Haloperidol - Haloperidol

Haloperidol
Haloperidol.svg
Haloperidol-z-xtal-3D-kulki.png
Dane kliniczne
Wymowa / ˌ H Ć L P ɛ R ɪ d ɒ l /
Nazwy handlowe Haldol, Serenace, inne
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682180
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
Doustnie , domięśniowo , dożylnie , depot (jako ester dekanianowy )
Klasa leków Typowy lek przeciwpsychotyczny
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 60–70% (doustnie)
Wiązanie białek ~90%
Metabolizm Za pośrednictwem wątroby
Okres półtrwania eliminacji 14–26 godz. (IV), 20,7 godz. (IM), 14–37 godz. (doustnie)
Wydalanie Żółć (stąd w kale) i w moczu
Identyfikatory
  • 4-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-ylo]-1-(4-fluorofenylo)butan-1-on
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.000.142 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 21 H 23 Cl F N O 2
Masa cząsteczkowa 375,87  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • c1cc(ccc1C(=O)CCCN2CCC(CC2)(c3ccc(cc3)Cl)O)F
  • InChI=1S/C21H23ClFNO2/c22-18-7-5-17(6-8-18)21(26)11-14-24(15-12-21)13-1-2-20(25)16- 3-9-19(23)10-4-16/h3-10,26H,1-2,11-15H2 sprawdzaćTak
  • Klucz:LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N sprawdzaćTak
  (zweryfikować)

Haloperidol , sprzedawany między innymi pod marką Haldol , jest typowym lekiem przeciwpsychotycznym . Haloperidol jest stosowany w leczeniu schizofrenii , tików w zespole Tourette'a , manii w chorobie afektywnej dwubiegunowej , majaczenia , pobudzenia, ostrej psychozy i halucynacji przy odstawieniu alkoholu . Może być stosowany doustnie lub wstrzykiwany do mięśnia lub żyły . Haloperidol zazwyczaj działa w ciągu 30 do 60 minut. Preparat o przedłużonym działaniu może być stosowany jako zastrzyk co cztery tygodnie u osób ze schizofrenią lub chorobami pokrewnymi, które zapominają lub odmawiają przyjmowania leku doustnie.

Haloperidol może powodować zaburzenia ruchu znane jako późne dyskinezy, które mogą być trwałe. Może wystąpić złośliwy zespół neuroleptyczny i wydłużenie odstępu QT . U osób starszych z psychozą spowodowaną demencją powoduje to zwiększone ryzyko zgonu. Przyjmowany w czasie ciąży może powodować problemy u niemowlęcia. Nie należy go stosować u osób z chorobą Parkinsona .

Haloperidol został odkryty w 1958 roku przez Paula Janssena , przygotowany w ramach badania związku struktura-aktywność analogów petydyny (meperydyny). Znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia . Jest to najczęściej stosowany typowy lek przeciwpsychotyczny. W 2017 roku był to 296. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad milionem recept.

Zastosowania medyczne

Haloperidol stosuje się w kontroli objawów:

Haloperidol uznano za niezbędny w leczeniu nagłych sytuacji psychiatrycznych, chociaż nowsze leki atypowe zyskały większą rolę w wielu sytuacjach, jak przedstawiono w serii przeglądów konsensusu opublikowanych w latach 2001-2005.

W porównaniu z 2013 roku 15 leków przeciwpsychotycznych w schizofrenii haloperidol wykazał standardową skuteczność. Był o 13-16% skuteczniejszy niż zyprazydon , chlorpromazyna i asenapina , mniej więcej tak samo skuteczny jak kwetiapina i arypiprazol oraz o 10% mniej skuteczny niż paliperydon . Przegląd systematyczny z 2013 r. porównywał haloperidol z placebo w schizofrenii:

Streszczenie
Haloperidol często powoduje uciążliwe skutki uboczne. Jeśli nie ma innego leku przeciwpsychotycznego, uzasadnione jest stosowanie haloperidolu w celu zrównoważenia skutków nieleczonej schizofrenii. Jeśli jednak istnieje możliwość wyboru leku, bardziej pożądany może być alternatywny lek przeciwpsychotyczny o mniejszym prawdopodobieństwie wystąpienia działań niepożądanych, takich jak parkinsonizm, akatyzja i ostra dystonia.

Ciąża i laktacja

Dane z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że haloperidol nie ma działania teratogennego , ale jest embriotoksyczny w dużych dawkach. U ludzi nie istnieją żadne kontrolowane badania. Raporty dotyczące kobiet w ciąży ujawniły możliwe uszkodzenia płodu, chociaż większość kobiet była narażona na działanie wielu leków podczas ciąży. Ponadto doniesienia wskazują, że noworodki narażone na leki przeciwpsychotyczne są narażone na wystąpienie objawów pozapiramidowych i/lub objawów odstawienia po porodzie, takich jak pobudzenie, hipertonia, hipotonia, drżenie, senność, niewydolność oddechowa i zaburzenia odżywiania. Zgodnie z ogólnie przyjętymi zasadami haloperydol należy podawać w okresie ciąży tylko wtedy, gdy korzyści dla matki wyraźnie przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Haloperidol przenika do mleka matki. W kilku badaniach zbadano wpływ ekspozycji na haloperidol na niemowlęta karmione piersią i w większości przypadków nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na wzrost i rozwój niemowląt.

Inne względy

Szkieletowych wzór z dekanonian haloperidolu . Grupa dekanatu jest podświetlona na czerwono .

Podczas długotrwałego leczenia przewlekłych zaburzeń psychicznych dawkę dobową należy zmniejszyć do najniższego poziomu potrzebnego do utrzymania remisji. Czasami może być wskazane stopniowe zakończenie leczenia haloperidolem. Ponadto podczas długotrwałego stosowania zaleca się rutynowe monitorowanie obejmujące pomiar BMI, ciśnienia krwi, poziomu cukru we krwi na czczo i lipidów ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Inne formy terapii (psychoterapia, terapia zajęciowa/ergoterapia lub rehabilitacja społeczna) powinny być wdrażane prawidłowo. Badania obrazowania PET sugerują, że preferowane są niskie dawki. Odpowiedź kliniczna była związana z co najmniej 65% wysyceniem receptorów D2, podczas gdy ponad 72% powodowało hiperprolaktynemię, a ponad 78% wiązało się z pozapiramidowymi skutkami ubocznymi. Dawki haloperidolu większe niż 5 mg zwiększały ryzyko wystąpienia działań niepożądanych bez poprawy skuteczności. W pierwszym epizodzie psychozy pacjenci odpowiadali dawkami poniżej 2 mg. W leczeniu podtrzymującym schizofrenii międzynarodowa konferencja konsensusowa zaleciła zmniejszenie dawki o około 20% co 6 miesięcy, aż do ustalenia minimalnej dawki podtrzymującej.

  • Dostępne są również formularze zajezdni; są one wstrzykiwane głęboko domięśniowo w regularnych odstępach czasu. Postacie depot nie nadają się do początkowego leczenia, ale są odpowiednie dla pacjentów, którzy wykazali niezgodność z dawkowaniem doustnym.

Dekanian ester haloperidolu ( haloperidol Dekanian , nazwy handlowe Haldol dekanian, Halomonth, Neoperidole) ma znacznie dłuższy czas działania , więc często jest stosowany u osób uznanych za niezgodne z lekiem doustnym. Dawkę podaje się we wstrzyknięciu domięśniowym raz na dwa do czterech tygodni. Nazwa IUPAC dekanianu haloperidolu to [4-(4-chlorofenylo)-1-[4-(4-fluorofenylo)-4-oksobutylo]piperydyn-4-yl] dekanian.

Miejscowe preparaty haloperidolu nie powinny być stosowane w leczeniu nudności, ponieważ badania nie wskazują, że ta terapia jest bardziej skuteczna niż alternatywy.

Niekorzystne skutki

Źródła następujących list działań niepożądanych:

Ponieważ haloperidol jest typowym lekiem przeciwpsychotycznym o dużej sile działania, ma tendencję do wywoływania znaczących pozapiramidowych skutków ubocznych . Według metaanalizy porównawczej skuteczności i tolerancji 15 leków przeciwpsychotycznych z 2013 r. był on najbardziej podatny z 15 na wywoływanie pozapiramidowych skutków ubocznych.

Przy ponad 6 miesiącach użytkowania 14% użytkowników przybiera na wadze. Haloperidol może być neurotoksyczny.

Często (>1% zachorowalność)

  • Pozapiramidowe skutki uboczne, w tym:
    • Akatyzja (niepokój ruchowy)
    • Dystonia (ciągłe skurcze i skurcze mięśni)
    • Sztywność mięśni
    • Parkinsonizm (charakterystyczne objawy, takie jak sztywność)
  • Niedociśnienie
  • Antycholinergiczne skutki uboczne, takie jak: (Te działania niepożądane występują rzadziej niż w przypadku typowych leków przeciwpsychotycznych o mniejszej sile działania, takich jak chlorpromazyna i tiorydazyna).
    • Rozmazany obraz
    • Zaparcie
    • Suchość w ustach
  • Senność (która nie jest szczególnie widocznym efektem ubocznym, o czym świadczą wyniki wspomnianej metaanalizy).

Nieznana częstotliwość

Rzadko (<1% zachorowalność)

Przeciwwskazania

  • Wcześniej istniejąca śpiączka , ostry udar mózgu
  • Ciężkie zatrucie alkoholem lub innymi lekami hamującymi ośrodkowy układ nerwowy
  • Znana alergia na haloperidol lub inne butyrofenony lub inne składniki leku
  • Znana choroba serca, w połączeniu będzie miała tendencję do zatrzymania akcji serca

Specjalne ostrzeżenia

  • Wieloletnie badanie sugerowało, że ten lek i inne neuroleptyczne leki przeciwpsychotyczne powszechnie podawane osobom z chorobą Alzheimera z łagodnymi problemami behawioralnymi często pogarszają ich stan, a jego odstawienie jest nawet korzystne dla niektórych wskaźników poznawczych i funkcjonalnych.
  • Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem: analiza 17 badań wykazała, że ​​ryzyko zgonu w tej grupie pacjentów było 1,6 do 1,7 razy większe niż u pacjentów otrzymujących placebo. Większość przyczyn zgonów miała charakter sercowo-naczyniowy lub zakaźny. Nie jest jasne, w jakim stopniu ta obserwacja jest przypisywana lekom przeciwpsychotycznym, a nie charakterystyce pacjentów. Lek zawiera ostrzeżenie w ramce o tym ryzyku.
  • Upośledzona czynność wątroby , ponieważ haloperidol jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę
  • U pacjentów z nadczynnością tarczycy działanie haloperidolu jest nasilone i bardziej prawdopodobne jest wystąpienie działań niepożądanych.
  • Iniekcje dożylne: ryzyko niedociśnienia lub zapaści ortostatycznej
  • Pacjenci ze szczególnym ryzykiem wydłużenia odstępu QT ( hipokaliemia , jednoczesne stosowanie innych leków powodujących wydłużenie odstępu QT)
  • Pacjenci z leukopenią w wywiadzie: w ciągu pierwszych kilku miesięcy leczenia należy często kontrolować pełną morfologię krwi, a przerwanie leczenia należy rozważyć przy pierwszych oznakach klinicznie istotnego zmniejszenia liczby białych krwinek.
  • Istniejąca wcześniej choroba Parkinsona lub demencja z ciałami Lewy'ego

Interakcje

  • Amiodaron : Wydłużenie odstępu Q-Tc (potencjalnie niebezpieczna zmiana rytmu serca).
  • Amfetamina i metylofenidat : przeciwdziała wzmożonemu działaniu noradrenaliny i dopaminy u pacjentów z narkolepsją lub ADD / ADHD
  • Epinefryna : antagonizuje działanie, może spowodować paradoksalny spadek ciśnienia krwi
  • Guanetydyna : działanie przeciwnadciśnieniowe antagonizowane
  • Lewodopa : osłabione działanie lewodopy
  • Lit : odnotowano rzadkie przypadki następujących objawów: encefalopatia , wczesne i późne pozapiramidowe skutki uboczne, inne objawy neurologiczne i śpiączka.
  • Metylodopa : zwiększone ryzyko pozapiramidowych działań niepożądanych i innych niepożądanych działań ośrodkowych
  • Inne depresanty ośrodkowego układu nerwowego (alkohol, środki uspokajające, narkotyki): nasila się działanie i skutki uboczne tych leków (sedacja, depresja oddechowa). W szczególności dawki stosowanych jednocześnie opioidów w bólu przewlekłym można zmniejszyć o 50%.
  • Inne leki metabolizowane przez układ enzymatyczny CYP3A4: induktory, takie jak karbamazepina , fenobarbital i ryfampicyna, zmniejszają stężenie w osoczu, a inhibitory, takie jak chinidyna , buspiron i fluoksetyna, zwiększają stężenie w osoczu
  • Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne : znacznie zmniejszył się metabolizm i eliminacja trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych , zauważono zwiększoną toksyczność (działania niepożądane o działaniu antycholinergicznym i sercowo-naczyniowym, obniżenie progu drgawkowego)

Zaprzestanie

British National Formulary zaleca stopniowe wycofywanie po odstawieniu leków przeciwpsychotycznych, aby uniknąć ostrego zespołu odstawienia leku lub gwałtowny nawrót choroby. Objawy odstawienia często obejmują nudności, wymioty i utratę apetytu. Inne objawy mogą obejmować niepokój, zwiększone pocenie się i problemy ze snem. Rzadziej może pojawić się uczucie wirowania świata, drętwienie lub bóle mięśni. Objawy zazwyczaj ustępują po krótkim czasie.

Istnieją wstępne dowody na to, że odstawienie leków przeciwpsychotycznych może skutkować psychozą. Może to również spowodować nawrót leczonego stanu. Rzadko po odstawieniu leku mogą wystąpić dyskinezy późne.

Przedawkować

Objawy

Objawy są zwykle spowodowane skutkami ubocznymi. Najczęściej spotykane to:

Leczenie

Leczenie ma charakter głównie objawowy i obejmuje intensywną opiekę ze stabilizacją funkcji życiowych. We wcześnie wykrytych przypadkach przedawkowania doustnego można spróbować wywołania wymiotów , płukania żołądka i zastosowania węgla aktywowanego . W przypadku ciężkiego przedawkowania można zastosować odtrutki, takie jak bromokryptyna lub ropinirol, w celu leczenia pozapiramidowych efektów wywołanych przez haloperidol, działający jako agoniści receptora dopaminowego. Należy monitorować EKG i parametry życiowe, zwłaszcza w przypadku wydłużenia odstępu QT, a ciężkie zaburzenia rytmu należy leczyć środkami antyarytmicznymi.

Rokowanie

Ogólnie rokowanie przedawkowania jest dobre, pod warunkiem, że osoba przeżyła początkową fazę. Przedawkowanie haloperidolu może być śmiertelne.

Farmakologia

Haloperidol, tabletka doustna 10 mg

Haloperidol jak typowy -butyrofenon typu przeciwpsychotycznym, który wykazuje wysokie powinowactwo dopaminy ď 2 antagonizm receptora i powolną kinetyką dysocjacji receptora. Ma działanie podobne do fenotiazyn . Lek wiąże się preferencyjnie D 2 i a 1 z receptorami w niskiej dawce (ED 50 = 0,13 i 0,42 mg / kg) i 5-HT 2 receptorów na wyższe dawki (ED 50 = 2,6 mg / kg). Biorąc pod uwagę, że antagonizm d 2 receptorów jest bardziej korzystne z pozytywnych objawów schizofrenii, a antagonizm 5-HT 2 receptorów na objawy negatywne, efekt większy Ta cecha leży pod haloperidol w dniu urojeniami, halucynacjami i innych objawów psychozy. Nieznaczny powinowactwo haloperidol dla histaminy H 1 receptorów muskarynowych M i 1 receptorów acetylocholiny daje środek przeciwpsychotyczny z mniejszą częstością sedacji, przyrost masy ciała i niedociśnienie ortostatyczne chociaż mają wyższy wskaźnik Występowanie objawów pozapiramidowych .

Haloperidol działa na te receptory: ( K i )

Farmakokinetyka

Ustami

Biodostępność doustnego haloperidolu wynosi 60–70%. Jednakże istnieje duża zmienność w raportowanych średnich T max i T 1/2 w różnych badaniach, w zakresie odpowiednio od 1,7 do 6,1 godzin i od 14,5 do 36,7 godzin.

Zastrzyki domięśniowe

Lek jest dobrze i szybko wchłaniany z wysoką biodostępnością po wstrzyknięciu domięśniowym. T max wynosi 20 minut u osób zdrowych i 33,8 minuty u pacjentów ze schizofrenią. Średni T1 /2 wynosi 20,7 godziny. Dekanian preparat wstrzykiwany jest tylko do podawania domięśniowego i nie jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Stężenie dekanianu haloperydolu w osoczu osiąga maksimum po około sześciu dniach od wstrzyknięcia, a następnie spada, a okres półtrwania wynosi około trzech tygodni.

Zastrzyki dożylne

Biodostępność wynosi 100% po wstrzyknięciu dożylnym (IV), a bardzo szybki początek działania jest widoczny w ciągu kilku sekund. T 1/2 wynosi 14,1 do 26,2 godzin. Pozorna objętość dystrybucji wynosi od 9,5 do 21,7 l/kg. Czas działania wynosi od czterech do sześciu godzin.

Haloperidol do wstrzykiwań

Stężenia terapeutyczne

Dla odpowiedzi terapeutycznej typowo obserwuje się poziomy w osoczu od 5 do 15 mikrogramów na litr (Ulrich S, i wsp. Clin Pharmacokinet. 1998). Oznaczanie poziomów w osoczu jest rzadko wykorzystywane do obliczania dostosowania dawki, ale może być przydatne do sprawdzenia zgodności.

Stężenie haloperidolu w tkance mózgowej jest około 20-krotnie wyższe niż we krwi. Jest powoli eliminowany z tkanki mózgowej, co może tłumaczyć powolne zanikanie skutków ubocznych po odstawieniu leku.

Dystrybucja i metabolizm

Haloperidol silnie wiąże się z białkami osocza ludzkiego, a wolna frakcja wynosi tylko 7,5 do 11,6%. Jest również intensywnie metabolizowany w wątrobie, a tylko około 1% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Największa część klirensu wątrobowego zachodzi w wyniku glukuronidacji, a następnie redukcji i utleniania za pośrednictwem CYP, głównie przez CYP3A4 .

Historia

Haloperidol został odkryty przez Paula Janssena . Został opracowany w 1958 roku w belgijskiej firmie Janssen Pharmaceutica i poddawany pierwszym próbom klinicznym w Belgii w tym samym roku.

Haloperidol został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w dniu 12 kwietnia 1967 roku; był później sprzedawany w USA i innych krajach pod marką Haldol przez McNeil Laboratories .

Społeczeństwo i kultura

Koszt

Haloperidol jest stosunkowo niedrogi, nawet 100 razy tańszy niż nowsze leki przeciwpsychotyczne.

Nazwy marek

Haloperidol to nazwa zatwierdzona przez INN , BAN , USAN , AAN .

Jest sprzedawany pod nazwami handlowymi Aloperidin, Bioperidolo, Brotopon, Dozic, Duraperidol (Niemcy), Einalon S, Eukystol, Haldol (powszechna nazwa handlowa w USA i Wielkiej Brytanii), Halol, Halosten, Keselan, Linton, Peluces, Serenace i Sigaperidol.

Zastosowanie weterynaryjne

Haloperidol jest również stosowany u wielu różnych gatunków zwierząt w celu nieselektywnego uspokajania i zmniejszania pobudzenia behawioralnego, w warunkach weterynaryjnych i innych, w tym w zarządzaniu w niewoli.

Bibliografia

Zewnętrzne linki

  • „Haloperidol” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.