Rak jamy ustnej i gardła HPV-dodatni - HPV-positive oropharyngeal cancer

Wirus brodawczaka ludzkiego -dodatni rak jamy ustnej i gardła
Inne nazwy Rak jamy ustnej i gardła HPV16+, HPV16+OPC
Obraz przedstawiający raka jamy ustnej i gardła związanego z wirusem brodawczaka ludzkiego pod mikroskopem.  Tkanka została wybarwiona w celu wykazania obecności wirusa metodą hybrydyzacji in situ
Obraz mikroskopowy guza pokazujący dodatni wynik HPV przez hybrydyzację in situ
Specjalność Onkologia Edytuj to na Wikidanych
Objawy Ból lub pęcherz w tylnej części jamy ustnej, trudności z mową, połykaniem lub oddychaniem, obrzęk szyi, utrata apetytu, utrata masy ciała i osłabienie
Powoduje Wirus brodawczaka ludzkiego
Czynniki ryzyka ustny kontakt seksualny
Metoda diagnostyczna Endoskopia , Biopsja , Barwienie do p16 , Tomografia komputerowa ,
Diagnostyka różnicowa Rak jamy ustnej i gardła związany z tytoniem
Zapobieganie Szczepionka
Leczenie Chirurgia , radioterapia , chemioterapia
Częstotliwość 22 000 spraw na całym świecie (2008)

Rak ustno - gardłowy z obecnością wirusa brodawczaka ludzkiego ( HPV-dodatni OPC lub HPV+OPC ) jest nowotworem ( rakiem płaskonabłonkowym ) gardła wywoływanym przez wirusa brodawczaka ludzkiego typu 16 (HPV16). W przeszłości rak jamy ustnej i gardła (gardła) był związany z używaniem alkoholu lub tytoniu lub obu, ale większość przypadków jest obecnie związana z wirusem HPV , nabytym poprzez kontakt ustny z genitaliami ( seks oralny-genitalny ). osoby, która ma zakażenie HPV narządów płciowych. Czynniki ryzyka obejmują posiadanie dużej liczby partnerów seksualnych, stosunek oralny-genitalny w wywiadzie lub seks analny-oralny , posiadanie partnerki z wywiadem nieprawidłowego wymazu cytologicznego lub dysplazji szyjki macicy , przewlekłe zapalenie przyzębia oraz, wśród mężczyzn, młodszy wiek przy pierwszym stosunku i historia brodawek narządów płciowych . HPV-dodatni OPC jest uważany za chorobę odrębną od raka jamy ustnej i gardła HPV-ujemnego (nazywanego również HPV-ujemnym-OPC i HPV-OPC).

HPV-dodatnie OPC objawia się na jeden z czterech sposobów: jako bezobjawowa nieprawidłowość w jamie ustnej znaleziona przez pacjenta lub pracownika służby zdrowia, takiego jak dentysta; z lokalnymi objawami, takimi jak ból lub infekcja w miejscu guza; z trudnościami w mowie, połykaniu i/lub oddychaniu; lub jako obrzęk szyi, jeśli rak rozprzestrzenił się na lokalne węzły chłonne. Wykrywanie białka supresorowego guza , znanego jako p16 , jest powszechnie stosowane do diagnozowania OPC związanego z HPV. Stopień zaawansowania choroby jest opisany w standardowym systemie oceny zaawansowania raka , przy użyciu systemu AJCC TNM , na podstawie stopnia T (wielkość i rozległość guza), stopnia N (zasięg zajęcia regionalnych węzłów chłonnych ) i stopnia M (czy występuje rozprzestrzenianie się choroby poza region lub poza region) i połączone w ogólny etap od I do IV. W 2016 r. opracowano osobny system stopniowania dla HPV+OPC, odmienny od HPV-OPC.

Podczas gdy większość przypadków raka głowy i szyi zmniejsza się wraz ze spadkiem wskaźnika palenia tytoniu, HPV-dodatnie OPC wzrasta. W porównaniu z pacjentami HPV-OPC, pacjenci HPV-dodatni są zwykle młodsi, mają wyższy status społeczno-ekonomiczny i rzadziej palą. Ponadto zwykle mają mniejsze guzy, ale bardziej prawdopodobne jest, że zajęte są szyjne węzły chłonne. W Stanach Zjednoczonych i innych krajach liczba przypadków raka jamy ustnej i gardła stale rośnie, przy czym częstość występowania HPV-dodatnich OPC rośnie szybciej niż spadek liczby HPV-ujemnych OPC. Wzrost jest widoczny zwłaszcza u młodych mężczyzn w krajach rozwiniętych , a HPV-dodatni OPC stanowi obecnie większość wszystkich przypadków OPC. Podejmowane są wysiłki w celu zmniejszenia częstości występowania HPV-dodatnich OPC poprzez wprowadzenie szczepień, które obejmują HPV typu 16 i 18, występujące w 95% tych nowotworów, przed ekspozycją na wirusa. Wczesne dane sugerują zmniejszenie częstości infekcji.

W przeszłości leczeniem OPC był radykalny zabieg chirurgiczny z dostępem przez szyję i rozszczepieniem kości szczęki , co skutkowało zachorowalnością i niską przeżywalnością. Późniejsza radioterapia z dodatkiem chemioterapii lub bez , zapewniła mniej oszpecającą alternatywę, ale z porównywalnymi słabymi wynikami. Teraz nowsze minimalnie inwazyjne techniki chirurgiczne przez usta przyniosły lepsze wyniki; w przypadkach wysokiego ryzyka po tej operacji często następuje radioterapia i/lub chemioterapia. W przypadku braku wysokiej jakości danych naukowych dotyczących tego, które leczenie zapewnia najlepsze wyniki, decyzje dotyczące postępowania często opierają się na co najmniej jednym z poniższych czynników: czynnikach technicznych, prawdopodobnej utracie funkcji i preferencjach pacjenta. Obecność wirusa HPV w guzie wiąże się z lepszą odpowiedzią na leczenie i lepszym wynikiem, niezależnie od stosowanych metod leczenia, oraz z prawie 60% zmniejszonym ryzykiem zgonu z powodu nowotworu. Większość nawrotów występuje lokalnie iw ciągu pierwszego roku po leczeniu. Używanie tytoniu zmniejsza szanse na przeżycie.

Symptomy i objawy

HPV+OPC objawia się na jeden z czterech sposobów: jako bezobjawowe nieprawidłowości w jamie ustnej stwierdzone przez pacjenta lub pracownika służby zdrowia, np. dentystę; z lokalnymi objawami, takimi jak ból lub infekcja w miejscu guza; z trudnościami w mowie, połykaniu i/lub oddychaniu; lub jako obrzęk szyi (jeśli rak rozprzestrzenił się na węzły chłonne). Mogą im towarzyszyć bardziej ogólne objawy, takie jak utrata apetytu, utrata masy ciała i osłabienie.

Przyczyna

Mikrografia elektronowa wirusów brodawczaka ludzkiego

Większość śluzowych płaskonabłonkowego głowy i szyi , w tym raka jamy ustnej i gardła (OPC), które w przeszłości były przypisywane do tytoniu i alkoholu. Jednak ten wzór zmienił się znacznie od lat 80. XX wieku. Uświadomiono sobie, że niektóre nowotwory występują przy braku tych czynników ryzyka, a związek między wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) a różnymi nowotworami płaskonabłonkowymi, w tym OPC, został po raz pierwszy opisany w 1983 r. Od tego czasu gromadzono zarówno dowody molekularne, jak i epidemiologiczne , z Międzynarodową Agencją Badań nad Rakiem (IARC) stwierdzającą, że HPV wysokiego ryzyka typu 16 i 18 są rakotwórcze u ludzi, w 1995 r., a w 2007 r., że HPV był przyczyną raka jamy ustnej. Zapadalność na raka zakażonego wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) (HPV+OPC) wzrasta, podczas gdy zapadalność na raka HPV-ujemnego (HPV-OPC) spada. Ponieważ istnieją znaczne różnice w obrazie klinicznym i leczeniu w stosunku do statusu HPV, HPV+OPC jest obecnie postrzegany jako odrębny stan biologiczny i kliniczny.

Ludzki HPV od dawna jest zaangażowany w patogenezę kilku nowotworów odbytu i narządów płciowych, w tym raka odbytu , sromu , pochwy , szyjki macicy i prącia . W 2007 roku było to również zamieszane w dowody zarówno molekularne, jak i epidemiologiczne w nowotworach powstających poza drogami odbytowo-płciowymi, a mianowicie rakach jamy ustnej. Infekcja HPV jest powszechna wśród zdrowych osób i jest nabywana poprzez seks oralny . Chociaż dostępnych jest mniej danych, częstość występowania zakażenia HPV jest co najmniej tak samo powszechna wśród mężczyzn, jak wśród kobiet, z szacunkami z 2004 r. na około 27% wśród amerykańskich kobiet w wieku 14–59 lat.

Infekcja jamy ustnej HPV poprzedza rozwój HPV+OPC. Nieznaczne uszkodzenia w błonie śluzowej służyć jako bramy wjazdowej HPV, który w ten sposób działa w warstwie podstawowej w nabłonku . Osoby z pozytywnym wynikiem testu na zakażenie wirusem HPV typu 16 (HPV16) mają 14-krotnie większe ryzyko rozwoju HPV+OPC. Wydaje się, że immunosupresja jest czynnikiem zwiększonego ryzyka HPV+OPC. Osoby z odmianami genetycznymi TGF-β1 , zwłaszcza T869C, są bardziej narażone na HPV16+OPC. TGF-β1 odgrywa ważną rolę w kontrolowaniu układu odpornościowego. W 1993 r. zauważono, że u pacjentów z nowotworami anogenitalnymi związanymi z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) występuje 4-krotnie zwiększone ryzyko raka płaskonabłonkowego migdałków. Chociaż dowody sugerują, że HPV16 jest główną przyczyną OPC u ludzi nienarażonych na palenie i alkohol, stopień, w jakim używanie tytoniu i/lub alkoholu może przyczyniać się do zwiększenia ryzyka HPV+OPC, nie zawsze był jasny, ale wydaje się, że zarówno palenie i zakażenie HPV są niezależnymi i addytywnymi czynnikami ryzyka rozwoju OPC. Związek między zakażeniem HPV a rakiem jamy ustnej i gardła jest silniejszy w rejonach tkanki limfonabłonkowej (podstawy języka i migdałków podniebiennych) niż w rejonach nabłonka wielowarstwowego wielowarstwowego (podniebienia miękkiego i języczka). Zakażenie ludzkim herpeswirusem-8 może nasilać działanie HPV-16.

Czynniki ryzyka

Czynniki ryzyka obejmują dużą liczbę partnerów seksualnych (wzrost o 25% >= 6 partnerów), seks oralny i genitalny w wywiadzie (125% >= 4 partnerów) lub seks analny-oralny , partnerka z historią nieprawidłowy wymaz cytologiczny lub dysplazja szyjki macicy , przewlekłe zapalenie przyzębia oraz, u mężczyzn, skrócenie wieku przy pierwszym stosunku płciowym i występowanie brodawek narządów płciowych w wywiadzie .

Patologia

Wygląd bazaloidalnego wzoru raka płaskonabłonkowego pod mikroskopem
Podstawowy wzór raka płaskonabłonkowego

Raki jamy ustnej i gardła powstają głównie w językach i Palatine migdałków limfatycznej tkanki, która jest wyłożona przez drogi oddechowe łuskowatego nabłonka błony śluzowej, które mogą być wgłobione w tkance limfatycznej. Dlatego nowotwór najpierw powstaje w ukrytych kryptach. OPC ocenia się na podstawie stopnia zróżnicowania płaskonabłonkowego i keratynowego na dobrze, średnio lub słabo (wysoki) zróżnicowane stopnie. Inne cechy patologiczne obejmują obecność naciekania przypominającego palec, naciekanie okołonerwowe , głębokość naciekania i odległość guza od marginesów resekcji. Warianty fenotypowe obejmują raka podstawnokomórkowego płaskonabłonkowego , postać o wysokim stopniu złośliwości ( patrz Chung Ryc. 35-3 (C) i ilustracja tutaj). Najczęściej są nierogowaciejące. HPV+OPC różni się również od HPV-OPC tym, że jest ogniskowy, a nie wieloogniskowy i nie wiąże się z dysplazją przednowotworową . Pacjenci z HPV+OPC są zatem narażeni na mniejsze ryzyko rozwoju innych nowotworów złośliwych w okolicy głowy i szyi, w przeciwieństwie do innych guzów pierwotnych głowy i szyi z towarzyszącymi drugimi nowotworami, które mogą wystąpić w tym samym czasie (synchronicznie) lub w odległym czasie (metachroniczne). ), zarówno w obrębie głowy i szyi, jak i dalej. Sugeruje to, że zmiany onkogenne wytwarzane przez wirusa są raczej ograniczone przestrzennie niż związane z defektem pola.

Anatomia

Anatomia części ustnej gardła i otaczających struktur

Część ustna gardła , w tylnej części jamy ustnej , tworzy okrąg i obejmuje poniżej podstawę języka (trzecia tylna), migdałki po każdej stronie i podniebienie miękkie powyżej, wraz ze ścianami gardła , w tym przednią nagłośnią , dołki nagłośniowe i szczelinę skrzelową u jej podstawy. Część ustna gardła jest jednym z trzech podziałów wnętrza gardła w oparciu o ich stosunek do sąsiednich struktur (gardło nosowe ( nosogardło ), gardło jamy ustnej (gardło ustne) i gardło krtaniowe ( laryngopharynx - określane również jako gardło dolne), od góry do dołu ). Gardło jest półkolistą rurką włóknisto-mięśniową łączącą jamy nosowe powyżej z krtanią (skrzynka głosowa) i przełykiem (przełyk), poniżej, gdzie krtań znajduje się przed przełykiem.

Część ustna gardła leży między ustami (jamą ustną) z przodu, a krtanią i gardłem poniżej, która oddziela ją od krtani. Górną granicę części ustnej gardła wyznacza podniebienie miękkie, a dolną nagłośnię i nasada języka. Część ustna gardła komunikuje się z jamą ustną, z przodu przez tak zwany przesmyk ustno -gardłowy lub przesmyk gardzieli . Przesmyk (to jest połączenia) jest utworzona powyżej podniebienia miękkiego, poniżej w tylnej jednej trzeciej części języka, a na bokach przez łuki palatoglossal . Pośladków trzeciego wypustu lub podstawy wypustu zawiera wiele pęcherzyków z tkanek limfatycznych , które tworzą wargową migdałki . Przylegająca do podstawy języka powierzchnia językowa nagłośni, która zakrzywia się do przodu, jest połączona z językiem za pomocą środkowych i bocznych fałdów językowo-nagłośniowych . Fałdy tworzą małe wgłębienia znane jako dolinki nagłośniowe. Ściany boczne są oznaczone dwoma pionowymi filarami po każdej stronie, filarami kranów lub łukami podniebiennymi. Bardziej właściwie nazywa się je oddzielnie łukiem podniebienno-językowym z przodu i łukiem podniebienno - gardłowym z tyłu. Przedni łuk nazwie z mięśni palatoglossal wewnątrz, począwszy od miękkiego podniebienia do języka ( glossus ), podczas gdy tylny łuk podobnie zawiera palatopharyngeal mięśni biegnący od podniebienia miękkiego do gardła bocznej. Pomiędzy łukami znajduje się trójkątna przestrzeń, dół migdałkowy, w którym znajduje się migdałek podniebienny , inny narząd limfatyczny.

Zewnętrzne ściany gardła składające się z czterech mięśni zwieraczy stanowią część mechanizmu połykania . Anatomia mikroskopowa składa się z czterech warstw, składających się od światła na zewnątrz, błony śluzowej , podśluzowej , mięśniowej oraz warstwy włóknistej lub włóknistej. Błona śluzowa składa się z wielowarstwowego nabłonka płaskiego, który na ogół nie jest zrogowaciały, z wyjątkiem narażenia na przewlekłe czynniki drażniące, takie jak dym tytoniowy. W błonie podśluzowej znajdują się skupiska tkanki limfatycznej.

Wzory rozprzestrzeniania się

Nowotwory powstające w dole migdałkowym rozprzestrzeniają się na węzły chłonne szyjne , głównie podbrzuszne (górne szyjne) (poziom II), z wtórnym zajęciem środkowych (poziom III) i dolnych (poziom IV) węzłów szyjnych, a czasem tylnej części szyjnej węzły (poziom V). Podstawa raka języka rozprzestrzenia się do węzłów podbrzusza i środkowego odcinka szyjnego, a czasami do tylnych węzłów szyjnych, ale bliżej linii środkowej częściej występuje obustronna choroba węzłów chłonnych. Raki migdałków rzadko rozprzestrzeniają się po przeciwnej stronie, chyba że obejmują linię środkową.

Mechanizm

schemat genomu wirusa brodawczaka ludzkiego
Struktura genomowa HPV

Wirusologia

Nowotwory związane z HPV są powodowane przez szczepy HPV wysokiego ryzyka, głównie HPV-16 i HPV-18. HPV jest małym wirusem DNA bez otoczki z rodziny wirusów brodawczaka . Jego genom koduje wczesne (E) onkoproteiny E5, E6 i E7 oraz późne (L) białka kapsydu L1 i L2. Wirus uzyskuje dostęp do błony śluzowej poprzez mikrouszkodzenia, gdzie infekuje podstawową warstwę komórek, które wciąż są zdolne do proliferacji. Chociaż wirus nie replikuje się w tych komórkach, ekspresja jego wczesnych genów stymuluje proliferację i boczną ekspansję komórek podstawnych. Ponieważ przenosi to cząsteczki wirusa do leżących powyżej warstw ponadpodstawnych, zachodzi późna ekspresja genów wirusa, umożliwiając replikację kolistego genomu wirusa ( patrz rysunek) i białek strukturalnych. Gdy są one wpychane do najbardziej powierzchownych warstw błony śluzowej, kompletne cząsteczki wirusa są gromadzone i uwalniane.

Onkogeneza

Zwiększone ryzyko HPV+OPC obserwuje się ponad 15 lat po ekspozycji na HPV, co wskazuje na powolny rozwój choroby, podobny do obserwowanego w raku szyjki macicy. W porównaniu z HPV-OPC onkogenna progresja molekularna HPV+OPC jest słabo poznana. Dwa główne wirusowe onkoproteiny typów HPV wysokiego ryzyka to E6 i E7. Są one konsekwentnie wyrażane w złośliwych liniach komórkowych, a jeśli ich ekspresja jest hamowana, złośliwy fenotyp komórek rakowych jest blokowany. Każda z tych onkoprotein może unieśmiertelniać linie komórkowe, ale jest bardziej wydajna, gdy obie ulegają ekspresji, ponieważ ich oddzielne role molekularne są synergistyczne . E6 i E7 onkogenów zostać zintegrowana z DNA komórki gospodarza, a onkoproteiny Wyrażają one kolidować z różnych głównie antyproliferacyjne komórkowych mechanizmach regulacyjnych . Wiążą się i inaktywują najlepiej znany z tych mechanizmów, białka supresorowe guza p53 i białko pRB siatkówczaka (pRb), co prowadzi do niestabilności genomowej, a następnie deregulacji cyklu komórkowego ( patrz Chung i wsp., 2016 Ryc. 35.2). Ponadto, jeszcze nie zostały ujawnione, mechanizmy są wymagane do końcowych etapów złośliwej transformacji komórek zakażonych HPV.

HPV- i HPV+OPC są rozróżnialne na poziomie molekularnym. Naturalnie występujące ( typu dzikiego ) p53 jest szeroko zaangażowane w procesy komórkowe , w tym w autofagię , odpowiedź na uszkodzenie DNA, regulację i starzenie się cyklu komórkowego , apoptozę i wytwarzanie adenozynotrójfosforanu (ATP) poprzez fosforylację oksydacyjną . Gen kodujący p53 jest inaktywowany przez E6 na poziomie białka i występuje jako typ dziki w HPV+OPC, ale zmutowany w HPV-OPC. W HPV+OPC białko p53 ulega przyspieszonej degradacji przez E6, drastycznie zmniejszając jego poziom, natomiast w HPV-OPC ulega mutacji genetycznej , która może skutkować syntezą nieprawidłowego białka p53, które może być nie tylko nieaktywne jako supresor nowotworu, ale może również wiązać i inaktywować dowolne niezmutowane p53 typu dzikiego, ze wzrostem aktywności onkogennej. Chociaż mutacje p53 występują w HPV+OPC, są znacznie rzadsze niż w HPV-OPC (26% w porównaniu z 48%) i nie wydają się wpływać na wyniki kliniczne.

Białko pRb jest inaktywowane przez E7 w HPV+OPC, ale w HPV-OPC inaktywowana jest część supresorowa guza p16 w sieci supresorowej guza pRb. Również szlak pRb jest inaktywowany przez E7 zamiast amplifikacji cykliny D1 . CDKN2A jest gen supresorowy nowotworu , który koduje białko supresorowe guza, p16 (cykliny inhibitora kinazy zależnej od 2A) i hamuje kinazy aktywność cykliny zależnej od kinazy CDK4 i CDK6 , co z kolei może indukować zatrzymanie cyklu komórkowego. Ekspresja p16 jest zależna od cyklu komórkowego i jest wyrażana ogniskowo tylko w około 5–10% prawidłowego nabłonka płaskiego. Podobnie jak większość raków HPV+, HPV+OPC wyraża p16, ale ten ostatni nie działa jako supresor nowotworu, ponieważ mechanizm, dzięki któremu to osiąga, pRb, został unieczynniony przez E7. p16 jest regulowany w górę (nadeksprymowany) z powodu utraty pRB związanej z E7 ze zmniejszonym ujemnym sprzężeniem zwrotnym, podczas gdy jest on regulowany w dół do 90% HPV-OPC. Ta rozproszona nadekspresja w komórkach nowotworowych dostarcza markera diagnostycznego dla zaangażowania HPV. Chociaż HPV E6 i E7 zmniejszają aktywność supresorową guza, robią to w mniejszym stopniu niż procesy genetyczne i epigenetyczne w HPV-OPC.

Nabłonek migdałków ( podniebienny i językowy ) ma podobną charakterystykę nierogowacenia, co szyjka macicy , gdzie infekcja HPV odgrywa główną rolę w przypadkach raka szyjki macicy . Również E6 i E7 mogą uczynić HPV+OPC bardziej immunogennymi niż HPV-OPC, ponieważ u tych pacjentów można wykryć przeciwciała anty-E6 i E7 . To z kolei może ograniczyć złośliwe zachowanie HPV+OPC, a obecność przeciwciał wiąże się z lepszym rokowaniem, podczas gdy leczenie może wzmocnić immunogenność guza, a tym samym poprawić odpowiedź, chociaż nie jest to jasne, w jakim stopniu. Wyniki są również związane z poprawą odporności adaptacyjnej .

Diagnoza

Zdjęcie rhinoskopu używanego do wizualizacji części ustnej gardła przez nos
Rynoskop stosowany w diagnostyce i nadzorze
Tomografia komputerowa raka prawego migdałka
Tomografia komputerowa w płaszczyźnie poprzecznej , widziana od dołu, ukazująca masę prawego migdałka zwiększającą kontrast z powodu HPV+OPC

Biopsja

Wstępna diagnoza wymaga wizualizacji guza przez usta lub endoskopowo przez nos za pomocą rhinoskopu , zilustrowanego po prawej stronie , a następnie biopsji .

Odróżnianie HPV+OPC od HPV-OPC

HPV+OPC jest zwykle diagnozowane w bardziej zaawansowanym stadium niż HPV-OPC, przy czym 75–90% ma zajęcie regionalnych węzłów chłonnych. Ponadto nierogowaciejący rak płaskonabłonkowy jest silnie związany z HPV-OPC.

Podpisy genetyczne HPV+ i HPV-OPC są różne. HPV+OPC jest związany z poziomem ekspresji mRNA E6/E7 i p16 . Przypadki HPV16 E6/E7-dodatnie charakteryzują się histopatologicznie strukturą brodawkowatą lub brodawkowatą ( podobną do brodawki sutkowej ) oraz koilocytozą sąsiedniej błony śluzowej. Około 15% HNSCC jest spowodowanych zakażeniem HPV16 i późniejszą konstytutywną ekspresją E6 i E7, a niektóre nowotwory inicjowane przez HPV mogą utracić swoje pierwotne cechy podczas progresji nowotworu . Typy HPV wysokiego ryzyka mogą być związane z rakiem jamy ustnej, poprzez rozregulowanie kontroli cyklu komórkowego , przyczyniając się do karcynogenezy w jamie ustnej i nadekspresji mdm2, p27 i katepsyny B.

HPV+OPC nie tylko charakteryzuje się obecnością HPV-16: tylko ekspresja wirusowych onkogenów w komórkach nowotworowych plus obecność w surowicy przeciwciał E6 lub E7 jest jednoznacznie rozstrzygająca dla HPV+OPC.

Nie ma standardowej metody badania HPV w nowotworach głowy i szyi, powszechnie stosuje się zarówno hybrydyzację in situ (ISH), jak i reakcję łańcuchową polimerazy (PCR). Obie metody mają porównywalną skuteczność w wykrywaniu HPV, jednak ważne jest stosowanie odpowiednich kontroli czułości . Barwienie immunohistochemiczne (IHC) tkanki pod kątem p16 jest często stosowane jako opłacalny substytut HPV w OPC w porównaniu z ISH lub PCR, ale występuje niewielka częstość występowania HPV-ujemnych p16-dodatnich chorób, stanowiących około 5% HPV -OPC.

Inscenizacja

Inscenizacja odbywa się na ogół przez system UICC / AJCC TNM (Tumour, Nodes, Metastases). Inscenizacja opiera się na badaniu klinicznym , diagnostyce obrazowej i patologii. W obrazowaniu zajęte węzły chłonne mogą wyglądać na torbielowate , charakterystyczne dla HPV+OPC.

HPV+OPC jest traktowany podobnie jak OPC w dopasowaniu do stadium i w miejscu niedopasowania do miejsca występowania HPV, ale jego unikalne cechy, które kontrastują z rakiem głowy i szyi HPV-OPC związanym z paleniem, w przypadku którego demografia pacjentów, choroby współistniejące, czynniki ryzyka i karcynogeneza różnią się znacznie, sugerują, że należy opracować odrębny system oceny stopnia zaawansowania, który lepiej odzwierciedlałby ciężkość choroby i jej rokowanie. Standardowa ocena stopnia zaawansowania AJCC TNM, taka jak wydanie siódme (2009), podczas gdy predykcyjna dla HPV-OPC nie ma wartości prognostycznej w przypadku HPV+OPC. 8. wydanie podręcznika AJCC TNM Staging Manual (2016) zawiera tę konkretną inscenizację dla HPV+OPC. Od 2018 r. wytyczne dotyczące leczenia ewoluują, aby uwzględnić różne wyniki obserwowane w HPV + OPC. W związku z tym trwają badania nad mniej intensywnym (deintensyfikacją) stosowaniem radioterapii lub chemioterapii, a także terapii swoistej, włączając HPV+OPC do badań klinicznych w celu zachowania kontroli choroby i zminimalizowania zachorowalności w wybranych grupach na podstawie zmodyfikowanej oceny stopnia zaawansowania TNM i palenia tytoniu .

Rak HPV+ części ustnej gardła jest sklasyfikowany jako (AJCC 8th ed. 2016): Stadium nowotworu

  • T0 nie zidentyfikowano podstawowego
  • T1 2 cm lub mniej w największym wymiarze
  • T2 2–4 cm
  • T3 >4 cm lub rozszerzenie do językowej powierzchni nagłośni
  • T4 umiarkowanie zaawansowana choroba miejscowa, naciekająca krtań, zewnętrzny mięsień języka, skrzydłowy przyśrodkowy, podniebienie twarde lub żuchwa lub poza nią

Etap węzłowy

  • Nie można ocenić regionalnych węzłów chłonnych Nx
  • N0 brak regionalnych węzłów chłonnych
  • N1 zajęty jeden lub więcej węzłów ipsilateralnych, mniej niż 6 cm
  • N2 kontralateralne lub obustronne węzły chłonne, mniej niż 6 cm
  • Węzły chłonne N3 większe niż 6 cm

Etap kliniczny

  • Etap I: T0N1, T1–2N0–1
  • Etap II: T0N2, T1–3N2, T3N0–2
  • Etap III: T0–3N3, T4N0-3
  • Etap IV: wszelkie przerzuty (M1)

Jednak w opublikowanej literaturze i trwających badaniach klinicznych wykorzystywana jest starsza, siódma edycja, w której nie ma rozróżnienia między HPV+OPC i HPV-OPC — patrz rak jamy ustnej i gardła — stadia . Etapy T są zasadniczo podobne w AJCC 7 i AJCC 8. z dwoma wyjątkami. Tis ( rak in situ ) został wyeliminowany, a podział T4 na podstadia (np. T4a) został usunięty. Główne zmiany dotyczą etapów N, a więc ogólnego etapu klinicznego. N0 pozostaje bez zmian, ale podobnie jak w stadium T, wyeliminowano podetapy, takie jak N2a. Jako kryterium zaawansowania wyeliminowano rozszerzenie zewnątrztorebkowe (ECE), zwane również rozszerzeniem pozawęzłowym (ENE), które polega na naciekaniu guza poza torebkę węzła chłonnego.

Powoduje to, że nowotwór HPV+OPC ma niższy stopień zaawansowania niż gdyby był HPV-OPC. Na przykład guz o długości 5 cm z jednym zajętym węzłem ipsilateralnym o wielkości 5 cm, ale z ECE, zostanie uznany za stopień T3N3bM0 IVB, jeśli HPV-, ale stopień II T3N1M0, jeśli HPV+.

Zapobieganie

Unikanie ekspozycji

Zapobieganie HPV+OPC obejmuje unikanie lub ograniczanie ekspozycji na czynniki ryzyka tam, gdzie to możliwe.

Szczepionka

Około 90% HPV+OPC jest nosicielami HPV 16, a kolejne 5% typu 18. Oba te typy są celami dostępnych szczepionek. Szczepionki HPV podane przed ekspozycją mogą zapobiegać uporczywej infekcji narządów płciowych i wynikającemu z niej stanowi przedrakowemu. W związku z tym mają teoretyczny potencjał zapobiegania zakażeniu wirusem HPV jamy ustnej. Badanie przeglądowe z 2010 r. wykazało, że zakażenie jamy ustnej HPV16 występowało rzadko (1,3%) wśród 3977 przeanalizowanych zdrowych osób.

Leczenie

Celem leczenia jest optymalizacja przeżycia i kontrola choroby lokoregionalnej oraz zapobieganie rozprzestrzenianiu się do odległych obszarów ciała ( przerzuty ) przy jednoczesnej minimalizacji zachorowalności w perspektywie krótko- i długoterminowej . Nie ma wysokiej jakości dowodów poziomu I z prospektywnych badań klinicznych dotyczących HPV+OPC, dlatego wytyczne dotyczące leczenia muszą opierać się na danych z ogólnego leczenia OPC oraz z niektórych retrospektywnych nieplanowanych podgrup tych badań, wraz z danymi dotyczącymi raka głowy i szyi w ogóle. . Leczenie OPC tradycyjnie opierało się na radioterapii , chemioterapii i/lub innych terapiach ogólnoustrojowych oraz resekcji chirurgicznej. W zależności od etapu i innych czynników leczenie może obejmować kombinację metod . W większości przypadków podstawą była radioterapia. zbiorcza analiza opublikowanych badań sugerowała porównywalną kontrolę choroby między radioterapią a operacją, ale wyższe wskaźniki powikłań operacji +/- promieniowanie. W idealnym przypadku preferowane jest podejście jednomodalne, ponieważ metoda potrójna wiąże się ze znacznie większą toksycznością i zalecany jest multidyscyplinarny zespół w dużym ośrodku z dużą liczbą pacjentów.

Różnice w odpowiedzi na leczenie między HPV-OPC i HPV+OPC mogą obejmować różnice w zakresie i sposobie, w jaki komórkowe szlaki regulacji wzrostu są zmienione w dwóch postaciach OPC. Na przykład w HPV+OPC onkogeny HPV E6 i E7 jedynie powodują uśpienie szlaków p53 i pRb, pozostawiając otwartą możliwość reaktywacji tych szlaków przez obniżenie (zmniejszenie) ekspresji onkogenów. Jest to w przeciwieństwie do zmutowanej formy p53 znalezionej w HPV-OPC, która jest związana z opornością na leczenie. Ponadto sugeruje się, że wpływ E6 i E7 na te szlaki powoduje, że nowotwór jest bardziej wrażliwy na promieniowanie, prawdopodobnie przez ingerencję w mechanizmy takie jak naprawa DNA , sygnalizacja repopulacji i redystrybucja cyklu komórkowego. Ważne jest również mikrośrodowisko, gdzie promieniowanie zwiększa odpowiedź immunologiczną gospodarza na antygeny wirusowe ulegające ekspresji na guzie. Istnieje również związek między wzrostem liczby limfocytów naciekających nowotwór i krążących białych krwinek u pacjentów z HPV+OPC a lepszym rokowaniem. Oznacza to rolę adaptacyjnego układu odpornościowego w hamowaniu progresji nowotworu .

Chirurgia

W przeszłości chirurgia zapewniała jedno podejście do raka głowy i szyi. Chirurgiczne leczenie OPC wiązało się ze znaczną zachorowalnością z dostępem przezszyjkowym (przez szyję), często obejmującym mandibulotomię, w której kość szczęki ( żuchwa ) jest rozszczepiona. Nazywa się to otwartą techniką chirurgiczną. W konsekwencji metody chirurgiczne przeszły na korzyść napromieniania. W Stanach Zjednoczonych liczba zabiegów chirurgicznych spadła z 41% przypadków w 1998 r. do 30% do 2009 r., kiedy to Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła stosowanie nowszych technik.

Te ulepszenia w technikach chirurgicznych pozwoliły na resekcję (usunięcie) wielu guzów za pomocą transoralnego (przez usta) dostępu chirurgicznego (TOS), przy użyciu transoralnej endoskopowej chirurgii głowy i szyi (HNS). W związku z tym chirurgia stała się coraz częściej stosowana, do 2012 r. wzrosła do 35% przypadków. Podejście to dowiodło bezpieczeństwa, skuteczności i tolerancji i obejmuje dwie główne techniki minimalnie inwazyjne: przezustną chirurgię robotyczną (TORS) i przezustną mikrochirurgię laserową (TLM). Nie przeprowadzono bezpośrednich porównań tych dwóch technik, a badania kliniczne w raku głowy i szyi, takie jak ECOG 3311, pozwalają na to. Wiążą się one ze znaczną chorobowością pooperacyjną, w zależności od rozległości resekcji, ale w porównaniu ze starszymi technikami charakteryzują się krótszym pobytem w szpitalu, szybszym powrotem do zdrowia, mniejszym bólem i mniejszą potrzebą gastrostomii lub tracheostomii oraz mniej długotrwałych efektów, które są minimalne w przypadku nieobecności radioterapii pooperacyjnej (RT) lub chemioradioterapii (CRT). TORS ma tę praktyczną zaletę, że ustawione pod kątem teleskopy i obrotowe, zrobotyzowane ramiona chirurgiczne zapewniają lepszą linię widzenia. Wyniki zabiegów minimalnie inwazyjnych również wypada korzystnie w porównaniu z bardziej inwazyjnymi. We wczesnym stadium choroby, w tym zajęciem węzłów szyjnych, TORS daje 2-letnie przeżycie na poziomie 80–90%. Podobnie TLM ma 5-letnie przeżycie 78%, a wskaźniki kontroli miejscowej 85-97%. Oprócz wczesnej choroby, w zaawansowanych przypadkach stosowano minimalnie inwazyjną chirurgię, zapewniając do 90% miejscową kontrolę i przeżycie specyficzne dla choroby. Połykanie pooperacyjne było doskonałe u 87%, ale długotrwała dysfagia była związana z większymi nowotworami (T4), zwłaszcza jeśli dotyczyły nasady języka.

Szczegóły dostępu chirurgicznego zależą od lokalizacji i wielkości guza pierwotnego oraz jego stadium N. Sekcja szyi w celu zbadania drenujących węzłów chłonnych może być przeprowadzona jednocześnie lub jako druga procedura zaawansowania. W przypadku guzów migdałków i bocznej ściany gardła oraz klinicznie ujemnych węzłów chłonnych (N0), rozcięcie szyi zazwyczaj obejmuje poziomy 2–4 ( patrz diagram w Dubner 2017 ) ipsilateralnie . Tam, gdzie węzły są zaangażowane klinicznie, rozcięcie będzie zależeć od lokalizacji i wielkości węzła lub węzłów. W przypadku pnia podstawy języka, blisko linii środkowej , zaleca się obustronne preparowanie.

Inscenizacja patologiczna

Zaletą pierwotnego podejścia chirurgicznego jest ilość dostępnych informacji patologicznych , w tym stopnia zaawansowania, stanu marginesów i stopnia zajęcia węzłów chłonnych. Może to zmienić stopień zaawansowania, ponieważ do 40% pacjentów może mieć inny pooperacyjny stan patologiczny w porównaniu do przedoperacyjnego stadium klinicznego. W jednym badaniu 24% miało skrócony etap (obniżony), co może mieć wpływ na późniejsze podejmowanie decyzji, w tym zmniejszenie intensywności i zachorowalności. W Wielkiej Brytanii Royal College of Pathologists (1998) ustandaryzował raportowanie marginesów chirurgicznych w dwóch kategoriach: „śluzówkowa” i „głęboka”, a dla każdej utworzonej grupy na podstawie mikroskopowej odległości od raka inwazyjnego do marginesu, w następujący sposób: więcej niż 5 mm (przezroczysty), 1–5 mm (blisko) i mniej niż 1 mm (zaangażowany).

Adiuwantowa terapia pooperacyjna

Dane dotyczące stosowania radioterapii pooperacyjnej (PORT) są w dużej mierze ograniczone do badań historycznych lub retrospektywnych, a nie wysokiej jakości randomizowanych badań klinicznych i opierają się na ogólnej populacji pacjentów z rakiem głowy i szyi, a nie na konkretnych badaniach HPV+OPC, co stanowiłoby bardzo mały odsetek badanej populacji. Mimo wycięcia chirurgicznego, w bardziej zaawansowanych przypadkach często dochodzi do wznowy miejscowej i regionalnej nowotworu z przerzutami poza okolice głowy i szyi ( przerzuty ). Ryzyko późniejszej nawrotu choroby zostało uznane za najwyższe w tych guzach, w których patologia wykazuje guz na marginesach resekcji (marginesy dodatnie), wiele zajętych regionalnych węzłów chłonnych i rozszerzenie guza poza torebkę węzła chłonnego (poszerzenie zewnątrztorebkowe ), na podstawie historycznych doświadczeń z rakiem głowy i szyi. PORT został wprowadzony w latach 50. XX wieku w celu zmniejszenia niepowodzenia leczenia związanego z samym zabiegiem chirurgicznym. Chociaż nigdy nie testowano go w kontrolowanych warunkach, PORT został powszechnie przyjęty do tego celu. W analizie niepowodzeń leczenia chirurgicznego w Memorial Sloan-Kettering Cancer Center , pacjenci leczeni wyłącznie chirurgicznie w latach 1960–1970 mieli odsetek niepowodzeń 39 ​​i 73% odpowiednio dla pacjentów z ujemnymi i dodatnimi marginesami chirurgicznymi. Porównano je z tymi, którzy otrzymali PORT (z chemioterapią lub bez) w latach 1975-1980. Ta ostatnia grupa miała niższe wskaźniki awaryjności odpowiednio 2% i 11%. Ponadto w jednym randomizowanym badaniu z lat 70. (RTOG 73-03) porównano radioterapię przedoperacyjną z PORT i stwierdzono niższy odsetek niepowodzeń w przypadku tego drugiego.

Dodanie innej metody leczenia określane jest mianem terapii adjuwantowej (dosłownie pomagającej), w porównaniu do jej stosowania jako terapii początkowej (pierwotnej), zwanej również terapią radykalną. W konsekwencji wielu z tych pacjentów było leczonych radioterapią uzupełniającą, z chemioterapią lub bez. W powyższej serii doniesień o małoinwazyjnych zabiegach chirurgicznych wielu (30–80%) pacjentów otrzymało radioterapię uzupełniającą. Jednak wyniki funkcjonalne były gorsze, jeśli radioterapia została dodana do operacji, a najgorsze, jeśli zastosowano zarówno radioterapię, jak i chemioterapię. Dawka promieniowania w dużej mierze była zgodna z dawką wyprowadzoną dla wszystkich nowotworów głowy i szyi, w tych warunkach, w oparciu o ryzyko. Historycznie tylko jedno randomizowane badanie kliniczne dotyczyło optymalnego dawkowania, przydzielono pacjentom dwa poziomy dawkowania, stratyfikowane według ryzyka, ale nie wykazało różnic w kontroli raka między małą i dużą dawką (63 i 68,4 Gy), ale większą częstość występowania powikłań w wyższe dawki. W związku z tym zalecono mniejszą dawkę 57,6  Gy . Ponieważ autorzy stosowali schemat frakcjonowania 1,8 Gy na leczenie, ta dawka nie była powszechnie stosowana, praktycy preferowali większą frakcję 2 Gy w celu uzyskania krótszego czasu leczenia i nieco wyższą dawkę 60 Gy we frakcjach 2 Gy (30 dziennie). zabiegi). Jednak 57,6 Gy we frakcjach 1,8 Gy jest równoważne (dawka izoskuteczna) tylko 56 Gy we frakcjach 2 Gy. 60 Gy odpowiada 63 Gy stosowanej jako niska dawka w grupie wysokiego ryzyka. 60 Gy było również dawką stosowaną w RTOG 73-03. Następnie pojawiła się tendencja do intensyfikacji leczenia raka głowy i szyi, a wiele ośrodków przyjęło dawkę 66 Gy, przynajmniej dla pacjentów z niekorzystnymi cechami guza. Skuteczność PORT w HPV+OPC znajduje pewne poparcie w badaniu kohortowym (Poziom 2b), chociaż liczba pacjentów była niska, a liczba zdarzeń (choroba nawrotowa lub zgon) tylko 7%. W innym badaniu retrospektywnym populacja poziomu (Level 4) w SEER bazy danych (1998-2011) stwierdził, że nie był całkowity czas przeżycia, ale nie choroba specyficzny efekt przeżycia promieniowania w 410 pacjentów z pojedynczym węźle chłonnym zaangażowany, ale używane tylko jednowymiarowy statystyczny analizy i nie zawierał informacji o stanie HPV. Kolejne znacznie większe badanie na podobnej populacji w National Cancer Database (2004–2013) obejmujące ponad 9000 pacjentów wykazało przewagę przeżycia, ale dotyczyło to tylko HPV-OPC, a nie 410 pacjentów HPV+OPC, a kolejne badanie 2500 Pacjenci z HPV+OPC niskiego i pośredniego ryzyka wykazywali podobne przeżycie całkowite niezależnie od tego, czy zastosowano PORT, czy nie.

Deintensyfikacja

Chociaż ukończono mniej badań dotyczących deintensyfikacji (deeskalacji) w tym środowisku, niż w przypadku pierwotnego promieniowania radykalnego dla tego nowotworu (patrz poniżej), jest to obszar aktywnych badań. W jednym badaniu instytucjonalnym podjęto decyzję o zmniejszeniu dawki promieniowania u pacjentów wysokiego ryzyka z HPV+OPC z 66 do 60 Gy, co odpowiada faktycznym dowodom, a obserwacja nie wykazała zmniejszenia kontroli raka. Obecne badania, zarówno w Ameryce Północnej, jak iw Europie (takie jak ECOG 3311 i PATHOS) wykorzystują 50 Gy jako ramię porównawcze. Komparator 50 Gy został wybrany ze względu na (i) znakomitą wrażliwość HPV+OPC na promieniowanie, zarówno in vitro , jak i in vivo ; ECOG 1308 wykazujący doskonałą kontrolę choroby przy 54 Gy; oraz dane sugerujące, że 50 Gy w 1,43 Gy (izoskuteczna dawka 43 Gy w 2,0 Gy) wystarczyło do elektywnego leczenia szyi. Inne badania, takie jak MC1273 i DART-HPV, oceniały dawki tak niskie, jak 30–36 Gy. Obniżenie dawki promieniowania do 54 Gy zostało uznane przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej za jeden z ważnych postępów w leczeniu raka w 2018 r. pod hasłem „Mniej znaczy więcej: zachowanie jakości życia przy mniejszej ilości leczenia”. W tej sytuacji chemioterapię stosowano jednocześnie z radioterapią, podobnie jak w przypadku pierwotnego leczenia radioterapią radykalną, zwłaszcza gdy cechy patologiczne wskazywały na większe ryzyko nawrotu nowotworu. Szereg badań sugeruje, że nie poprawia to kontroli miejscowej, chociaż zwiększa toksyczność.

Radioterapia

Schemat konturów radioterapii stosowanych w leczeniu raka prawego migdałka
Poprzeczne kontury promieniowania stosowane w leczeniu raka widoczne na powyższym skanie CT i w konfiguracji maszyny poniżej
Osoba z HPV+OPC odbierająca PORT IMRT na akceleratorze liniowym Varian TruBeam ze szczegółami maski krępującej
Zdjęcie pacjenta otrzymującego promieniowanie z powodu raka jamy ustnej i gardła
Szczegół maski zakrywającej głowę i szyję

Obawy dotyczące zachorowalności związanej z tradycyjną otwartą chirurgiczną resekcją en-bloc doprowadziły do ​​zbadania alternatywnych metod wykorzystujących promieniowanie. Radioterapia z modulacją intensywności ( IMRT ) może zapewnić dobrą kontrolę guzów pierwotnych przy zachowaniu doskonałych wskaźników kontroli, ze zmniejszoną toksycznością dla struktur śliny i gardła w porównaniu z wcześniejszą technologią. HPV+OPC wykazało zwiększoną wrażliwość na promieniowanie z szybszą regresją w porównaniu z HPV-OPC. Ogólnie, promieniowanie może być bezpiecznie dostarczane tylko do zajętej strony (ipsilateralnej), ze względu na niski odsetek nawrotów raka po przeciwnej stronie (kontralateralnej) i znacznie mniejszą toksyczność w porównaniu z leczeniem obustronnym. IMRT charakteryzuje się dwuletnim przeżyciem bez choroby między 82 a 90% i dwuletnim przeżyciem swoistym dla choroby do 97% w stadium I i II.

Zgłoszone działania toksyczne obejmują suchość w ustach ( kserostomia ) z powodu uszkodzenia gruczołu ślinowego , 18% (stopień 2); trudności w połykaniu ( dysfagia ) spowodowane uszkodzeniem mięśnia zwieracza, krtani i zwieracza przełyku, 15% (stopień 2); zachłyśnięcie subkliniczne do 50% (zgłaszana częstość występowania zachłystowego zapalenia płuc około 14%); niedoczynność 28-38% po trzech latach (może wynosić do 55% w zależności od ilości tarczycy narażone na ponad 45  Gy promieniowania; przełyku zwężenia 5%, martwica kości w żuchwie 2,5% i zapotrzebowanie na gastrostomię rury umieszcza w pewnym momencie w trakcie leczenia lub do roku po leczeniu 4% (do 16% przy dłuższym okresie obserwacji) Wyrażono obawy dotyczące nadmiernej krótko- i długoterminowej toksyczności, zwłaszcza dysfagii i kserostomii, a co za tym idzie, czy standardowe dawki narażają pacjentów z lepszymi rokowaniami są narażeni na nadmierne leczenie i niepotrzebne skutki uboczne.

Dozymetria

Prawdopodobieństwo kserostomii po roku wzrasta o 5% na każdy wzrost dawki o 1 Gy do ślinianki przyusznej . Dawki powyżej 25–30 Gy są związane z kserostomią umiarkowaną do ciężkiej. Podobne rozważania dotyczą ślinianki podżuchwowej , ale suchość ust jest mniej powszechne, jeśli tylko jeden ślinianki przyusznej jest zawarty w polu promieniowania i przeciwnej ślinianki podżuchwowej oszczędził (mniej niż 39 Gy) w taki sam sposób, dawka promieniowania dla mięśni gardła zwieracz , krtań i wlot do krtani determinują ryzyko dysfagii (a tym samym uzależnienia od żywienia zgłębnikiem gastrostomijnym ). Próg dla tej toksyczności jest zależny od objętości przy 55–60 Gy, z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem połykania, w tym aspiracją, zwężeniem i uzależnieniem od zgłębnika powyżej średniej dawki 47 Gy, z zalecaną dawką na dolny zwieracz mniejszą niż 41 Gy. Zależności dawka-toksyczność dla górnego i środkowego zwieracza są strome, z 20% wzrostem prawdopodobieństwa dysfagii na każde 10 Gy. W przypadku późnej dysfagii średnie progowe całkowite dawki leku zwężającego, ograniczające częstość występowania stopnia 2. i 3. poniżej 5%, wynosiły odpowiednio 58 i 61 Gy. W przypadku dysfagii 2. stopnia wskaźnik ten wzrósł o 3,4% na Gy. Dawki powyżej 30 Gy podawane na tarczycę są związane z umiarkowaną lub ciężką niedoczynnością tarczycy. Subiektywne, zgłaszane przez pacjentów wyniki dotyczące jakości życia również korelują z otrzymaną dawką promieniowania.

Zmienione schematy frakcjonowania , takie jak RTOG 9003 i RTOG 0129, nie przyniosły dodatkowych korzyści. Zalecenia dotyczące dawek promieniowania zostały w dużej mierze ustalone empirycznie w badaniach klinicznych z udziałem niewielu pacjentów z HPV+OPC i pozostają niezmienione od pół wieku, co utrudnia określenie optymalnej dawki dla tej podgrupy. Powszechne podejście wykorzystuje 70 Gy obustronnie i do przodu, takie jak RTOG 9003 (1991–1997) i RTOG 0129 (2002–2005). W przypadku lateralizowanego raka migdałków zwykle zaleca się jednostronne napromienianie szyi, ale w przypadku pierwotnych nasad języka częstsze jest obustronne napromienianie szyi, ale jednostronne napromienianie można zastosować w przypadku zlateralizowanych zmian podstawy języka.

Deintensyfikacja

Wyrażano obawy dotyczące nadmiernej krótko- i długoterminowej toksyczności, zwłaszcza dysfagii i suchości skóry, a co za tym idzie, czy standardowe dawki narażają pacjentów z lepszym rokowaniem na nadmierne leczenie i niepotrzebne skutki uboczne. Obecna toksyczność została opisana jako „nie do tolerowania”, stąd duże zainteresowanie deeskalacją.

Podczas gdy porównanie z historycznymi kontrolami ma ograniczoną wartość w porównaniu z randomizowanymi badaniami klinicznymi ( faza III ), przeprowadzono badania II fazy z zastosowaniem zmniejszonych dawek promieniowania w porównaniu z historycznym standardem 70 Gy. Badanie z zastosowaniem 54–60 Gy (redukcja o 15–20%, stratyfikowana według odpowiedzi na początkową chemioterapię indukcyjną) wykazało porównywalny poziom kontroli choroby przy znacznie niższych odsetkach powikłań w porównaniu z podobnymi badaniami z zastosowaniem 70 Gy, takimi jak ECOG 2399. Odsetek pacjentów żyjących po 2 latach wynosił 95% przy wyższej dawce i 98% przy niższej dawce. Podobnie dla odsetka osób wolnych od choroby (86 i 92%). Toksyczność została znacznie zmniejszona z częstości występowania dysfagii stopnia 3 lub wyższego i zapalenia błony śluzowej odpowiednio 54 i 53% do 9%. Mniejsza częstość występowania i nasilenie dysfagii oznacza również, że mniej pacjentów wymaga karmienia przez gastrostomię. Podobnego porównania można dokonać z połączonymi danymi z dwóch badań RTOG, w których stosowano 70 Gy (0129 i 0522).

Nie opracowano jeszcze żadnych nowych wytycznych dotyczących konkretnie HPV+OPC, poza badaniami klinicznymi. Dane pośrednie sugerują skuteczność mniej intensywnego leczenia. Retrospektywna analiza zaawansowanego (N+) HPV+OPC sugerowała 96% 5-letnią kontrolę miejscową z deintensyfikacją napromieniania 54 Gy i jednoczesną chemioterapią opartą na cisplatynie . Wnioski z powyższej pary podobnych badań II fazy zostały poparte kilkoma innymi badaniami II fazy. Badanie prospektywne ( ECOG 1308) wykazało podobną kontrolę lokoregionalną przy 54 Gy, aw innym badaniu wysoki odsetek patologicznych odpowiedzi całkowitych przy 60 Gy. Próba Quarterback wykazała porównywalne wyniki między 56 a 70 Gy. a następnie rozgrywający 2, porównując 50 do 56 Gy. Podobnie badanie Optima wykazało dobrą kontrolę choroby przy dawkach od 45 do 50 Gy. Trwające badania, po doświadczeniach z badania Mayo Clinic (MC1273), takie jak w Memorial Sloan Kettering Cancer Center, badają dawki tak niskie, jak 30Gy. Wszystkie te badania stosowano znacznie poniżej poprzedniej standardowej dawki 70 Gy. Ponieważ długotrwała toksyczność jest związana z dawką promieniowania, określenie skuteczności niższych, a tym samym mniej chorobliwych dawek promieniowania jest priorytetem, ponieważ można oczekiwać, że wielu pacjentów HPV+ będzie mieć długoterminowe przeżycie.

Promieniowanie jest powszechnie stosowane w skojarzeniu z chemioterapią, ale może być również stosowane jako pojedyncza modalność, zwłaszcza we wcześniejszych stadiach, np. T1-T2, N0-1, a jego zastosowanie w późniejszych stadiach jest badane w badaniach klinicznych, takich jak RTOG 1333, które porównuje samo napromienianie do napromieniania ze zmniejszoną chemioterapią, u osób niepalących lub palących niewiele.

Chemoterapia

Podobnie jak w przypadku danych dotyczących radioterapii, większość dostępnej wiedzy na temat skuteczności chemioterapii pochodzi z leczenia zaawansowanego raka głowy i szyi, a nie z konkretnych badań HPV+OPC. Od 1976 r. w wielu badaniach klinicznych porównywano CRT z samą RT w pierwotnym leczeniu miejscowo zaawansowanych nowotworów głowy i szyi i wykazały przewagę nad CRT zarówno pod względem przeżycia, jak i kontroli lokoregionalnej. Cisplatyna jest uważana za środek standardowy, a korzyści w zakresie przeżycia zaobserwowano u tych pacjentów, którzy otrzymywali jednocześnie napromienianie cisplatyną. Mimo to nie przeprowadzono w tym kontekście badań bezpośrednio porównujących cisplatynę z innymi lekami. Innym szeroko stosowanym środkiem jest cetuksymab , przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). W przypadku jednoczesnego podawania cetuksymabu z napromienianiem (bioradioterapia) zaobserwowano 10% przeżycie po trzech latach. Próby cetuksymabu zostały zakończone przed poznaniem statusu HPV. Badania laboratoryjne i kliniczne dotyczące użyteczności cetuksymabu w tym kontekście są sprzeczne. Główną toksycznością jest wysypka trądzikopodobna , ale nie porównywano jej bezpośrednio z cisplatyną w HPV+OPC, dopóki RTOG 1016 ( patrz Dyskusja ) nie rozwiązało tego problemu. Analiza wyników po trzech latach od zakończenia badania wykazała, że ​​cetuksymab jest gorszy od cisplatyny. Jednoczesna chemioterapia jest również lepsza niż sama chemioterapia ( chemioterapia indukcyjna ), po której następuje naświetlanie. Cetuksymab nie wykazuje korzyści, gdy dodaje się go do cisplatyny w połączeniu z napromienianiem. Chociaż chemioradioterapia stała się standardem leczenia opartym na badaniach klinicznych, a w szczególności metaanalizach , późniejsze badanie populacyjne pacjentów z OPC wykazało brak korzyści z dodania chemioterapii do radioterapii w przypadku HPV+OPC lub HPV-OPC, a obawy dotyczące dodatkowej toksyczności.

Chemioterapia, połączona z radioterapią, odgrywa również rolę w warunkach pooperacyjnych (leczenie uzupełniające). Generalnie stosuje się go tam, gdzie patologia wyciętego materiału wskazuje na cechy związane z wysokim ryzykiem wznowy lokoregionalnej (np. pozatorebkowe rozszerzenie przez zajęte węzły chłonne lub bardzo bliskie marginesy). W dwóch bardzo podobnych badaniach klinicznych u pacjentów wysokiego ryzyka, EORTC 22931 (1994–2000) i RTOG 9501 (1995–2000), wykazano poprawę przeżycia wolnego od choroby i kontroli lokoregionalnej . Jednak w przypadku pacjentów z HPV+OPC takie pozatorebkowe rozprzestrzenianie się nie wydaje się być czynnikiem niepożądanym, a dodanie chemioterapii do radioterapii w tej grupie nie przyniosło dalszych korzyści. Ponieważ wielkość próby w celu wykrycia przewagi w przeżyciu jest duża, biorąc pod uwagę niewielką liczbę zdarzeń w tej grupie, badania te mogły być niewystarczające, a pytanie o użyteczność dodania chemioterapii jest przedmiotem randomizowanego badania klinicznego (ADEPT) z dwoma roczna kontrola lokoregionalna i przeżycie bez choroby jako punkt końcowy. Dodanie chemioterapii do radioterapii zwiększa toksyczność ostrą i późną. W badaniu GORTEC chemioterapia z docetakselem zapewniała lepsze przeżycie i kontrolę lokoregionalną w miejscowo zaawansowanej OPC, ale wiązała się z nasileniem zapalenia błony śluzowej i koniecznością karmienia przez gastrostomię. W tym kontekście chemioterapia i radioterapia wiążą się z ryzykiem zgonu na poziomie 3–4%. Nie jest jasne, czy dodatkowa toksyczność dodania chemioterapii do radioterapii jest równoważona przez znaczącą korzyść kliniczną w kontroli choroby i przeżyciu.

Uważa się, że pacjenci HPV+OPC odnoszą większe korzyści z radioterapii i jednoczesnego leczenia cetuksymabem niż pacjenci HPV-OPC otrzymujący takie samo leczenie, a napromienianie i cisplatyna indukują odpowiedź immunologiczną przeciwko guzowi antygenowemu, co wzmacnia ich wpływ na komórki rakowe. Chociaż częstość występowania HPV dodatniego jest niska (10–20%), przewagę HPV+OPC zaobserwowano w badaniach zarówno z cetuksymabem, jak i panitumumabem , podobnym lekiem anty-EGFR, ale nie spójną interakcją z leczeniem, chociaż HPV+OPC wydaje się, że nie przynosi korzyści w takim samym stopniu jak HPV-OPC w przypadku drugiej linii terapii anty-EGFR, prawdopodobnie z powodu niższej ekspresji EGFR w HPV+OPC.

Wybór metody leczenia

Wobec braku wysokiej jakości danych naukowych porównujących pierwotne podejście chirurgiczne z innymi metodami, decyzje są podejmowane na podstawie rozważenia takich czynników, jak odpowiednia ekspozycja chirurgiczna i anatomicznie korzystne cechy dla odpowiedniej resekcji, funkcja po leczeniu i jakość życia . Taki dobór pacjentów może umożliwić im uniknięcie powikłań związanych z dodatkowym leczeniem uzupełniającym. W przypadku braku korzystnych cech chirurgicznych leczeniem z wyboru pozostaje radioterapia z chemioterapią lub bez chemioterapii. Cechy guza, które przemawiają za podejściem niechirurgicznym, obejmują naciekanie podstawy języka w stopniu wymagającym resekcji 50% lub więcej języka, zajęcie mięśni skrzydłowych, zajęcie tkanki tłuszczowej przygardłowej przylegającej do tętnicy szyjnej , zajęcie żuchwy lub szczęka lub inwazja przestrzeni przedkręgowej .

Adekwatność resekcji chirurgicznej jest głównym czynnikiem decydującym o roli pooperacyjnego leczenia uzupełniającego. W przypadku dodatniego marginesu w badaniu patomorfologicznym większość radioonkologów zaleca napromienianie ogniska pierwotnego i jednoczesną chemioterapię. Ujemny margines jest bardziej prawdopodobny przy leczeniu niższymi dawkami i mniejszą objętością leczenia. Również usunięcie masywnego guza może pozwolić na zmniejszenie dawki do sąsiednich, niezajętych struktur gardła, a tym samym na mniejszy wpływ na normalne połykanie .

Wyniki leczenia raka (kontrola miejscowa, kontrola regionalna i przeżycie) w przypadku resekcji przezustnej, po której następuje terapia uzupełniająca, są porównywalne z pierwotną chemioradioterapią, tak więc decyzje dotyczące leczenia zależą bardziej od chorobowości związanej z leczeniem, wyniku czynnościowego i jakości życia. Należy również wziąć pod uwagę czynniki pacjenta, w tym ogólną funkcjonalność wyjściową, historię palenia, ryzyko znieczulenia, czynność jamy ustnej i gardła, ochronę połykania i dróg oddechowych oraz możliwość rehabilitacji. Równie ważna jest preferencja pacjenta. Wiele badań klinicznych jest w toku, skupiając się na deintensyfikacji, często ze stratyfikacją ryzyka , np. ryzyko niskie, średnie i wysokie ( patrz Fundakowski i Lango, Tabela I ).

Decyzje kliniczne uwzględniają również stany chorobowe, szczególnie jeśli wyniki leczenia raka są porównywalne, na przykład operacja wiąże się z ryzykiem krwawienia między 5–10%, a 0,3% ryzykiem śmiertelnym krwotoku pooperacyjnego. Chirurgia może być również powikłana dysfagią i chociaż większość pacjentów może tolerować dietę w pierwszym dniu po operacji, donoszono, że długotrwałe stosowanie zgłębnika do karmienia sięga nawet 10%. Pacjenci z większymi guzami, zajęciem podstawy języka i wymagającymi pooperacyjnego leczenia uzupełniającego częściej wymagają długotrwałego żywienia zgłębnikiem. Ogólnie rzecz biorąc, funkcja i jakość życia wydają się stosunkowo podobne między operacją z radioterapią pooperacyjną a pierwotną chemioradioterapią, ale pacjenci z HPV+OPC mają zwykle lepszą jakość życia w momencie rozpoznania niż HPV-OPC, ale mogą ponosić większe straty po leczeniu.

Względy anatomiczne mogą również decydować o wyborze podejścia chirurgicznego lub niechirurgicznego. Na przykład szczękościsk , masywny język, ograniczone wyprostowanie szyi, wystające zęby, torus mandibularis (narośl kostna na żuchwie) lub ograniczona szerokość żuchwy byłyby względnymi przeciwwskazaniami do zabiegu. Rozważania związane z nowotworem obejmują naciekanie żuchwy, podstawy czaszki i rozległe zajęcie krtani lub ponad połowy podstawy języka. Rozważania techniczne dotyczące oferowania zabiegu chirurgicznego jako metody podstawowej obejmują przypuszczalną zdolność do uzyskania odpowiednich marginesów w wyciętym materiale oraz stopień powstałego defektu, ponieważ bliskie lub dodatnie marginesy mogą skutkować późniejszą terapią uzupełniającą w celu uzyskania kontroli choroby, co prowadzi do zwiększonej zachorowalności . Koszty są trudne do oszacowania, ale jedno badanie amerykańskie, oparte na szacunkach 25% wszystkich pacjentów z OPC poddanych samej operacji i 75% operacji, po której następuje terapia uzupełniająca, przy użyciu kryteriów NCCN , wykazało, że to podejście było tańsze niż pierwotna chemioradioterapia.

Choroba we wczesnym stadium wiąże się ze stosunkowo korzystnym rokowaniem, w przypadku którego zalecana jest terapia jednomodalna, wybór zależny od lokalizacji guza i dostępności. Na przykład jednostronne guzy migdałków lub podstawy języka będą na ogół leczone poprzez resekcję przezustną i selektywne ipsilateralne wycięcie szyi. Z drugiej strony, duże uszkodzenie języka w linii środkowej wymagałoby obustronnego rozwarstwienia szyi, ale w przypadku braku tego, co uważa się za niekorzystną patologię (dodatnie marginesy, rozszerzenie zewnątrztorebkowe) prawdopodobnie będzie leczone wyłącznie zabiegiem chirurgicznym lub radioterapią, w tym ipsilateralnymi lub obustronnymi polami naświetlania szyi, z zabiegiem chirurgicznym w przypadkach, w których prawdopodobieństwo leczenia uzupełniającego jest niskie.

Jednak wiele HPV+OPC ma zajęcie węzłów chłonnych szyi, a tym samym wyższe stadium choroby, ogólnie określane jako choroba miejscowo zaawansowana. Ta grupa jest w większości leczona terapią multimodalną, z wyjątkiem jednej z korzystniejszych podgrup z małymi guzami pierwotnymi i zajęciem węzłów chłonnych ograniczonymi do pojedynczego węzła o wielkości nie większej niż 3 cm, które jak wspomniano są uważane za wczesne stadium choroby. Trzy główne opcje dla miejscowo zaawansowanej, ale operacyjnej choroby to resekcja, wycięcie szyi i terapia adiuwantowa; chemioradioterapia (z ewentualną operacją ratowniczą ); chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia lub chemioradioterapia. Jednak ostatnia opcja nie została poparta w badaniach klinicznych, które ją przetestowały. Podstawowym celem zabiegu chirurgicznego w przypadku miejscowo zaawansowanej choroby jest uzyskanie odpowiednich ujemnych marginesów i oszczędzenie pacjentowi pooperacyjnej chemioradioterapii. Należy to jednak zrównoważyć z zachorowalnością i utratą funkcji w wyniku rozległej resekcji, szczególnie w przypadku zajęcia podstawy języka. Aby uniknąć takiej zachorowalności, korzystna jest pierwotna chemioradioterapia. W leczeniu miejscowo zaawansowanej choroby należy wziąć pod uwagę leczenie choroby w obrębie szyjnych węzłów chłonnych. Wytyczne dla wszystkich OPC nakazują, aby rozszerzenie zewnątrztorebkowe było objęte pooperacyjną chemioradioterapią. Gdy choroba szyi jest ewidentna, początkowo zwykle stosuje się chemioradioterapię pierwotną.

Preferencje pacjenta

Aktualne wytyczne opierają się na danych dotyczących OPC jako całości, więc pacjenci są na ogół leczeni niezależnie od statusu HPV, jednak wielu klinicystów i badaczy rozważa deintensyfikację. Jest prawdopodobne, że leczenie tego stanu będzie nadal ewoluować w kierunku deintensyfikacji, aby zminimalizować utratę funkcji, ale utrzymać kontrolę choroby. Wobec braku konkretnych badań klinicznych i wytycznych należy wziąć pod uwagę preferencje pacjentów, aby zminimalizować krótko- i długoterminową toksyczność i utratę funkcji oraz zoptymalizować jakość życia, biorąc pod uwagę często obserwowane wydłużenie przeżycia. Może to obejmować badanie wartości pacjentów dotyczących kompromisów kontroli choroby w stosunku do niepożądanych skutków leczenia. Pacjenci, którzy otrzymywali CRT jako podstawowe leczenie OPC, przywiązują dużą wagę do przeżycia i chociaż zgadzają się, że deintensyfikacja jest pożądana, niechętnie wymieniali znaczną przewagę przeżycia na mniejszą toksyczność, chociaż bardziej prawdopodobne jest, że zrezygnują z chemioterapii niż zaakceptują zmniejszoną radioterapię.

Rak nieznanego pierwotnego

W niektórych sytuacjach HPV+OPC może objawiać się szyjnymi węzłami chłonnymi, ale bez widocznej choroby guza pierwotnego (T0 N1-3) i dlatego jest klasyfikowany jako rak płaskonabłonkowy o nieznanym pierwotnym pochodzeniu . Występuje u 2-4% pacjentów z rakiem przerzutowym w węzłach szyjnych. Częstość występowania HPV dodatnich wzrasta w podobnym tempie jak w przypadku OPC. W takich sytuacjach resekcja migdałków językowych i podniebiennych wraz z dyssekcją szyi może być diagnostyczna i stanowić wystarczającą interwencję, ponieważ odsetek nawrotów jest niski.

Rokowanie

Od lat 90. XX w. zdano sobie sprawę, że obecność wirusa HPV w guzie jest ważnym czynnikiem w przewidywaniu przeżycia.

Porównanie z rakiem jamy ustnej i gardła HPV-ujemnym

Status guza HPV jest silnie związany z pozytywną odpowiedzią terapeutyczną i przeżyciem w porównaniu z rakiem HPV-ujemnym, niezależnie od wybranej metody leczenia, a nawet po dostosowaniu do stadium. Chociaż pacjenci HPV+OPC mają szereg korzystnych cech demograficznych w porównaniu z pacjentami HPV-OPC, takie różnice stanowią tylko około dziesięciu procent różnicy przeżycia obserwowanej między dwiema grupami. Odsetek odpowiedzi przekraczający 80% odnotowano w przypadku raka HPV+, a trzyletnie przeżycie bez progresji wyniosło odpowiednio 75-82% i 45-57% w przypadku raka HPV+ i HPV- i poprawiało się w miarę upływu czasu. Jest prawdopodobne, że HPV+OPC jest z natury mniej złośliwy niż HPV-OPC, ponieważ pacjenci leczeni wyłącznie chirurgicznie mają lepszą przeżywalność po dostosowaniu do stadium.

Determinanty przetrwania

W badaniu klinicznym RTOG 0129, w którym wszyscy pacjenci z zaawansowaną chorobą otrzymywali radioterapię i chemioterapię, analiza retrospektywna (analiza podziału rekurencyjnego lub RPA) po trzech latach zidentyfikowała trzy grupy ryzyka dla przeżycia (niskie, średnie i wysokie) na podstawie HPV status, palenie, stadium T i stadium N ( patrz Ang i wsp., Ryc. 2). Status HPV był głównym wyznacznikiem przeżycia, a następnie historia i stadium palenia. 64% było HPV+ i wszyscy byli w grupie niskiego i średniego ryzyka, przy czym wszyscy niepalący pacjenci HPV+ w grupie niskiego ryzyka. 82% pacjentów HPV+ żyło po trzech latach w porównaniu z 57% pacjentów HPV-, co oznacza 58% zmniejszenie ryzyka zgonu. Niewydolność lokoregionalna jest również niższa w przypadku HPV+ i wynosi 14% w porównaniu z 35% w przypadku HPV-.

Determinanty progresji choroby

Dodatni wynik HPV oznacza 50–60% mniejsze ryzyko progresji choroby i zgonu, ale używanie tytoniu jest niezależnie negatywnym czynnikiem prognostycznym. Zbiorcza analiza pacjentów HPV+OPC i HPV-OPC z progresją choroby w badaniach RTOG 0129 i 0522 wykazała, że ​​chociaż mniej HPV+OPC doświadczyło progresji choroby (23 v. 40%), mediana czasu do progresji choroby po leczeniu była podobna ( 8 miesięcy). Większość (65%) nawrotów w obu grupach wystąpiła w ciągu pierwszego roku po leczeniu i miała charakter lokoregionalny. Chociaż odsetek niepowodzeń w przeciwległej szyi po leczeniu tylko jednej strony wynosi 2,4%, częstość izolowanego nawrotu w przeciwległej szyi wynosi 1,7% i były to głównie miejsca, w których pierwotny guz zajmował linię środkową. Jednak częstość niepowodzeń w przeciwległej szyi jest również większa w przypadku HPV+. Spośród tych, które nawracają w tym miejscu, prawie wszystkie zostały skutecznie wyleczone (uratowane) przez dalsze miejscowe leczenie przeciwnej szyi.

Determinanty wskaźników przerzutów

HPV+ nie zmniejszył częstości przerzutów (około 45% pacjentów doświadczających progresji), które dotyczą głównie płuc (70%), chociaż niektóre badania donoszą o niższym współczynniku. z 3-letnim odsetkiem nawrotów odległych wynoszącym około 10% u pacjentów leczonych radioterapią pierwotną lub chemioradioterapią. Nawet jeśli wystąpi nawrót lub przerzuty, dodatni wynik HPV nadal daje przewagę. Natomiast palenie tytoniu jest niezależnie negatywnym czynnikiem prognostycznym, ze zmniejszoną odpowiedzią na terapię, zwiększonym odsetkiem nawrotów choroby i zmniejszoną przeżywalnością. Negatywne skutki palenia zwiększają się wraz z ilością wypalanych papierosów, zwłaszcza jeśli przekracza 10 paczkolat .

Predyktory przetrwania

Po chemioradioterapii

W przypadku pacjentów, takich jak pacjenci leczeni RTOG 0129 z pierwotną chemioradioterapią, szczegółowe nomogramy zostały wyprowadzone z tego zestawu danych w połączeniu z RTOG 0522, umożliwiając przewidywanie wyniku na podstawie dużej liczby zmiennych . Na przykład 71-letni, żonaty, niepalący absolwent szkoły średniej, ze stanem sprawności (PS) równym 0, bez utraty masy ciała lub niedokrwistości oraz z T3N1 HPV+OPC, spodziewałby się, że przeżycie bez progresji choroby wynosi 92% w wieku 2 lat. lat i 88% po 5 latach. 60-letni, nieżonaty, niepalący absolwent liceum z PS równym 1, utratą masy ciała i anemią oraz T4N2 HPV+OPC spodziewa się, że przeżyje 70% po dwóch latach i 48% po pięciu latach.

Po operacji

Mniej szczegółowe informacje są dostępne dla osób leczonych głównie chirurgicznie, dla których dostępnych jest mniej pacjentów, a także niski odsetek nawrotów (7–10%), ale cechy, które tradycyjnie były przydatne w przewidywaniu rokowania w innych nowotworach głowy i szyi, wydają się być mniej przydatne w HPV+OPC. Pacjenci ci są często podzieleni na trzy grupy ryzyka:

  • Niskie ryzyko: brak niekorzystnych cech patologicznych
  • Pośrednie ryzyko: pierwotny, okołonerwowy lub chłonny naciek T3–T4, N2 (AJCC 7)
  • Wysokie ryzyko: dodatnie marże, ECE

Rozwój innych nowotworów

Pacjenci z HPV+OPC są mniej narażeni na rozwój innych nowotworów w porównaniu z innymi pacjentami z rakiem głowy i szyi. Możliwym wyjaśnieniem korzystnego wpływu HPV+ jest „mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia amplifikacji genu 11q13, która jest uważana za czynnik powodujący szybszy i częstszy nawrót choroby” Obecność mutacji TP53, markera HPV-OPC, wiąże się z gorszym rokowaniem. Uważa się, że wysoki stopień barwienia p16 jest lepszy niż analiza HPV PCR w przewidywaniu odpowiedzi na radioterapię.

Nawrót regionalny po operacji

Ryzyko regionalnego nawrotu raka po resekcji szyi jest często szacowane na podstawie dużej serii badań na podstawie wszystkich raków płaskonabłonkowych górnych dróg oddechowych. W tej serii ogólne ryzyko po trzech latach według stadium patologicznego (AJCC 7) było następujące:

  • pN0 4,7%
  • pN1 4,9%
  • pN2 12,1%

Epidemiologia

W 2015 r. rak płaskonabłonkowy regionu głowy i szyi był piątym najczęstszym nowotworem innym niż rak skóry na świecie, z roczną zachorowalnością na 600 000 przypadków i około 60 000 przypadków rocznie w Stanach Zjednoczonych i Europie. Globalną zachorowalność na raka gardła w 2013 roku oszacowano na 136 000 przypadków. W 2008 r. globalne obciążenie chorobami OPC w 2008 r. szacuje się na 85 000 przypadków, z czego 22 000 można przypisać HPV, frakcji przypisywanej populacji (PAF) wynoszącej 26%. Spośród nich 17 000 to mężczyźni i 4400 kobiety, 13 000 (60%) było w wieku od 50 do 69 lat, a większość przypadków (15 000) dotyczyła regionów rozwiniętych w porównaniu z regionami rozwijającymi się (6400). Standaryzowane współczynniki zapadalności na wiek (ASR) różnią się znacznie w zależności od regionu i kraju ( patrz de Martel i in., 2017 Ryc. 2b). ASR w 2012 r. były najwyższe w Europie (Węgry 3,0) i Ameryce Północnej (Stany Zjednoczone 1,7), ale znacznie niższe w Afryce (≤ 0,3), Azji (≤ 0,6), Ameryce Łacińskiej (≤ 0,4) i Oceanii (≤ 0,2) (inne niż Australazja , Australia 0,9). Szacunkowa średnia liczba przypadków i ASR dla USA w latach 2008–2012 wyniosła odpowiednio 15 738 i 4,5. HPV+OPC występowało znacznie częściej u mężczyzn niż u kobiet (12 638, 7,6 i 3100, 1,7). Grupa wiekowa o najwyższej zachorowalności wynosiła 60-69 lat i była wyższa u rasy kaukaskiej niż u innych ras.

Pacjenci HPV+OPC są zwykle młodsi niż ogólnie pacjenci HPV-. Obraz kliniczny również zmienia się od „typowego” pacjenta z rakiem głowy i szyi w zaawansowanym wieku i zażywającym duże ilości substancji . Natomiast pacjenci z rakiem HPV+ są młodsi (4–6 dekady), mężczyźni (stosunek 8:1), którzy nie palą lub nie palili w minimalnym stopniu, na ogół rasy kaukaskiej, osiągnęli wyższe wykształcenie, są żonaci i mają wyższe dochody. Czynniki ryzyka HPV-OPC i HPV+OPC wydają się być niezależne, z wyjątkiem palenia, które ma niekorzystny wpływ na oba. Prezentowane funkcje różnią się również między HPV+ i HPV-OPC. Guzy HPV+ mają mniejsze zmiany pierwotne (mniej niż 4 cm), ale bardziej zaawansowaną chorobę węzłów chłonnych, co skutkuje wyższym stopniem zaawansowania TNM. To z kolei może przeszacować ciężkość stanu choroby.

Trendy

Istnieje globalny trend wzrostu zachorowalności na OPC, szczególnie w Ameryce Północnej i północnej Europie, ale nawet na Tajwanie, który ma bardzo wysoki wskaźnik wszystkich nowotworów regionu głowy i szyi, wskaźniki OPC rosły szybciej w latach 1995-2009 niż jakiekolwiek inne miejsce raka. Globalne obciążenie HPV+OPC wzrosło z 22 000 w 2008 r. do 29 000 w 2012 r., a PAF z 26% do 31% i jest uważane za epidemię . W Stanach Zjednoczonych szacowana liczba przypadków wyniosła 12 410 w 2008 roku, 13 930 w 2013 i 17 000 w 2017. Spośród tych przypadków rak HPV+ wzrasta w porównaniu z rakiem HPV-, ale wzrost HPV+OPC przewyższa spadek HPV- OPC w wyniku ogólnego wzrostu OPC. Wzrost zachorowalności na raka gardła kontrastuje z marginalnym spadkiem występowania innych nowotworów głowy i szyi. W rezultacie najczęstszy rak głowy i szyi przesunął się z krtani do części ustnej gardła. Badanie przeprowadzone w 23 krajach w latach 1983-2002 wykazało wzrost zachorowań na raka płaskonabłonkowego części ustnej gardła, który był szczególnie zauważalny u młodych mężczyzn w krajach rozwiniętych gospodarczo . W Wielkiej Brytanii częstość występowania raka jamy ustnej i jamy ustnej i gardła u mężczyzn wzrosła o 51%, z 7/100 000 do 11/100 000 w latach 1989-2006. W USA rośnie liczba przypadków raka jamy ustnej i gardła związanego z HPV. tylko w 7,5% przypadków w USA, ale do 2016 roku było to 70%, być może w wyniku zmiany zachowań seksualnych, zmniejszonej popularności wycinania migdałków, lepszej oceny radiologicznej i patologicznej oraz zmian w klasyfikacji. W latach 1975-2004 rak migdałków i gardło zwiększył się wśród mężczyzn, pomimo ograniczenia palenia. HPV-OPC zmniejszyło się wraz ze spadkiem wskaźników palenia od 1988 do 2004 roku, podczas gdy HPV+OPC wzrastało o prawie 7,5% rocznie z około 16% wszystkich przypadków OPC we wczesnych latach 80. do prawie 70% w 2004 roku. Spadek palenia może być związane z malejącym odsetkiem nowotworów HPV-ujemnych, podczas gdy zmiany w aktywności seksualnej mogą być odzwierciedlone w rosnącym odsetku nowotworów HPV-dodatnich. Ostatnio w Stanach Zjednoczonych OPC związane z HPV stanowią około 60% przypadków OPC w porównaniu z 40% w poprzedniej dekadzie. Do 2007 r. w USA częstość występowania ogólnego OPC, w tym niezwiązanego z HPV, wynosiła 3,2 przypadków na 100 000 mężczyzn/rok i 1,9 na 100 000 wszystkich płci/rok. To sprawia, że ​​HPV+OPC jest jednym z zaledwie pięciu nowotworów, których zachorowalność wzrosła w Stanach Zjednoczonych od 1975 roku. Największy wzrost zachorowalności wystąpił u pacjentów poniżej 50 roku życia.

Wzrost zachorowalności na OPC związany z HPV jest również obserwowany w innych krajach, takich jak Szwecja , gdzie w 2007 r. zachorowalność na raka migdałków wyniosła ponad 80%, Finlandia i Czechy . Partnerzy pacjentów z HPV-dodatnim rakiem jamy ustnej i gardła nie wydają się mieć podwyższonego zakażenia HPV jamy ustnej w porównaniu z populacją ogólną. W Australii częstość występowania OPC związanego z HPV wynosiła 1,56 przypadków na 100 000 mężczyzn/rok (2001–2005), wzrastając z 19% (1987–90), do 47% (2001–2005) i 63,5% (2006–2010). W Kanadzie odsetek przypadków OPC przypisywanych HPV wzrósł z 47% w 2000 r. do 74% w 2012 r.

Zobacz też

Uwagi

Bibliografia

Bibliografia

  • „Wspólne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE) Wersja 4.0 Opublikowano: 28 maja 2009 (v4.03)” (PDF) . CTCAE . Narodowy Instytut Raka . 14 czerwca 2010 r. Zarchiwizowane z oryginału (PDF) w dniu 30 sierpnia 2017 r . Źródło 3 sierpnia 2017 .

Artykuły

Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) i biologia molekularna

Diagnoza i inscenizacja

Leczenie

Chirurgia
Promieniowanie
Chemioterapia i chemioradioterapia
Deintensyfikacja

Rokowanie

Epidemiologia

Książki i materiały konferencyjne

Rozdziały, monografie, sprawozdania i tezy

Strony internetowe

Wytyczne dotyczące leczenia

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne