyklofosfamidu jest równie skuteczne w wywoływaniu remisji, skutkuje niższą dawką skumulowaną i zmniejsza częstość występowania nieprawidłowo niskiej liczby białych krwinek o jedną trzecią. Jednak pulsacyjny dożylny cyklofosfamid może wiązać się z wyższym ryzykiem nawrotu GPA w porównaniu z cyklofosfamidem podawanym doustnie. Ze względu na dużą częstość nieprawidłowo niskiej liczby białych krwinek obserwowanych podczas leczenia cyklofosfamidem, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii jest częstym powikłaniem i zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwko temu patogenowi.

Rytuksymab może zastąpić cyklofosfamid w celu wywołania remisji, ponieważ jest podobnie skuteczny i ma porównywalny profil skutków ubocznych. Dawka kortykosteroidów jest zwykle zmniejszana (zmniejszana) bardzo powoli w ciągu kilku miesięcy, aby zmniejszyć ryzyko kolejnego zaostrzenia GPA. Po tym, jak osoba z GPA pomyślnie przeszła indukcję i osiągnęła remisję, cel leczenia przesuwa się następnie na utrzymanie remisji i zapobieganie kolejnym zaostrzeniom GPA. Stosuje się mniej toksyczne leki immunosupresyjne, takie jak rytuksymab , metotreksat , azatiopryna , leflunomid lub mykofenolan mofetylu . Wydaje się, że inhibitory TNF , takie jak etanercept , są nieskuteczne i nie są zalecane do rutynowego stosowania.

Ograniczona choroba

W przypadku choroby uogólnionej, niezagrażającej narządom, remisję można osiągnąć, stosując połączenie metotreksatu i kortykosteroidów, gdzie dawkę steroidu zmniejsza się po uzyskaniu remisji, a metotreksat jest stosowany jako leczenie podtrzymujące. Środki terapeutyczne w przypadku zlokalizowanego GPA nosa i zatok obejmują irygację nosa, kortykosteroidy do nosa i antybiotyki w przypadku infekcji. Jeśli dojdzie do perforacji przegrody nosowej (lub deformacji siodłowej nosa), zaleca się operację naprawy.

Trimetoprim / sulfametoksazol zaproponowano, aby zapobiec nawrotom chociaż 2015 Przegląd Cochrane nie potwierdziły mniej nawrotów trimetoprim / leczenia.

Rokowanie

Przed nowoczesnymi terapiami 2-letnie przeżycie było poniżej 10%, a średni czas przeżycia 5 miesięcy. Śmierć zwykle następowała w wyniku mocznicy lub niewydolności oddechowej . Skorygowany pięcioczynnikowy wynik wiąże się z 5-letnią śmiertelnością z powodu GPA i opiera się na następujących kryteriach: wiek powyżej 65 lat, objawy sercowe, zajęcie przewodu pokarmowego, przewlekła choroba nerek oraz brak uszu, nosa i objawów gardła .

W przypadku kortykosteroidów i cyklofosfamidu 5-letnie przeżycie wynosi ponad 80%. Częste są długotrwałe powikłania (86%), głównie przewlekła niewydolność nerek , utrata słuchu i głuchota . Ryzyko nawrotu jest zwiększone u osób z GPA, które mają dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-PR3 ANCA i jest wyższe niż ryzyko nawrotu w przypadku mikroskopowego zapalenia naczyń.

Obecnie toksyczność leków jest kontrolowana ostrożniej i możliwe są długoterminowe remisje. Niektóre osoby dotknięte chorobą są w stanie prowadzić względnie normalne życie i pozostawać w remisji przez ponad 20 lat po leczeniu.

Epidemiologia

Zachorowalność wynosi 10-20 przypadków na milion rocznie. Jest to niezwykle rzadkie w Japonii i u Afroamerykanów .

Historia

Szkocki otolaryngolog Peter McBride (1854–1946) po raz pierwszy opisał ten stan w 1897 r. W artykule BMJ zatytułowanym „Fotografie przypadku szybkiego zniszczenia nosa i twarzy”. Heinz Karl Ernst Klinger (ur. 1907) dodał informacje na temat anatomicznej patologii . Wczesna nazwa choroby brzmiała ziarniniakowatość pathergiczna . Choroba jest nadal czasami mylona ze śmiertelnym ziarniniakiem linii pośrodkowej i ziarniniakiem limfomatoidalnym , obydwoma chłoniakami złośliwymi .

Pełny obraz kliniczny został po raz pierwszy przedstawiony przez Friedrich Wegener (1907-1990), z niemieckiego patologa w dwóch raportów w roku 1936 i 1939, co prowadzi do tytułowej nazwy Wegenera ziarniniak lub Wegenera ziarniniak ( English: / v ɛ ɡ ə n ər / ).

W 2006 roku Alexander Woywodt ( Preston , Wielka Brytania) i Eric Matteson ( Mayo Clinic , USA) zbadali przeszłość Wegenera i odkryli, że był on, przynajmniej na pewnym etapie swojej kariery, wyznawcą nazistowskiego reżimu. Był członkiem paramilitarnej grupy Sturmabteilung i pracował w biurze, w którym przeprowadzano eksperymenty medyczne na Żydach . Ponadto ich badania wskazują, że Wegener był poszukiwany przez polskie władze, a jego akta zostały przekazane Komisji ds. Zbrodni Wojennych ONZ. Ponadto Wegener pracował w bliskim sąsiedztwie machiny ludobójstwa w Łodzi . Ich badania wzbudziły poważne obawy dotyczące postępowania zawodowego Wegenera. Zasugerowali, aby porzucić ten eponim i zaproponowali „ziarniniakowe zapalenie naczyń towarzyszące ANCA” jako alternatywną nazwę. Od tego czasu autorzy prowadzą kampanię na rzecz porzucenia również innych eponimów medycznych. W 2011 roku American College of Rheumatology (ACR), American Society of Nephrology (ASN) i European League Against Rheumatism (EULAR) postanowiły zmienić nazwę na ziarniniakowatość z zapaleniem wielonaczyniowym. Stara nazwa jest nadal szeroko stosowana pomimo konsensusu co do przyjęcia zmiany.

Zobacz też

• Lista eponimów medycznych ze skojarzeniami nazistowskimi

Bibliografia

Zewnętrzne linki