HMGA2 - HMGA2

HMGA2
Identyfikatory
Skróty HMGA2 , BABL , HMGI-C, HMGIC, LIPO, STQTL9, grupa o wysokiej mobilności AT-hak 2, SRS5
Identyfikatory zewnętrzne OMIM : 600698 HomoloGene : 136767 Karty genowe : HMGA2
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Zespół
UniProt
RefSeq (mRNA)

nie dotyczy

RefSeq (białko)

NP_001287847
NP_001287848
NP_001317119
NP_003474
NP_003475

nie dotyczy

Lokalizacja (UCSC) Chr 12: 65,82 – 65,97 Mb nie dotyczy
Wyszukiwanie w PubMed nie dotyczy
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka

Grupa o wysokiej ruchliwości AT-hook 2 , znana również jako HMGA2 , jest białkiem, które u ludzi jest kodowane przez gen HMGA2 .

Funkcjonować

Gen ten koduje białko, które należy do rodziny białek niehistonowych chromosomów o wysokiej mobilności (HMG). Białka HMG funkcjonują jako czynniki architektoniczne i są podstawowymi składnikami enhancesomu . Białko to zawiera strukturalne domeny wiążące DNA i może działać jako czynnik regulujący transkrypcję. Identyfikacja delecji, amplifikacji i rearanżacji tego genu związanych z tłuszczakami sugeruje rolę w adipogenezie i różnicowaniu mezenchymalnym . Badanie polegające na nokaucie genu w odpowiedniku myszy wykazało, że ten gen jest zaangażowany w otyłość wywołaną dietą . Scharakteryzowano alternatywne warianty splicingu transkrypcyjnego, kodujące różne izoformy.

Ekspresja HMGA2 w tkankach dorosłych jest powszechnie związana z powstawaniem zarówno złośliwych, jak i łagodnych guzów, jak również z pewnymi charakterystycznymi mutacjami promującymi nowotwory. Homologiczne białka o wysoce konserwatywnych sekwencjach znajdują się u innych gatunków ssaków, w tym myszy laboratoryjnych ( Mus musculus ).

HMGA2 zawiera trzy podstawowe domeny wiążące DNA ( haki AT ), które powodują, że białko wiąże się z bogatymi w adeninę - tyminę (AT) regionami jądrowego DNA. HMGA2 nie promuje bezpośrednio ani nie hamuje transkrypcji żadnych genów, ale zmienia strukturę DNA i promuje tworzenie kompleksów białkowych, które regulują transkrypcję genów. Z kilkoma wyjątkami, HMGA2 ulega ekspresji u ludzi tylko we wczesnym okresie rozwoju i jest redukowany do niewykrywalnych lub prawie niewykrywalnych poziomów transkrypcji w tkankach dorosłych. MikroRNA let-7 jest w dużej mierze odpowiedzialny za to regulacji w zależności od czasu HMGA2. Pozorna funkcja HMGA2 w proliferacji i różnicowaniu komórek podczas rozwoju jest poparta obserwacją, że myszy ze zmutowanymi genami HMGA2 są niezwykle małe (fenotyp karłowaty lub mini-myszy) oraz badania asocjacyjne całego genomu łączące SNP związane z HMGA2 ze zmiennością w ludzkim wzroście.

Regulacja przez let-7

Let-7 hamuje produkcję specyficznych białek poprzez komplementarne wiązanie z ich transkryptami mRNA . Dojrzały transkrypt mRNA HMGA2 zawiera siedem regionów komplementarnych lub prawie komplementarnych do let-7 w jego nieulegającym translacji regionie 3' (UTR). Ekspresja Let-7 jest bardzo niska we wczesnym rozwoju człowieka, co zbiega się z największą transkrypcją HMGA2. Zależny od czasu spadek ekspresji HMGA2 jest spowodowany wzrostem ekspresji let-7.

Znaczenie kliniczne

Związek z rakiem

Podwyższona ekspresja HMGA2 występuje w wielu ludzkich nowotworach, ale dokładny mechanizm, za pomocą którego HMGA2 przyczynia się do powstawania raka, jest nieznany. Te same mutacje, które prowadzą do gruczolaków przysadki u myszy, można znaleźć w podobnych nowotworach u ludzi. Jego obecność wiąże się ze złym rokowaniem dla pacjenta, ale także z uwrażliwieniem komórek nowotworowych na niektóre formy terapii onkologicznej. Mówiąc konkretnie, nowotwory o wysokim poziomie HMGA2 wykazują nienormalnie silną odpowiedź na pęknięcia podwójnej nici DNA spowodowane radioterapią i niektórymi formami chemioterapii . Sztuczne dodanie HMGA2 do niektórych postaci raka niereagujących na uszkodzenie DNA powoduje, że zamiast tego reagują na leczenie, chociaż mechanizm, za pomocą którego to zjawisko występuje, również nie jest poznany. Jednak ekspresja HMGA2 jest również związana ze zwiększonymi wskaźnikami przerzutów w raku sutka oraz zarówno przerzutami, jak i nawrotami raka płaskonabłonkowego . Te właściwości są odpowiedzialne za złe rokowania pacjentów. Podobnie jak w przypadku wpływu HMGA2 na odpowiedź na radioterapię i chemioterapię, mechanizm, za pomocą którego HMGA2 wywiera te efekty, jest nieznany.

Bardzo częstym odkryciem w nowotworach o wysokim poziomie HMGA2 jest niedostateczna ekspresja let-7. Nie jest to nieoczekiwane, biorąc pod uwagę naturalną rolę let-7 w regulacji HMGA2. Jednak wiele nowotworów występuje z normalnymi poziomami let-7, które są również wysokie w HMGA2. Wiele z tych raków wyraża normalne białko HMGA2, ale dojrzały transkrypt mRNA jest skrócony, brakuje części 3'UTR, która zawiera krytyczne regiony komplementarne let-7. Bez nich let-7 nie jest w stanie wiązać się z mRNA HMGA2, a zatem nie jest w stanie go represjonować. Skrócone mRNA mogą powstać w wyniku translokacji chromosomowej, która powoduje utratę części genu HMGA2.

ERCC1

Nadekspresja HMGA2 może odgrywać rolę w częstej represji ERCC1 w nowotworach. Let-7a miRNA normalnie hamuje gen HMGA2 , aw normalnych tkankach dorosłych prawie nie ma białka HMGA2. (Patrz także prekursor Let-7 mikroRNA .) Redukcja lub brak miRNA let-7a umożliwia wysoką ekspresję białka HMGA2. Jak wykazali Borrmann i wsp., HMGA2 celuje i modyfikuje architekturę chromatyny w genie ERCC1, zmniejszając jego ekspresję. Autorzy ci zauważyli, że represje ERCC1 (przez HGMA2) mogą zmniejszyć naprawę DNA, prowadząc do zwiększonej niestabilności genomu .

Ekspresja białka ERCC1 jest zmniejszona lub nieobecna w 84% do 100% ludzkich raków jelita grubego . Ekspresja białka ERCC1 została również zmniejszona w mysim modelu raka okrężnicy związanym z dietą. Jak wskazano w artykule ERCC1 , jednak dwa inne epigenetyczne mechanizmy represji ERCC1 mogą również odgrywać rolę w zmniejszaniu ekspresji ERCC1 (promotor metylacji DNA i represje mikroRNA ).

Immunoprecypitacja chromatyny

Analizę całego genomu genów docelowych HMGA2 przeprowadzono metodą immunoprecypitacji chromatyny w linii komórek żołądka z nadekspresją HMGA2 i jako potencjalne cele zidentyfikowano 1366 genów. Zidentyfikowano co jest związana z progresją nowotworu złośliwego szlaki były adherencyjnych połączeniowej ścieżki, MAPK ścieżki sygnalizacyjnej ścieżkę sygnałową Wnt , p53 ścieżkę sygnałową, VEGF ścieżki sygnalizacyjnej szlaku sygnalizacyjnego Notch i TGF-beta szlaku sygnalizacyjnego .

Niehomologiczny koniec łączący naprawę DNA

Nadekspresja HMGA2 opóźniła uwalnianie DNA-PKc (niezbędnych do naprawy niehomologicznych końców łączących DNA) z miejsc pęknięć podwójnej nici. Nadekspresja samego HMGA2 była wystarczająca do wywołania aberracji chromosomowych, cech charakterystycznych niedoboru naprawy DNA za pośrednictwem NHEJ. Te właściwości implikują HMGA2 w promowaniu niestabilności genomu i onkogenezy. pokazał, że

Ścieżka naprawy wycięcia podstawy

Białko HGMA2 może rozszczepiać DNA zawierający miejsca apurynowe/apirymidynowe (AP) (jest liazą AP). Ponadto białko to posiada również pokrewną aktywność liazy 5'-dezoksyrybozylofosforanu (dRP). Wykazano oddziaływanie między ludzką endonukleazą AP 1 i HMGA2 w komórkach nowotworowych, co wskazuje, że HMGA2 może być włączony do mechanizmu naprawy przez wycięcie bazy komórkowej (BER). Zwiększona ekspresja HMGA2 zwiększyła BER i pozwoliła komórkom o podwyższonym HMGA2 być opornymi na hydroksymocznik , środek chemioterapeutyczny dla guzów litych.

Interakcje

Wykazano, że HMGA2 oddziałuje z PIAS3 i NFKB1 .

W transporcie HMGA2 do jądra pośredniczy interakcja między jego drugim haczykiem AT i importyną-α2 .

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki

Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .