Hemoglobina - Hemoglobin

Hemoglobina
(heterotetramer, (αβ) 2 )
1GZX Hemoglobina.png
Struktura ludzkiej hemoglobiny. Podjednostki α i β są odpowiednio w kolorze czerwonym i niebieskim, a grupy hemowe zawierające żelazo w kolorze zielonym. Z WPB : 1GZX Proteopedia Hemoglobina
Rodzaj białka metaloproteina , globulina
Funkcjonować transport tlenu
Kofaktor(i) hem (4)
Nazwa podjednostki Gen Locus chromosomalny
Hb-α1 HBA1 Chr. 16 s13.3
Hb-α2 HBA2 Chr. 16 s13.3
Hb-β HBB Chr. 11 s15,5

Hemoglobiny lub hemoglobiny ( różnice pisowni ) (z greckiego αἷμα, haima 'krew' + Łacińskiej gałka Bal, kula '+ -W ) ( / °° h ı m ə ɡ l b ɪ n , H ɛ m ˌ -/ ), w skrócie Hb lub Hgb , jest metaloproteiną transportującą tlen zawierającą żelazo w czerwonych krwinkach (erytrocytach) prawie wszystkich kręgowców (z wyjątkiem rodziny ryb Channichthyidae ), a także w tkankach niektórych bezkręgowców . Hemoglobina we krwi przenosi tlen z płuc lub skrzeli do reszty ciała (tj. tkanek). Tam uwalnia tlen, aby umożliwić oddychanie tlenowe dostarczające energii do zasilania funkcji organizmu w procesie zwanym metabolizmem . Zdrowa osoba ma od 12 do 20 gramów hemoglobiny na każde 100 ml krwi.

U ssaków białko to stanowi około 96% suchej zawartości czerwonych krwinek (wagowo) i około 35% całkowitej zawartości (w tym wody). Hemoglobina ma zdolność wiązania tlenu wynoszącą 1,34 ml O 2 na gram, co zwiększa całkowitą pojemność tlenu we krwi siedemdziesiąt razy w porównaniu z tlenem rozpuszczonym we krwi. Cząsteczka hemoglobiny ssaka może wiązać (przenosić) do czterech cząsteczek tlenu.

Hemoglobina bierze udział w transporcie innych gazów: przenosi część dwutlenku węgla z układu oddechowego organizmu (około 20-25% całości) w postaci karbaminohemoglobiny , w której CO 2 jest związany z białkiem hemu . Cząsteczka niesie również ważną cząsteczkę regulatorową, tlenek azotu, związany z grupą tiolową białka globiny , uwalniając go w tym samym czasie, co tlen.

Hemoglobina znajduje się również poza krwinkami czerwonymi i ich liniami progenitorowymi. Inne komórki zawierające hemoglobinę obejmują neurony dopaminergiczne A9 w istocie czarnej , makrofagi , komórki pęcherzykowe , płuca, nabłonek barwnikowy siatkówki, hepatocyty, komórki mezangium w nerkach, komórki endometrium, komórki szyjki macicy i komórki nabłonka pochwy. W tych tkankach hemoglobina pełni funkcję przeciwutleniacza i regulatora metabolizmu żelaza, nie przenosząc tlenu . Nadmiar glukozy we krwi może łączyć się z hemoglobiną i podnosić poziom hemoglobiny A1c.

Hemoglobiny i cząsteczki podobne do hemoglobiny znajdują się również w wielu bezkręgowcach, grzybach i roślinach. W tych organizmach hemoglobina może przenosić tlen lub działać w celu transportu i regulacji innych małych cząsteczek i jonów, takich jak dwutlenek węgla, tlenek azotu, siarkowodór i siarkowodór. Wariant tej cząsteczki, zwany leghemoglobina , jest używany do usuwania tlenu z systemów beztlenowych , takich jak guzki wiążące azot roślin strączkowych , aby zapobiec zatruciu (dezaktywacji) systemu przez tlen.

Hemoglobinemia to stan chorobowy, w którym występuje nadmiar hemoglobiny w osoczu krwi . Jest to efekt hemolizy wewnątrznaczyniowej , w której hemoglobina oddziela się od czerwonych krwinek , co jest formą anemii .

Historia badań

Max Perutz otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii za pracę określającą strukturę molekularną hemoglobiny i mioglobiny

W 1825 Johann Friedrich Engelhart odkrył, że stosunek żelaza do białka jest identyczny w hemoglobinie kilku gatunków. Ze znanej masy atomowej żelaza obliczył masę cząsteczkową hemoglobiny do n × 16000 ( n = liczba atomów żelaza na hemoglobinę, obecnie znana jako 4), pierwsze określenie masy cząsteczkowej białka. Ten „pochopny wniosek” wywołał wówczas wiele kpin ze strony naukowców, którzy nie mogli uwierzyć, że jakakolwiek cząsteczka może być tak duża. Gilbert Smithson Adair potwierdził wyniki Engelharta w 1925 roku, mierząc ciśnienie osmotyczne roztworów hemoglobiny.

Właściwość hemoglobiny przenosząca tlen została opisana przez Hünefelda w 1840 r. W 1851 r. niemiecki fizjolog Otto Funke opublikował serię artykułów, w których opisał rosnące kryształy hemoglobiny przez kolejne rozcieńczanie czerwonych krwinek rozpuszczalnikiem, takim jak czysta woda, alkohol lub eter , po czym następuje powolne odparowanie rozpuszczalnika z powstałego roztworu białka. Odwracalne natlenienie hemoglobiny zostało opisane kilka lat później przez Felixa Hoppe-Seylera .

W 1959 roku Max Perutz określił strukturę molekularną hemoglobiny metodą krystalografii rentgenowskiej . Ta praca zaowocowała tym, że wraz z Johnem Kendrewem otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii w 1962 r. za badania struktur białek globularnych.

Rolę hemoglobiny we krwi wyjaśnił francuski fizjolog Claude Bernard . Nazwa hemoglobina pochodzi od słów hem i globina , co odzwierciedla fakt, że każda podjednostka hemoglobiny jest białkiem kulistym z wbudowaną grupą hemową . Każda grupa hemu zawiera jeden atom żelaza, który może wiązać jedną cząsteczkę tlenu poprzez siły dipolowe indukowane jonami. Najpopularniejszy typ hemoglobiny u ssaków zawiera cztery takie podjednostki.

Genetyka

Hemoglobina składa się z podjednostek białkowych ( cząsteczek globiny ), a te z kolei są złożonymi łańcuchami wielu różnych aminokwasów zwanych polipeptydami . Sekwencja aminokwasowa dowolnego polipeptydu wytworzonego przez komórkę jest z kolei określana przez odcinki DNA zwane genami. We wszystkich białkach to sekwencja aminokwasów określa właściwości chemiczne i funkcję białka.

Istnieje więcej niż jeden gen hemoglobiny: u ludzi hemoglobina A (główna forma hemoglobiny występująca u dorosłych) jest kodowana przez geny HBA1 , HBA2 i HBB . Podjednostki hemoglobiny alfa 1 i alfa 2 są kodowane odpowiednio przez geny HBA1 i HBA2 , które znajdują się na chromosomie 16 i są blisko siebie. Podjednostka beta hemoglobiny jest kodowana przez gen HBB znajdujący się na chromosomie 11. Sekwencje aminokwasowe białek globiny w hemoglobinach zwykle różnią się między gatunkami. Różnice te rosną wraz z dystansem ewolucyjnym między gatunkami. Na przykład, najczęstsze sekwencje hemoglobiny u ludzi, bonobo i szympansów są całkowicie identyczne, bez nawet jednej różnicy aminokwasów w łańcuchach białkowych globiny alfa lub beta. Podczas gdy hemoglobina ludzka i goryla różnią się jednym aminokwasem zarówno w łańcuchach alfa, jak i beta, różnice te pogłębiają się między mniej spokrewnionymi gatunkami.

Nawet w obrębie gatunku istnieją warianty hemoglobiny, chociaż jedna sekwencja jest zwykle „najczęstsza” w każdym gatunku. Mutacje w genach białka hemoglobiny u gatunku skutkują wariantami hemoglobiny . Wiele z tych zmutowanych form hemoglobiny nie powoduje żadnych chorób. Niektóre z tych zmutowanych form hemoglobiny powodują jednak grupę chorób dziedzicznych zwanych hemoglobinopatiami . Najbardziej znaną hemoglobinopatią jest anemia sierpowata , która była pierwszą ludzką chorobą, której mechanizm został poznany na poziomie molekularnym. Oddzielny (przeważnie) zestaw chorób zwanych talasemią obejmuje niedostateczną produkcję normalnej, a czasem nieprawidłowej hemoglobiny, poprzez problemy i mutacje w regulacji genu globiny . Wszystkie te choroby powodują anemię .

Dopasowanie białek ludzkich białek hemoglobiny, odpowiednio podjednostek alfa, beta i delta. Wyrównania zostały utworzone przy użyciu narzędzia do wyrównywania UniProt dostępnego online.

Zmiany w sekwencjach aminokwasowych hemoglobiny, podobnie jak w przypadku innych białek, mogą być adaptacyjne. Na przykład odkryto, że hemoglobina dostosowuje się na różne sposoby do dużych wysokości. Organizmy żyjące na dużych wysokościach doświadczają niższego ciśnienia parcjalnego tlenu w porównaniu z organizmami na poziomie morza. Stanowi to wyzwanie dla organizmów zamieszkujących takie środowiska, ponieważ hemoglobina, która normalnie wiąże tlen przy wysokim ciśnieniu parcjalnym tlenu, musi być w stanie wiązać tlen, gdy jest obecny pod niższym ciśnieniem. Różne organizmy przystosowały się do takiego wyzwania. Na przykład ostatnie badania sugerują warianty genetyczne u jeleni, które pomagają wyjaśnić, w jaki sposób jelenie żyjące w górach są w stanie przetrwać w rozrzedzonym powietrzu, które towarzyszy dużym wysokościom. Badacz z University of Nebraska-Lincoln znalazł mutacje w czterech różnych genach, które mogą wyjaśniać różnice między myszami jeleniowatymi żyjącymi na nizinnych preriach a górami. Po zbadaniu dzikich myszy schwytanych zarówno na wyżynach, jak i na nizinach, stwierdzono, że: geny obu ras są „praktycznie identyczne — z wyjątkiem tych, które regulują zdolność hemoglobiny do przenoszenia tlenu”. „Różnica genetyczna umożliwia myszom górskim bardziej efektywne wykorzystanie tlenu”, ponieważ na większych wysokościach, na przykład w górach, jest ich mniej. Hemoglobina mamuta zawierała mutacje, które umożliwiały dostarczanie tlenu w niższych temperaturach, umożliwiając w ten sposób migrację mamutów na wyższe szerokości geograficzne w plejstocenie . Stwierdzono to również u kolibrów zamieszkujących Andy. Kolibry już zużywają dużo energii, a tym samym mają wysokie zapotrzebowanie na tlen, a jednak stwierdzono, że kolibry andyjskie rozwijają się na dużych wysokościach. Niesynonimiczne mutacje w genie hemoglobiny wielu gatunków żyjących na dużych wysokościach ( Oreotrochilus, A. castelnaudii, C. violifer, P. gigas i A. viridicuada ) spowodowały, że białko ma mniejsze powinowactwo do heksafosforanu inozytolu (IHP). ), cząsteczka występująca u ptaków, która odgrywa podobną rolę jak 2,3-BPG u ludzi; skutkuje to zdolnością wiązania tlenu przy niższych ciśnieniach cząstkowych.

Unikalne krążące płuca ptaków sprzyjają również efektywnemu wykorzystaniu tlenu przy niskim ciśnieniu parcjalnym O 2 . Te dwie adaptacje wzmacniają się nawzajem i przyczyniają się do niezwykłej wydajności ptaków na dużych wysokościach.

Adaptacja hemoglobiny obejmuje również ludzi. Wyższy wskaźnik przeżywalności potomstwa występuje wśród tybetańskich kobiet z genotypami o wysokim nasyceniu tlenem, żyjących na wysokości 4000 m. Dobór naturalny wydaje się być główną siłą działającą na ten gen, ponieważ śmiertelność potomstwa jest znacznie niższa u kobiet z wyższym powinowactwem hemoglobina-tlen w porównaniu do śmiertelności potomstwa kobiet z niskim powinowactwem hemoglobina-tlen. Chociaż dokładny genotyp i mechanizm, za pomocą którego to zachodzi, nie są jeszcze jasne, selekcja wpływa na zdolność tych kobiet do wiązania tlenu przy niskim ciśnieniu parcjalnym, co ogólnie pozwala im lepiej podtrzymywać kluczowe procesy metaboliczne.

Synteza

Hemoglobina (Hb) jest syntetyzowana w złożonej serii etapów. Część hemu jest syntetyzowana w szeregu etapów w mitochondriach i cytozolu niedojrzałych krwinek czerwonych, podczas gdy części białka globiny są syntetyzowane przez rybosomy w cytozolu. Produkcja Hb trwa w komórce przez cały jej wczesny rozwój, od proerytroblastu do retikulocytu w szpiku kostnym . W tym momencie jądro jest tracone w czerwonych krwinkach ssaków, ale nie u ptaków i wielu innych gatunków. Nawet po utracie jądra komórkowego u ssaków, resztkowy rybosomalny RNA umożliwia dalszą syntezę Hb aż do utraty RNA przez retikulocyt wkrótce po wejściu do układu naczyniowego (ten syntetyczny RNA hemoglobiny w rzeczywistości nadaje retikulocytowi jego siateczkowaty wygląd i nazwę).

Struktura hemu

Heme b grupa

Hemoglobina ma strukturę czwartorzędową charakterystyczną dla wielu wielopodjednostkowych białek globularnych. Większość aminokwasów w hemoglobinie tworzy alfa helisy , a te helisy są połączone krótkimi, niehelikalnymi segmentami. Wiązania wodorowe stabilizują odcinki śrubowe wewnątrz tego białka, powodując przyciąganie w cząsteczce, co z kolei powoduje, że każdy łańcuch polipeptydowy składa się w określony kształt. Czwartorzędowa struktura hemoglobiny pochodzi z jej czterech podjednostek w mniej więcej czworościennym układzie.

U większości kręgowców cząsteczka hemoglobiny składa się z czterech podjednostek białka kulistego . Każda podjednostka składa się z łańcucha białkowego ściśle związanego z niebiałkową protetyczną grupą hemową . Każdy łańcuch białkowy układa się w zestaw segmentów strukturalnych alfa-helisy połączonych ze sobą w układzie fałd globiny . Taką nazwę nadano, ponieważ ten układ jest tym samym motywem fałdowania stosowanym w innych białkach hemu/globiny, takich jak mioglobina . Ten składany wzór zawiera kieszeń, która silnie wiąże grupę hemu.

Grupa hemu składa się z jonu żelaza (Fe) utrzymywanego w pierścieniu heterocyklicznym , znanym jako porfiryna . Ten pierścień porfirynowy składa się z czterech cząsteczek pirolu połączonych cyklicznie ( mostkami metinowymi ) z jonem żelaza związanym w centrum. Jon żelaza, który jest miejscem wiązania tlenu, koordynuje się z czterema atomami azotu w centrum pierścienia, które leżą w jednej płaszczyźnie. Żelazo jest silnie (kowalencyjnie) związane z globularnym białkiem poprzez atomy N pierścienia imidazolowego reszty histydyny F8 (znanej również jako proksymalna histydyna) poniżej pierścienia porfirynowego. Szósta pozycja może odwracalnie wiązać tlen przez koordynacyjne wiązanie kowalencyjne , uzupełniając grupę oktaedryczną sześciu ligandów. To odwracalne wiązanie z tlenem jest powodem, dla którego hemoglobina jest tak przydatna do transportu tlenu w organizmie. Tlen wiąże się w geometrii „wygiętej na końcu”, gdzie jeden atom tlenu wiąże się z Fe, a drugi wystaje pod kątem. Gdy tlen nie jest związany, bardzo słabo związana cząsteczka wody wypełnia miejsce, tworząc zniekształcony ośmiościan .

Chociaż dwutlenek węgla jest przenoszony przez hemoglobinę, nie konkuruje z tlenem o pozycje wiązania żelaza, ale jest związany z grupami aminowymi łańcuchów białkowych przyłączonych do grup hemu.

Jon żelaza może znajdować się w żelaznym Fe 2+ lub w żelazowym Fe 3+ , ale żelazohemoglobina ( methemoglobina ) (Fe 3+ ) nie może wiązać tlenu. Podczas wiązania tlen czasowo i odwracalnie utlenia się (Fe 2+ ) do (Fe 3+ ), podczas gdy tlen tymczasowo zamienia się w jon ponadtlenkowy , zatem żelazo musi istnieć w stanie utlenienia +2, aby związać tlen. Jeśli jon ponadtlenkowy związany z Fe 3+ jest protonowany, żelazo hemoglobiny pozostanie utlenione i niezdolne do wiązania tlenu. W takich przypadkach enzym reduktaza methemoglobiny będzie w stanie ostatecznie reaktywować methemoglobinę poprzez redukcję centrum żelaza.

U dorosłych ludzi najczęstszym typem hemoglobiny jest tetramer (zawierający cztery białka podjednostek) zwany hemoglobiną A , składający się z dwóch niekowalencyjnie związanych podjednostek α ​​i β, z których każda składa się odpowiednio z 141 i 146 reszt aminokwasowych. Jest to oznaczone jako a 2 β 2 . Podjednostki są strukturalnie podobne i mniej więcej tej samej wielkości. Każda podjednostka ma masę cząsteczkową około 16 000  daltonów , co daje całkowitą masę cząsteczkową tetrameru około 64 000 daltonów (64 458 g/mol). Zatem 1 g/dl = 0,1551 mmol/l. Hemoglobina A jest najintensywniej badaną z cząsteczek hemoglobiny.

U ludzkich niemowląt cząsteczka hemoglobiny składa się z 2 łańcuchów α i 2 łańcuchów γ. W miarę wzrostu niemowlęcia łańcuchy gamma są stopniowo zastępowane przez łańcuchy β.

Cztery łańcuchy polipeptydowe są połączone ze sobą mostkami solnymi , wiązaniami wodorowymi i efektem hydrofobowym .

Nasycenie tlenem

Ogólnie hemoglobina może być nasycona cząsteczkami tlenu (oksyhemoglobina) lub odsycona cząsteczkami tlenu (deoksyhemoglobina).

Oksyhemoglobina

Oksyhemoglobina powstaje podczas fizjologicznego oddychania, gdy tlen wiąże się z hemowym składnikiem białka hemoglobiny w czerwonych krwinkach. Proces ten zachodzi w naczyniach włosowatych płuc przylegających do pęcherzyków płucnych . Tlen następnie przemieszcza się w krwiobiegu i jest odprowadzany do komórek, gdzie jest wykorzystywany jako terminalny akceptor elektronów w produkcji ATP w procesie fosforylacji oksydacyjnej . Nie pomaga jednak przeciwdziałać spadkowi pH krwi. Wentylacja lub oddychanie może odwrócić ten stan poprzez usunięcie dwutlenku węgla , powodując w ten sposób zmianę pH.

Hemoglobina występuje w dwóch formach, napiętej (napiętej) formie (T) i rozluźnionej formie (R). Różne czynniki, takie jak niskie pH, wysokie CO 2 i wysokie 2,3 BPG na poziomie tkanek, sprzyjają formie napiętej, która ma niskie powinowactwo do tlenu i uwalnia tlen w tkankach. I odwrotnie, wysokie pH, niskie CO 2 lub niskie 2,3 BPG faworyzują formę zrelaksowaną, która może lepiej wiązać tlen. Ciśnienie cząstkowe układu wpływa również na powinowactwo O 2 , gdzie przy wysokich ciśnieniach cząstkowych tlenu (takich jak te obecne w pęcherzykach płucnych) preferowany jest stan zrelaksowany (wysokie powinowactwo, R). Odwrotnie, przy niskich ciśnieniach cząstkowych (takich jak obecne w oddychających tkankach) preferowany jest stan napięty (niskie powinowactwo, T). Dodatkowo wiązanie tlenu z hemem żelaza(II) wciąga żelazo do płaszczyzny pierścienia porfirynowego, powodując niewielkie przesunięcie konformacyjne. Przesunięcie zachęca tlen do wiązania się z trzema pozostałymi jednostkami hemu w hemoglobinie (zatem wiązanie tlenu jest kooperatywne).

Odtleniona hemoglobina

Odtleniona hemoglobina jest formą hemoglobiny bez związanego tlenu. Widma absorpcyjne w oksyhemoglobiny i deoksyhemoglobina różnić. Oksyhemoglobina ma znacznie niższą absorpcję przy długości fali 660 nm niż deoksyhemoglobina, podczas gdy przy 940 nm jej absorpcja jest nieco wyższa. Różnica ta jest wykorzystywana do pomiaru ilości tlenu we krwi pacjenta za pomocą przyrządu zwanego pulsoksymetrem . Ta różnica odpowiada również za prezentację sinicy , koloru od niebieskiego do fioletowego, który rozwija się w tkankach podczas niedotlenienia .

Odtleniona hemoglobina jest paramagnetyczna ; jest słabo przyciągany przez pola magnetyczne . Natomiast utleniona hemoglobina wykazuje diamagnetyzm , słabe odpychanie od pola magnetycznego.

Ewolucja hemoglobiny kręgowców

Naukowcy są zgodni, że zdarzenie, które oddzieliło mioglobinę od hemoglobiny, miało miejsce po oddzieleniu minoga od kręgowców szczękowych . To oddzielenie mioglobiny i hemoglobiny umożliwiło powstanie i rozwój różnych funkcji tych dwóch cząsteczek: mioglobina ma więcej wspólnego z magazynowaniem tlenu, podczas gdy hemoglobina ma za zadanie transport tlenu. Geny globin podobnych do α i β kodują poszczególne podjednostki białka. Poprzednicy tych genów pojawili się w wyniku kolejnego duplikacji, również po wspólnym przodku gnatosome wywodzącym się z bezszczękowej ryby, około 450-500 milionów lat temu. Badania rekonstrukcji przodków sugerują, że przodek genów α i β w preduplikacji był dimerem złożonym z identycznych podjednostek globiny, które następnie ewoluowały, by po duplikacji połączyć się w architekturę tetrameryczną. Rozwój genów α i β stworzył potencjał, aby hemoglobina składała się z wielu odrębnych podjednostek, co stanowi fizyczną kompozycję mającą kluczowe znaczenie dla zdolności hemoglobiny do transportu tlenu. Posiadanie wielu podjednostek przyczynia się do zdolności hemoglobiny do wspólnego wiązania tlenu, a także do regulacji allosterycznej. Następnie gen α również uległ zdarzeniu duplikacji, tworząc geny HBA1 i HBA2 . Te dalsze duplikacje i rozbieżności stworzyły różnorodny zakres genów globin podobnych do α i β, które są regulowane tak, że pewne formy występują na różnych etapach rozwoju.

Większość ryb lodowych z rodziny Channichthyidae utraciła geny hemoglobiny w wyniku przystosowania się do zimnej wody.

Stopień utlenienia żelaza w oksyhemoglobinie

Przypisanie stanu utlenienia utlenionej hemoglobiny jest trudne, ponieważ oksyhemoglobina (Hb-O 2 ), w pomiarach eksperymentalnych, jest diamagnetyczna (brak niesparowanych elektronów netto), jednak konfiguracje elektronów o najniższej energii (stan podstawowy) zarówno w tlenie, jak i żelazie są paramagnetyczne (co sugeruje co najmniej jeden niesparowany elektron w kompleksie). Forma tlenu o najniższej energii i formy o najniższej energii odpowiednich stanów utlenienia żelaza to:

  • Tlen tripletowy , najniższa energia tlenu cząsteczkowego, ma dwa niesparowane elektrony w antywiążących orbitalach molekularnych π*.
  • Żelazo(II) ma tendencję do występowania w wysokospinowej konfiguracji 3d 6 z czterema niesparowanymi elektronami.
  • Żelazo(III) (3d 5 ) ma nieparzystą liczbę elektronów, a zatem musi mieć jeden lub więcej niesparowanych elektronów w dowolnym stanie energetycznym.

Wszystkie te struktury są paramagnetyczne (mają niesparowane elektrony), a nie diamagnetyczne. Zatem, aby wyjaśnić obserwowany diamagnetyzm i brak niesparowanych elektronów, musi istnieć nieintuicyjny (np. wyższa energia dla co najmniej jednego gatunku) rozkład elektronów w połączeniu żelaza i tlenu.

Dwie logiczne możliwości wytworzenia diamagnetycznego (bez spinu netto) Hb-O 2 to:

  1. Niskospinowy Fe2 + wiąże się z tlenem singletowym . Zarówno żelazo niskospinowe, jak i tlen singletowy są diamagnetyczne. Jednak forma singletowa tlenu jest formą cząsteczki o wyższej energii.
  2. Niskospinowy Fe 3+ wiąże się z O 2 •− ( jonem ponadtlenkowym ), a dwa niesparowane elektrony łączą się antyferromagnetycznie, dając obserwowane właściwości diamagnetyczne. Tutaj żelazo zostało utlenione (straciło jeden elektron), a tlen został zredukowany (uzyskał jeden elektron).

Inny możliwy model, w którym niskospinowy Fe 4+ wiąże się z nadtlenkiem, O 2 2- , można sam wykluczyć, ponieważ żelazo jest paramagnetyczne (chociaż jon nadtlenkowy jest diamagnetyczny). Tutaj żelazo zostało utlenione dwoma elektronami, a tlen zredukowany dwoma elektronami.

Bezpośrednie dane eksperymentalne:

Tak więc najbliższym formalnym stopniem utlenienia żelaza w Hb-O 2 jest stan +3, z tlenem w stanie -1 (jako nadtlenek . O 2 ). Diamagnetyzm w tej konfiguracji powstaje z jednej niesparowany elektron z nadtlenkiem orientującego antyferromagnetycznie z jednym niesparowany elektron żelaza (w niskiej wirowania d 5 stanie), w celu uzyskania bez wirowania netto wobec całej konfiguracji zgodnie z diamagnetyczną oksyhemoglobiny z eksperymentu .

Drugi wybór powyższych logicznych możliwości dla diamagnetycznej oksyhemoglobiny, która została uznana za poprawną eksperymentalnie, nie jest zaskakujący: tlen singletowy (możliwość nr 1) jest nierealistycznie wysokim stanem energetycznym. Model 3 prowadzi do niekorzystnej separacji ładunku (i nie zgadza się z danymi magnetycznymi), chociaż może mieć niewielki wkład jako forma rezonansowa . Przesunięcie żelaza do wyższego stopnia utlenienia w Hb-O 2 zmniejsza rozmiar atomu i pozwala mu wejść do płaszczyzny pierścienia porfirynowego, ciągnąc skoordynowaną resztę histydyny i inicjując zmiany allosteryczne obserwowane w globulinach.

Wczesne postulaty bio-nieorganicznych chemików głosiły, że możliwość nr 1 (powyżej) jest poprawna i że żelazo powinno istnieć w stanie utlenienia II. Ten wniosek wydawał się prawdopodobny, ponieważ stan utlenienia żelaza III był methemoglobina , gdy nie towarzyszył mu ponadtlenek . Wiadomo, że O 2 „zatrzymanie” elektronu utleniania powoduje, że hemoglobina nie jest zdolna do wiązania normalnego trypletu O 2, który występuje w powietrzu. Założono zatem, że żelazo pozostało w postaci Fe(II), gdy tlen był wiązany w płucach. Chemia żelaza w tym poprzednim klasycznym modelu była elegancka, ale wymagana obecność diamagnetycznej, wysokoenergetycznej, singletowej cząsteczki tlenu nigdy nie została wyjaśniona. Klasycznie argumentowano, że wiązanie cząsteczki tlenu umieszcza wysokospinowe żelazo(II) w oktaedrycznym polu ligandów silnego pola; ta zmiana pola zwiększyłaby energię rozszczepiania pola krystalicznego , powodując parowanie elektronów żelaza w konfigurację o niskim spinie, która byłaby diamagnetyczna w Fe(II). Uważa się, że to wymuszone parowanie niskospinowe zachodzi w żelazie, gdy wiąże się tlen, ale nie wystarcza, aby wyjaśnić zmianę wielkości żelaza. Ekstrakcja dodatkowego elektronu z żelaza przez tlen jest wymagana do wyjaśnienia zarówno mniejszych rozmiarów żelaza i zaobserwowanego zwiększonego stopnia utlenienia, jak i słabszego wiązania tlenu.

Przypisanie stanu utlenienia liczby całkowitej jest formalizmem, ponieważ wiązania kowalencyjne nie muszą mieć doskonałych rzędów wiązań obejmujących przeniesienie całego elektronu. Zatem wszystkie trzy modele paramagnetycznego Hb-O 2 mogą w niewielkim stopniu (poprzez rezonans) przyczynić się do rzeczywistej konfiguracji elektronicznej Hb-O 2 . Jednak model żelaza w Hb-O 2 będący Fe(III) jest bardziej poprawny niż klasyczny pogląd, że pozostaje Fe(II).

Współpraca

Schematyczny model wizualny procesu wiązania tlenu, pokazujący wszystkie cztery monomery i hemy oraz łańcuchy białkowe tylko jako schematyczne zwoje, aby ułatwić wizualizację w cząsteczce. Tlen nie jest pokazany w tym modelu, ale dla każdego z atomów żelaza wiąże się on z żelazem (czerwoną kulą) w płaskim hemie . Na przykład w lewym górnym z czterech pokazanych hemów tlen wiąże się po lewej stronie atomu żelaza pokazanego w lewym górnym rogu diagramu. Powoduje to, że atom żelaza cofa się do hemu, który go utrzymuje (żelazo porusza się w górę, gdy wiąże tlen, na tej ilustracji), przyciągając resztę histydyny (wzorowaną jako czerwony pięciokąt po prawej stronie żelaza) bliżej, ponieważ czy. To z kolei ciągnie łańcuch białkowy zawierający histydynę .

Kiedy tlen wiąże się z kompleksem żelaza, powoduje to, że atom żelaza cofa się w kierunku środka płaszczyzny pierścienia porfirynowego (patrz ruchomy diagram). W tym samym czasie łańcuch boczny imidazolu reszty histydyny oddziałującej na drugim biegunie żelaza jest przyciągany w kierunku pierścienia porfirynowego. To oddziaływanie wymusza boczną płaszczyznę pierścienia na zewnątrz tetrameru, a także indukuje odkształcenie w helisie białkowej zawierającej histydynę, gdy zbliża się ona do atomu żelaza. Szczep ten jest przenoszony na pozostałe trzy monomery w tetramerze, gdzie indukuje podobną zmianę konformacyjną w innych miejscach hemu, tak że wiązanie tlenu do tych miejsc staje się łatwiejsze.

Gdy tlen wiąże się z jednym monomerem hemoglobiny, konformacja tetrameru przesuwa się ze stanu T (napiętego) do stanu R (zrelaksowanego). To przesunięcie promuje wiązanie tlenu z pozostałymi trzema grupami hemu monomeru, w ten sposób nasycając cząsteczkę hemoglobiny tlenem.

W tetramerycznej postaci normalnej dorosłej hemoglobiny wiązanie tlenu jest zatem procesem kooperacyjnym . Powinowactwo wiązania hemoglobiny z tlenem zwiększa wysycenie tlenem cząsteczki, przy czym pierwsze cząsteczki tlenu wiążą się, wpływając w sposób korzystny dla wiązania na kształt miejsc wiązania dla następnych. To pozytywne kooperatywne wiązanie uzyskuje się poprzez steryczne zmiany konformacyjne kompleksu białka hemoglobiny, jak omówiono powyżej; tj. gdy jedna podjednostka białka w hemoglobinie zostaje natleniona, inicjowana jest konformacyjna lub strukturalna zmiana w całym kompleksie, powodująca, że ​​inne podjednostki zyskują zwiększone powinowactwo do tlenu. W konsekwencji krzywa wiązania tlenu przez hemoglobinę jest sigmoidalna lub ma kształt litery S , w przeciwieństwie do normalnej krzywej hiperbolicznej związanej z wiązaniem niewspółpracującym.

Omówiono dynamiczny mechanizm kooperatywności w hemoglobinie i jej związek z rezonansem niskoczęstotliwościowym .

Wiązanie dla ligandów innych niż tlen

Oprócz tlenu ligandu , który wiąże się z hemoglobiny w sposób kooperatywny ligandy hemoglobiny zawierają również inhibitory konkurencyjne , takie jak tlenek węgla (CO) i allosterycznych ligandów , takich jak dwutlenek węgla (CO 2 ) i tlenek azotu (NO). Dwutlenek węgla wiąże się z grupami aminowymi białek globiny, tworząc karbaminohemoglobinę ; Uważa się, że ten mechanizm odpowiada za około 10% transportu dwutlenku węgla u ssaków. Tlenek azotu może być również transportowany przez hemoglobinę; wiąże się z określonymi grupami tiolowymi w białku globiny, tworząc S-nitrozotiol, który ponownie dysocjuje na wolny tlenek azotu i tiol, gdy hemoglobina uwalnia tlen ze swojego miejsca hemu. Przypuszcza się, że transport tlenku azotu do tkanek obwodowych wspomaga transport tlenu w tkankach poprzez uwalnianie rozszerzającego naczynia tlenku azotu do tkanek, w których poziom tlenu jest niski.

Konkurencyjny

Na wiązanie tlenu wpływają cząsteczki, takie jak tlenek węgla (na przykład z palenia tytoniu , spalin i niepełnego spalania w piecach). CO konkuruje z tlenem w miejscu wiązania hemu. Powinowactwo wiązania hemoglobiny z CO jest 250 razy większe niż jej powinowactwo do tlenu, co oznacza, że ​​małe ilości CO drastycznie zmniejszają zdolność hemoglobiny do dostarczania tlenu do tkanki docelowej. Ponieważ tlenek węgla jest gazem bezbarwnym, bezwonnym i bez smaku, i stanowi potencjalnie śmiertelne zagrożenie, na rynku dostępne są detektory tlenku węgla, które ostrzegają o niebezpiecznych poziomach w mieszkaniach. Kiedy hemoglobina łączy się z CO, tworzy bardzo jasnoczerwony związek zwany karboksyhemoglobiną , który może spowodować, że skóra ofiar zatrucia CO po śmierci będzie różowa, a nie biała lub niebieska. Gdy wdychane powietrze zawiera poziom CO tak niski, jak 0,02%, pojawiają się bóle głowy i nudności ; jeśli stężenie CO zostanie zwiększone do 0,1%, nastąpi utrata przytomności. U nałogowych palaczy CO może blokować do 20% miejsc aktywnych tlenowo.

W podobny sposób, hemoglobiną konkurencyjny powinowactwo wiązania cyjanku (CN - ), tlenek siarki (SO) i siarczku (S 2- ), w tym siarkowodór (H 2 S). Wszystkie one wiążą się z żelazem w hemie bez zmiany jego stopnia utlenienia, ale mimo to hamują wiązanie tlenu, powodując poważną toksyczność.

Atom żelaza w grupie hemu musi początkowo znajdować się w stanie utlenienia żelaza (Fe 2+ ), aby wspierać wiązanie i transport tlenu i innych gazów (chwilowo przełącza się na żelazo w czasie wiązania tlenu, jak wyjaśniono powyżej). Początkowe utlenianie do stanu żelazowego (Fe 3+ ) bez tlenu przekształca hemoglobinę w „hem i globinę” lub methemoglobinę , która nie może wiązać tlenu. Hemoglobina w normalnych czerwonych krwinkach jest chroniona przez system redukcji, aby temu zapobiec. Tlenek azotu jest w stanie przekształcić niewielką frakcję hemoglobiny w methemoglobinę w czerwonych krwinkach. Ta ostatnia reakcja jest pozostałością działania starszej funkcji dioksygenazy tlenku azotu w globinach.

Allosteryczny

Węgla di tlenek zajmuje różne miejsca wiązania na hemoglobinie. W tkankach, w których stężenie dwutlenku węgla jest wyższe, dwutlenek węgla wiąże się z miejscem allosterycznym hemoglobiny, ułatwiając rozładowanie tlenu z hemoglobiny i ostatecznie jego usunięcie z organizmu po uwolnieniu tlenu do tkanek podlegających metabolizmowi. To zwiększone powinowactwo krwi żylnej do dwutlenku węgla jest znane jako efekt Bohra . Poprzez enzym anhydrazę węglanową dwutlenek węgla reaguje z wodą dając kwas węglowy , który rozkłada się na wodorowęglany i protony :

CO 2 + H 2 O → H 2 CO 3 → HCO 3 + H +
Sigmoidalny kształt krzywej dysocjacji tlenu hemoglobiny wynika z kooperacyjnego wiązania tlenu do hemoglobiny.

W związku z tym krew o wysokim poziomie dwutlenku węgla ma również niższe pH (bardziej kwaśne ). Hemoglobina może wiązać protony i dwutlenek węgla, co powoduje zmianę konformacyjną białka i ułatwia uwalnianie tlenu. Protony wiążą się w różnych miejscach na białku, podczas gdy dwutlenek węgla wiąże się w grupie α-aminowej. Dwutlenek węgla wiąże się z hemoglobiną i tworzy karbaminohemoglobinę . Ten spadek powinowactwa hemoglobiny do tlenu przez wiązanie dwutlenku węgla i kwasu jest znany jako efekt Bohra . Efekt Bohra faworyzuje stan T, a nie stan R. (przesunięcia O 2 krzywej w -saturation prawej ). I odwrotnie, gdy poziom dwutlenku węgla we krwi spada (tj. w naczyniach włosowatych płuc), dwutlenek węgla i protony są uwalniane z hemoglobiny, zwiększając powinowactwo białka do tlenu. Zmniejszenie całkowitej zdolności wiązania hemoglobiny z tlenem (tj. przesunięcie krzywej w dół, a nie tylko w prawo) z powodu obniżonego pH nazywa się efektem korzenia . Widać to u ryb kostnych.

Hemoglobina musi uwolnić tlen, który wiąże; jeśli nie, nie ma sensu go wiązać. Sigmoidalna krzywa hemoglobiny sprawia, że ​​jest ona wydajna w wiązaniu (wychwytywanie O 2 w płucach) i wydajna w rozładowywaniu (rozładowywaniu O 2 w tkankach).

U osób aklimatyzowanych na dużych wysokościach wzrasta stężenie 2,3-bisfosfoglicerynianu (2,3-BPG) we krwi, co pozwala tym osobom dostarczać do tkanek większą ilość tlenu w warunkach niższego napięcia tlenu . Zjawisko to, w którym cząsteczka Y wpływa na wiązanie cząsteczki X z cząsteczką transportującą Z, nazywa się heterotropowym efektem allosterycznym. Hemoglobina w organizmach na dużych wysokościach również zaadaptowała się tak, że ma mniejsze powinowactwo do 2,3-BPG, a zatem białko zostanie przesunięte bardziej w kierunku stanu R. W stanie R hemoglobina będzie łatwiej wiązać tlen, umożliwiając w ten sposób organizmom przeprowadzanie niezbędnych procesów metabolicznych, gdy tlen jest obecny pod niskim ciśnieniem cząstkowym.

Zwierzęta inne niż ludzie używają różnych cząsteczek do wiązania się z hemoglobiną i zmiany jej powinowactwa do O 2 w niesprzyjających warunkach. Ryby używają zarówno ATP, jak i GTP . Wiążą się one z fosforanową „kieszonką” na rybiej cząsteczce hemoglobiny, która stabilizuje stan napięcia, a tym samym zmniejsza powinowactwo tlenu. GTP zmniejsza powinowactwo hemoglobiny do tlenu znacznie bardziej niż ATP, co uważa się za spowodowane dodatkowym wiązaniem wodorowym, które dodatkowo stabilizuje stan napięcia. W warunkach niedotlenienia stężenie zarówno ATP, jak i GTP jest zmniejszone w czerwonych krwinkach ryb, aby zwiększyć powinowactwo tlenu.

Hemoglobiny wariant zwany hemoglobiny płodowej (HbF, a 2 γ 2 ), znajduje się w rozwijających się płodu i wiąże tlen z większym powinowactwem niż hemoglobinę dorosłych. Oznacza to, że krzywa wiązania tlenu dla hemoglobiny płodowej jest przesunięta w lewo (tj. wyższy procent hemoglobiny wiąże się z tlenem przy niższym ciśnieniu tlenu) w porównaniu z krzywą hemoglobiny dorosłej. W rezultacie krew płodowa w łożysku może pobierać tlen z krwi matki.

Hemoglobina zawiera również tlenek azotu (NO) w części cząsteczki zawierającej globinę. Poprawia to dostarczanie tlenu na obrzeżach i przyczynia się do kontroli oddychania. NO wiąże się odwracalnie ze specyficzną resztą cysteiny w globinie; wiązanie zależy od stanu (R lub T) hemoglobiny. Powstała S-nitrozylowana hemoglobina wpływa na różne czynności związane z NO, takie jak kontrola oporu naczyniowego, ciśnienia krwi i oddychania. NO nie jest uwalniany w cytoplazmie czerwonych krwinek, ale jest z nich transportowany przez wymieniacz anionowy zwany AE1 .

Rodzaje u ludzi

Warianty hemoglobiny są częścią normalnego rozwoju embrionalnego i płodowego . Mogą być również patologicznymi zmutowanymi formami hemoglobiny w populacji , spowodowanymi zmianami genetycznymi. Niektóre dobrze znane warianty hemoglobiny, takie jak anemia sierpowata , są odpowiedzialne za choroby i są uważane za hemoglobinopatie . Inne warianty nie powodują wykrywalnej patologii , a zatem są uważane za warianty niepatologiczne.

W zarodku :

  • Gower 1 (ζ 2 ε 2 )
  • Gower 2 (α 2 ε 2 ) ( PDB : 1A9W )
  • Hemoglobina Portland I (ζ 2 γ 2 )
  • Hemoglobina portlandzki II (ζ 2 β 2 ).

U płodu:

Po urodzeniu:

  • Hemoglobina A (hemoglobina dorosłych) (α 2 β 2 ) ( PDB : 1BZ0 ​) – Najczęściej przy normalnej ilości powyżej 95%
  • Hemoglobina A 22 δ 2 ) – synteza łańcucha δ rozpoczyna się późno w trzecim trymestrze i u dorosłych ma prawidłowy zakres 1,5–3,5%
  • Hemoglobina F (hemoglobina płodowa) (α 2 γ 2 ) – U dorosłych hemoglobina F jest ograniczona do ograniczonej populacji krwinek czerwonych zwanych komórkami F. Jednak poziom Hb F może być podwyższony u osób z niedokrwistością sierpowatokrwinkową i beta-talasemią .
Ekspresja genów hemoglobiny przed i po urodzeniu. Identyfikuje również rodzaje komórek i narządów, w których zachodzi ekspresja genów (dane dotyczące Wood WG , (1976). Br. Med. Bull. 32, 282. )

Warianty postaci, które powodują chorobę:

  • Hemoglobina D-Punjab – (α 2 β D 2 ) – Odmienna forma hemoglobiny.
  • Hemoglobina H (β 4 ) – Odmienna forma hemoglobiny, utworzona przez tetramer łańcuchów β, która może występować w wariantach talasemii α .
  • Hemoglobina Barts4 ) – Odmienna forma hemoglobiny, utworzona przez tetramer łańcuchów γ, która może występować w odmianach talasemii α.
  • Hemoglobina S2 β S 2 ) – Odmienna forma hemoglobiny występująca u osób z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Istnieje zmienność w genie łańcucha β, powodująca zmianę właściwości hemoglobiny, co skutkuje sierpem czerwonych krwinek.
  • Hemoglobina C2 β C 2 ) – Kolejna odmiana spowodowana zmiennością genu łańcucha β. Ten wariant powoduje łagodną przewlekłą niedokrwistość hemolityczną .
  • Hemoglobina E2 β E 2 ) – Kolejna odmiana spowodowana zmiennością genu łańcucha β. Ten wariant powoduje łagodną przewlekłą niedokrwistość hemolityczną.
  • Hemoglobina AS – heterozygotyczna forma powodująca anemię sierpowatą z jednym genem osoby dorosłej i jednym genem anemii sierpowatej
  • Hemoglobina SC disease – Złożona forma heterozygotyczna z jednym genem sierpowym i innym kodującym hemoglobinę C .
  • Hemoglobina Hopkins-2 - Odmienna forma hemoglobiny, która jest czasami postrzegana w połączeniu z hemoglobiną S w celu wywołania niedokrwistości sierpowatej.

Degradacja u kręgowców

Kiedy czerwone krwinki osiągną kres swojego życia z powodu starzenia lub defektów, są usuwane z krążenia przez aktywność fagocytarną makrofagów w śledzionie lub wątrobie lub ulegają hemolizie w krążeniu. Wolna hemoglobina jest następnie usuwana z krążenia za pośrednictwem transportera hemoglobiny CD163 , która jest eksprymowana wyłącznie na monocytach lub makrofagach. Wewnątrz tych komórek cząsteczka hemoglobiny jest rozbijana, a żelazo zostaje poddane recyklingowi. Proces ten wytwarza również jedną cząsteczkę tlenku węgla na każdą cząsteczkę zdegradowanego hemu. Degradacja hemu jest jedynym naturalnym źródłem tlenku węgla w ludzkim ciele i odpowiada za prawidłowy poziom tlenku węgla we krwi u osób oddychających normalnym powietrzem. Innym ważnym produktem końcowym degradacji hemu jest bilirubina . Zwiększone poziomy tej substancji chemicznej są wykrywane we krwi, jeśli czerwone krwinki są niszczone szybciej niż zwykle. Niewłaściwie zdegradowane białko hemoglobiny lub hemoglobina, która została zbyt szybko uwolniona z komórek krwi, może zatkać małe naczynia krwionośne, zwłaszcza delikatne naczynia filtrujące krew w nerkach , powodując uszkodzenie nerek. Żelazo jest usuwane z hemu i odzyskiwane do późniejszego wykorzystania, jest przechowywane jako hemosyderyna lub ferrytyna w tkankach i transportowane w osoczu przez beta globuliny jako transferyny . Kiedy pierścień porfirynowy jest rozerwany, fragmenty są zwykle wydzielane jako żółty pigment zwany bilirubiną, który jest wydzielany do jelit jako żółć. Jelita metabolizują bilirubinę do urobilinogenu. Urobilinogen opuszcza organizm w kale, w barwniku zwanym sterkobiliną. Globulina jest metabolizowana do aminokwasów, które są następnie uwalniane do krążenia.

Choroby związane z hemoglobiną

Niedobór hemoglobiny może być spowodowany albo zmniejszoną ilością cząsteczek hemoglobiny, jak w anemii , albo zmniejszoną zdolnością każdej cząsteczki do wiązania tlenu przy tym samym ciśnieniu parcjalnym tlenu. Hemoglobinopatie (defekty genetyczne powodujące nieprawidłową strukturę cząsteczki hemoglobiny) mogą powodować jedno i drugie. W każdym razie niedobór hemoglobiny zmniejsza zdolność do przenoszenia tlenu we krwi . Niedobór hemoglobiny jest na ogół ściśle odróżniany od hipoksemii , definiowanej jako obniżone ciśnienie parcjalne tlenu we krwi, chociaż oba są przyczyną hipoksji (niedostatecznego dopływu tlenu do tkanek).

Inne częste przyczyny niskiego poziomu hemoglobiny obejmują utratę krwi, niedobór składników odżywczych, problemy ze szpikiem kostnym, chemioterapię, niewydolność nerek lub nieprawidłową hemoglobinę (np. niedokrwistość sierpowatokrwinkową).

Zdolność każdej cząsteczki hemoglobiny do przenoszenia tlenu jest zwykle modyfikowana przez zmienione pH krwi lub CO 2 , co powoduje zmianę krzywej dysocjacji tlenu i hemoglobiny . Jednak może być również zmieniony patologicznie, np . w przypadku zatrucia tlenkiem węgla .

Spadek hemoglobiny, z bezwzględnym spadkiem krwinek czerwonych lub bez, prowadzi do objawów anemii. Niedokrwistość ma wiele różnych przyczyn, chociaż niedobór żelaza i wynikająca z niego niedokrwistość z niedoboru żelaza są najczęstszymi przyczynami w świecie zachodnim. Ponieważ brak żelaza zmniejsza syntezę hemu, czerwone krwinki w niedokrwistości z niedoboru żelaza są hipochromiczne (brak czerwonego pigmentu hemoglobiny) i mikrocytowe (mniejsze niż normalnie). Inne anemie są rzadsze. W hemolizie (przyspieszony rozpad krwinek czerwonych) związana żółtaczka jest spowodowana przez metabolit hemoglobiny bilirubinę, a krążąca hemoglobina może powodować niewydolność nerek .

Niektóre mutacje w łańcuchu globiny są związane z hemoglobinopatiami , takimi jak anemia sierpowata i talasemia . Inne mutacje, jak omówiono na początku artykułu, są łagodne i są określane jedynie jako warianty hemoglobiny .

Istnieje grupa zaburzeń genetycznych, znanych jako porfirie , które charakteryzują się błędami w metabolicznych szlakach syntezy hemu. Król Jerzy III z Wielkiej Brytanii był prawdopodobnie najbardziej znanym chorym na porfirię.

W niewielkim stopniu hemoglobina A powoli łączy się z glukozą na końcu waliny (aminokwas alfa) każdego łańcucha β. Powstała cząsteczka jest często określana jako Hb A 1c , hemoglobina glikowana . Wiązanie glukozy z aminokwasami w hemoglobinie zachodzi spontanicznie (bez pomocy enzymu) w wielu białkach i nie wiadomo, czy służy użytecznemu celowi. Jednak wraz ze wzrostem stężenia glukozy we krwi wzrasta procent Hb A, który zamienia się w Hb A 1c . U diabetyków, u których poziom glukozy jest zwykle wysoki, procent Hb A 1c również jest wysoki. Z powodu wolnego tempa łączenia Hb A z glukozą, wartość procentowa Hb A 1c odzwierciedla średnią ważoną poziomów glukozy we krwi w okresie życia czerwonych krwinek, który wynosi około 120 dni. Dlatego mierzy się poziomy hemoglobiny glikowanej w celu monitorowania długoterminowej kontroli przewlekłej choroby, jaką jest cukrzyca typu 2 (T2DM). Słaba kontrola T2DM skutkuje wysokim poziomem hemoglobiny glikowanej w czerwonych krwinkach. Normalny zakres odniesienia wynosi około 4,0-5,9%. Choć trudne do uzyskania, wartości poniżej 7% są zalecane dla osób z T2DM. Poziomy większe niż 9% są związane ze słabą kontrolą hemoglobiny glikowanej, a poziomy większe niż 12% są związane z bardzo słabą kontrolą. Diabetycy, którzy utrzymują poziom hemoglobiny glikowanej bliski 7%, mają znacznie większą szansę na uniknięcie powikłań, które mogą towarzyszyć cukrzycy (niż ci, których poziom wynosi 8% lub więcej). Ponadto zwiększona glikacja hemoglobiny zwiększa jej powinowactwo do tlenu, zapobiegając tym samym jej uwalnianiu w tkance i wywołując w skrajnych przypadkach poziom niedotlenienia.

Podwyższony poziom hemoglobiny wiąże się ze zwiększoną liczbą lub rozmiarem czerwonych krwinek, zwanych policytemią . To podwyższenie może być spowodowane wrodzoną chorobą serca , sercem płucnym , zwłóknieniem płuc , zbyt dużą ilością erytropoetyny lub czerwienicą prawdziwą . Wysoki poziom hemoglobiny może być również spowodowany przebywaniem na dużych wysokościach, paleniem tytoniu, odwodnieniem (sztucznie przez koncentrację Hb), zaawansowaną chorobą płuc i niektórymi nowotworami.

Niedawne badanie przeprowadzone w Pondicherry w Indiach pokazuje jego znaczenie w chorobie wieńcowej.

Zastosowania diagnostyczne

Pomiar stężenia hemoglobiny podawany przed oddaniem krwi w Centrum Krwiodawstwa Amerykańskiego Czerwonego Krzyża w Bostonie.

Pomiar stężenia hemoglobiny jest jednym z najczęściej wykonywanych badań krwi , zwykle jako część pełnej morfologii krwi . Na przykład jest zwykle testowany przed lub po oddaniu krwi . Wyniki podano w g / l , g/ dl lub mol /l. 1 g/dL to około 0,6206 mmol/L, chociaż te ostatnie jednostki nie są używane tak często ze względu na niepewność dotyczącą stanu polimerycznego cząsteczki. Ten współczynnik konwersji, wykorzystujący masę cząsteczkową pojedynczej jednostki globiny 16 000 Da , jest bardziej powszechny dla stężenia hemoglobiny we krwi. W przypadku MCHC (średnie stężenie hemoglobiny w krwinkach) bardziej powszechny jest współczynnik konwersji 0,155, który wykorzystuje wagę tetrameru 64 500 Da. Normalne poziomy to:

  • Mężczyźni: 13,8 do 18,0 g/dl (138 do 180 g/l lub 8,56 do 11,17 mmol/l)
  • Kobiety: 12,1 do 15,1 g/dl (121 do 151 g/l lub 7,51 do 9,37 mmol/l)
  • Dzieci: 11 do 16 g/dl (110 do 160 g/l lub 6,83 do 9,93 mmol/l)
  • Kobiety w ciąży: 11 do 14 g/dl (110 do 140 g/l lub 6,83 do 8,69 mmol/l) (9,5 do 15 zwykle stosowana wartość w czasie ciąży)

Prawidłowe wartości hemoglobiny w 1. i 3. trymestrze ciąży muszą wynosić co najmniej 11 g/dl i co najmniej 10,5 g/dl w drugim trymestrze.

Odwodnienie lub hiperhydratacja może mieć duży wpływ na mierzone poziomy hemoglobiny. Albumina może wskazywać na stan nawodnienia.

Jeśli stężenie jest poniżej normy, nazywa się to anemią. Niedokrwistości są klasyfikowane według wielkości czerwonych krwinek, komórek zawierających hemoglobinę u kręgowców. Niedokrwistość nazywa się „mikrocytarną”, jeśli czerwone krwinki są małe, „makrocytarną”, jeśli są duże, a „normocytarną” w przeciwnym razie.

Hematokryt , proporcja objętości krwi zajmowana przez czerwone krwinki, jest zwykle około trzykrotnością stężenia hemoglobiny mierzonego w g/dl. Na przykład, jeśli hemoglobina jest mierzona przy 17 g/dl, to porównuje się z hematokrytem 51%.

Laboratoryjne metody badania hemoglobiny wymagają pobrania próbki krwi (tętniczej, żylnej lub włośniczkowej) oraz analizy na analizatorze hematologicznym i CO-oksymetrze. Ponadto dostępna jest również nowa nieinwazyjna metoda badania hemoglobiny (SpHb) zwana Pulsoksymetrią CO o dokładności porównywalnej do metod inwazyjnych.

Stężenia oksy- i dezoksyhemoglobiny można mierzyć w sposób ciągły, regionalnie i nieinwazyjnie za pomocą NIRS . NIRS można stosować zarówno na głowę, jak i na mięśnie. Technika ta jest często wykorzystywana do badań np. w elitarnym treningu sportowym, ergonomii, rehabilitacji, monitorowaniu pacjentów, badaniach noworodków, funkcjonalnym monitorowaniu mózgu, interfejsie mózg-komputer , urologii (skurcze pęcherza), neurologii (sprzężenie nerwowo-naczyniowe) i innych.

Długotrwałą kontrolę stężenia cukru we krwi można zmierzyć stężeniem Hb A 1c . Bezpośrednie mierzenie wymagałoby wielu próbek, ponieważ poziom cukru we krwi znacznie się zmienia w ciągu dnia. Hb A 1c jest produktem nieodwracalnej reakcji hemoglobiny A z glukozą. Wyższe stężenie glukozy skutkuje większą ilością Hb A 1c . Ponieważ reakcja jest powolna, proporcja Hb A 1c reprezentuje poziom glukozy we krwi uśredniony w okresie półtrwania czerwonych krwinek, zwykle wynosi ~120 dni. Proporcja Hb A 1c wynosząca 6,0% lub mniej wskazuje na dobrą długoterminową kontrolę glikemii, podczas gdy wartości powyżej 7,0% są podwyższone. Ten test jest szczególnie przydatny dla diabetyków.

Funkcjonalną obrazowania rezonansu magnetycznego (fMRI) Urządzenie wykorzystuje sygnał z deoksyhemoglobina, który jest wrażliwy na pole magnetyczne, ponieważ jest paramagnetyczny. Połączony pomiar z NIRS pokazuje dobrą korelację zarówno z sygnałem oksy- i deoksyhemoglobiny w porównaniu z sygnałem BOLD .

Śledzenie sportowe i samośledzenie

Hemoglobina może być śledzona w sposób nieinwazyjny, aby zbudować indywidualny zestaw danych śledzących efekty hemokoncentracji i hemodylucji codziennych czynności w celu lepszego zrozumienia wyników sportowych i treningu. Sportowcy często martwią się wytrzymałością i intensywnością ćwiczeń. Czujnik wykorzystuje diody elektroluminescencyjne, które emitują światło czerwone i podczerwone przez tkankę do detektora światła, który następnie wysyła sygnał do procesora w celu obliczenia absorpcji światła przez białko hemoglobiny. Ten czujnik jest podobny do pulsoksymetru, który składa się z małego czujnika, który przyczepia się do palca.

Analogi w organizmach bezkręgowców

Różnorodne białka transportujące tlen i wiążące tlen występują w organizmach w królestwie zwierząt i roślin. Wszystkie organizmy , w tym bakterie , pierwotniaki i grzyby , mają białka podobne do hemoglobiny , których znane i przewidywane role obejmują odwracalne wiązanie gazowych ligandów . Ponieważ wiele z tych białek zawiera globiny i ugrupowanie hemu (żelazo w płaskim podłożu porfirynowym), często nazywane są hemoglobinami, nawet jeśli ich ogólna struktura trzeciorzędowa bardzo różni się od hemoglobiny kręgowców. W szczególności rozróżnienie „mioglobiny” i hemoglobiny u zwierząt niższych jest często niemożliwe, ponieważ niektóre z tych organizmów nie zawierają mięśni . Lub mogą mieć rozpoznawalny oddzielny układ krążenia, ale nie taki, który zajmuje się transportem tlenu (na przykład wiele owadów i innych stawonogów ). We wszystkich tych grupach cząsteczki zawierające hem/globinę (nawet monomeryczne globiny), które zajmują się wiązaniem gazów, są określane jako oksyhemoglobiny. Oprócz zajmowania się transportem i wykrywaniem tlenu, mogą również zajmować się NO, CO 2 , związkami siarczkowymi, a nawet wymiataniem O 2 w środowiskach, które muszą być beztlenowe. Mogą nawet radzić sobie z detoksykacją materiałów chlorowanych w sposób analogiczny do enzymów P450 i peroksydaz zawierających hem.

Gigantyczny robak rurkowy Riftia pachyptila z czerwonymi pióropuszami zawierającymi hemoglobinę

Struktura hemoglobiny różni się w zależności od gatunku. Hemoglobina występuje we wszystkich królestwach organizmów, ale nie we wszystkich organizmach. Prymitywne gatunki, takie jak bakterie, pierwotniaki, glony i rośliny, często mają hemoglobinę pojedynczą globiny. Wiele nicieni , mięczaków i skorupiaków zawiera bardzo duże wielopodjednostkowe cząsteczki, znacznie większe niż u kręgowców. W szczególności, chimeryczne hemoglobiny występujące w grzybach i olbrzymich pierścienicach mogą zawierać zarówno globinę, jak i inne rodzaje białek.

Jednym z najbardziej uderzających przypadków i zastosowań hemoglobiny w organizmach jest gigantyczna rurka ( Riftia pachyptila , zwana również Vestimentifera), która może osiągnąć długość 2,4 metra i zamieszkuje oceaniczne otwory wulkaniczne . Zamiast przewodu pokarmowego robaki te zawierają populację bakterii stanowiących połowę masy organizmu. Bakterie utleniają H 2 S z otworu wentylacyjnego za pomocą O 2 z wody, aby wyprodukować energię do produkcji żywności z H 2 O i CO 2 . Górny koniec robaków to ciemnoczerwona struktura przypominająca wachlarz („pióropusz”), która wnika do wody i pochłania H 2 S i O 2 dla bakterii oraz CO 2 do wykorzystania jako surowiec syntetyczny podobny do roślin fotosyntetycznych . Struktury są jasnoczerwone ze względu na zawartość kilku niezwykle złożonych hemoglobin, które mają do 144 łańcuchów globin, z których każdy zawiera powiązane struktury hemu. Te hemoglobiny są niezwykłe, ponieważ mogą przenosić tlen w obecności siarczków, a nawet przenosić siarczek, bez całkowitego „zatrucia” lub zahamowania przez niego, jak to ma miejsce w przypadku hemoglobiny u większości innych gatunków.

Inne białka wiążące tlen

Mioglobina
Znajdujący się w tkance mięśniowej wielu kręgowców, w tym ludzi, nadaje tkance mięśniowej wyraźny czerwony lub ciemnoszary kolor. Jest bardzo podobny do hemoglobiny pod względem struktury i sekwencji, ale nie jest tetramerem; zamiast tego jest to monomer, który nie ma wiązania kooperacyjnego. Służy do przechowywania tlenu, a nie do jego transportu.
hemocyjanina
Drugie najpowszechniejsze białko transportujące tlen występujące w przyrodzie, znajduje się we krwi wielu stawonogów i mięczaków. Wykorzystuje miedziane grupy protetyczne zamiast żelaznych grup hemowych i ma niebieski kolor po natlenieniu.
Hemerytryna
Niektóre bezkręgowce morskie i kilka gatunków pierścienic wykorzystuje to niehemowe białko zawierające żelazo do przenoszenia tlenu we krwi. Pojawia się różowy/fioletowy po natlenieniu, przejrzysty, gdy nie.
Chlorokruoryna
Występuje w wielu pierścienicach, jest bardzo podobny do erytrokruoryny, ale grupa hemu ma znacznie inną strukturę. Pojawia się na zielono po odtlenieniu i na czerwono po natlenieniu.
Wanabiny
Znane również jako chromageny wanadu , znajdują się we krwi żachw . Kiedyś postawiono hipotezę, że użyją metalu wanadu jako grupy protetycznej wiążącej tlen. Jednakże, chociaż preferują one zawartość wanadu, najwyraźniej wiążą mało tlenu, a zatem pełnią inną funkcję, która nie została wyjaśniona (żachwy zawierają również trochę hemoglobiny). Mogą działać jak toksyny.
Erytrokruoryna
Znaleziony w wielu pierścieniowatych, w tym dżdżownicach , jest gigantycznym, swobodnie pływającym białkiem krwi zawierającym wiele dziesiątek, a być może setki, podjednostek białkowych zawierających żelazo i hem, połączonych razem w pojedynczy kompleks białkowy o masie cząsteczkowej większej niż 3,5 miliona daltonów.
Pinnaglobina
Widziany tylko w mięczaku Pinna nobilis . Brązowe białko porfiryny na bazie manganu.
Leghemoglobina
W roślinach strączkowych, takich jak lucerna lub soja, bakterie wiążące azot w korzeniach są chronione przed tlenem przez ten żelazny hem zawierający białko wiążące tlen. Specyficznym chronionym enzymem jest nitraza , która nie jest w stanie zredukować gazowego azotu w obecności wolnego tlenu.
Koboglobina
Syntetyczna porfiryna na bazie kobaltu. Koboproteina wydawałaby się bezbarwna po natlenieniu, ale żółta w żyłach.

Obecność w komórkach nieerytroidalnych

Niektóre komórki nieerytroidalne (tj. komórki inne niż linia krwinek czerwonych) zawierają hemoglobinę. W mózgu są to neurony dopaminergiczne A9 w istocie czarnej , astrocyty w korze mózgowej i hipokampie oraz we wszystkich dojrzałych oligodendrocytach . Sugerowano, że hemoglobina w mózgu w tych komórkach może umożliwiać „magazynowanie tlenu w celu zapewnienia mechanizmu homeostatycznego w warunkach beztlenowych, co jest szczególnie ważne dla neuronów A9 DA, które mają podwyższony metabolizm z wysokim zapotrzebowaniem na produkcję energii”. Ponadto zauważono, że „ neurony dopaminergiczne A9 mogą być szczególnie zagrożone, ponieważ oprócz ich wysokiej aktywności mitochondrialnej są one poddawane intensywnemu stresowi oksydacyjnemu spowodowanemu wytwarzaniem nadtlenku wodoru poprzez samoutlenianie i/lub deaminację za pośrednictwem monoaminooksydazy (MAO) dopaminy i późniejszej reakcji dostępnego żelaza żelazawego w celu wytworzenia wysoce toksycznych rodników hydroksylowych”. To może wyjaśniać ryzyko zwyrodnienia tych komórek w chorobie Parkinsona . Żelazo pochodzące z hemoglobiny w tych komórkach nie jest przyczyną pośmiertnej ciemności tych komórek (pochodzenie łacińskiej nazwy, substancja czarna ), ale raczej jest spowodowane neuromelaniną .

Poza mózgiem hemoglobina pełni funkcję przeciwutleniacza i regulatora metabolizmu żelaza w makrofagach , komórkach pęcherzyków płucnych i komórkach mezangialnych nerek.

W historii, sztuce i muzyce

Heart of Steel (Hemoglobina) (2005) Juliana Voss-Andreae . Zdjęcia przedstawiają wysoką na 1,50 m rzeźbę zaraz po instalacji, po 10 dniach i po kilku miesiącach ekspozycji na żywioły.

Historycznie związek między kolorem krwi a rdzą występuje w związku planety Mars , z rzymskim bogiem wojny, ponieważ planeta jest pomarańczowo-czerwona, co przypominało starożytnym krew. Chociaż kolor planety jest spowodowany związkami żelaza w połączeniu z tlenem w glebie marsjańskiej, to powszechnym błędem jest przekonanie, że żelazo w hemoglobinie i jej tlenkach nadaje krwi czerwony kolor. Kolor jest w rzeczywistości spowodowany porfirynową grupą hemoglobiny, z którą związane jest żelazo, a nie samym żelazem, chociaż stan ligacji i redoks żelaza może wpływać na przejścia elektronowe pi do pi* lub n do pi* porfiryny i stąd jego właściwości optyczne.

Artysta Julian Voss-Andreae stworzył rzeźbę o nazwie Serce ze stali (hemoglobina) w 2005 roku, opartą na kręgosłupie białka. Rzeźba została wykonana ze szkła i stali trudnordzewiejącej . Celowe rdzewienie początkowo błyszczącego dzieła sztuki odzwierciedla fundamentalną reakcję chemiczną hemoglobiny polegającą na wiązaniu tlenu z żelazem.

Artysta z Montrealu Nicolas Baier stworzył Luster (Hémoglobine) , rzeźbę ze stali nierdzewnej, która pokazuje strukturę cząsteczki hemoglobiny. Jest on wyświetlany w atrium ośrodka badawczego McGill University Health Center w Montrealu. Rzeźba mierzy około 10 metrów × 10 metrów × 10 metrów.

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

Hardison, Ross C. (2012). „Ewolucja hemoglobiny i jej genów” . Cold Spring Harbor Perspectives w medycynie . 2 (12): 011627. doi : 10.1101/cshperspect.a011627 . ISSN  2157-1422 . PMC  3543078 . PMID  23209182 .

Zewnętrzne linki

Powiązane pytania: