Zespół hemolityczno-mocznicowy - Hemolytic–uremic syndrome

Zespół hemolityczno-mocznicowy
Inne nazwy	Zespół hemolityczno-mocznicowy, małopłytkowość i mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna związana ze zniekształconymi erytrocytami
Schistocyty widoczne u osoby z zespołem hemolityczno-mocznicowym
Specjalność	Pediatria , nefrologia
Objawy	Wcześnie: Krwawa biegunka , wymioty , gorączka Później: Zmniejszenie liczby płytek krwi , zmniejszenie liczby czerwonych krwinek , niewydolność nerek
Komplikacje	Problemy neurologiczne , niewydolność serca
Rodzaje	E. coli HUS wytwarzające toksynę Shiga (STEC HUS), HUS związane z S. pneumoniae (SP-HUS), atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS), kobalamina C HUS
Powoduje	Zakażenie E coli O157:H7 , Shigella , Salmonella
Czynniki ryzyka	Młodszy wiek, kobieta
Metoda diagnostyczna	Badania krwi, badania kału
Diagnostyka różnicowa	Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP), rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), sztuczna zastawka serca
Leczenie	Leczenie podtrzymujące , dializy , sterydy , transfuzje krwi , plazmafereza
Rokowanie	<25% długotrwałych problemów z nerkami
Częstotliwość	1,5 na 100 000 rocznie
Zgony	<5% ryzyko śmierci

Zespół hemolityczno-mocznicowy ( HUS ) to grupa zaburzeń krwi charakteryzujących się niskim poziomem czerwonych krwinek , ostrą niewydolnością nerek i małą liczbą płytek krwi . Początkowe objawy zazwyczaj obejmują krwawą biegunkę , gorączkę , wymioty i osłabienie. W miarę postępu biegunki pojawiają się problemy z nerkami i niski poziom płytek krwi. Dzieci są częściej dotknięte, ale większość dzieci wraca do zdrowia bez trwałego uszczerbku na zdrowiu, chociaż niektóre dzieci mogą mieć poważne, a czasem zagrażające życiu komplikacje. Dorośli, zwłaszcza starsi, mogą prezentować bardziej skomplikowaną prezentację. Powikłania mogą obejmować problemy neurologiczne i niewydolność serca .

Większość przypadków występuje po zakaźnej biegunce spowodowanej specyficznym typem E. coli zwanym O157:H7 . Inne przyczyny to S. pneumoniae , Shigella , Salmonella i niektóre leki. Podstawowy mechanizm zazwyczaj obejmuje wytwarzanie toksyny Shiga przez bakterie. Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) jest często spowodowany mutacją genetyczną i ma inny przebieg. Jednak oba mogą prowadzić do rozległego stanu zapalnego i wielu zakrzepów krwi w małych naczyniach krwionośnych , stanu znanego jako mikroangiopatia zakrzepowa .

Leczenie obejmuje leczenie podtrzymujące i może obejmować dializy , steroidy , transfuzje krwi lub plazmaferezę . Około 1,5 na 100 000 osób jest dotkniętych rocznie. Mniej niż 5% osób z tym schorzeniem umiera. Z pozostałych do 25% ma ciągłe problemy z nerkami. HUS został po raz pierwszy zdefiniowany jako zespół w 1955 roku.

Symptomy i objawy

Po spożyciu skażonej żywności pierwsze objawy infekcji mogą pojawić się od 1 do 10 dni później, ale zwykle po 3 do 4 dniach. Te wczesne objawy mogą obejmować biegunkę (często krwawą), skurcze żołądka, łagodną gorączkę lub wymioty, które powodują odwodnienie i zmniejszenie ilości moczu. HUS zwykle rozwija się około 5–10 dni po pierwszych objawach, ale może upłynąć do 3 tygodni i pojawia się w czasie, gdy biegunka ustępuje. Powiązane objawy i oznaki obejmują letarg, zmniejszone wydzielanie moczu , krew w moczu , niewydolność nerek , niski poziom płytek krwi (niezbędnych do krzepnięcia krwi) i zniszczenie czerwonych krwinek ( mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna ). Może również wystąpić wysokie ciśnienie krwi , żółtaczka (żółte zabarwienie skóry i białek oczu), drgawki i krwawienie do skóry. W niektórych przypadkach dochodzi do wyraźnych zmian neurologicznych.

Osoby z HUS często wykazują objawy mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), które mogą obejmować ból brzucha, niską liczbę płytek krwi, podwyższoną dehydrogenazę mleczanową LDH (substancja chemiczna uwalniana z uszkodzonych komórek, a zatem jest markerem uszkodzenia komórek) zmniejszona haptoglobina ( wskazujące na rozpad krwinek czerwonych) niedokrwistość (mała liczba krwinek czerwonych), schistocyty (uszkodzone krwinki czerwone), podwyższony poziom kreatyniny (produkt białkowy powstający w wyniku metabolizmu mięśni i wydalany przez nerki), białkomocz (wskazujący na uszkodzenie nerek), splątanie, zmęczenie, obrzęk , nudności/wymioty i biegunka. Dodatkowo, pacjenci z aHUS zazwyczaj wykazują nagły początek ogólnoustrojowych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak ostra niewydolność nerek, nadciśnienie (wysokie ciśnienie krwi), zawał mięśnia sercowego (atak serca), udar, powikłania płucne, zapalenie trzustki (zapalenie trzustki), wątroba martwica (śmierć komórek lub tkanek wątroby), encefalopatia (dysfunkcja mózgu), drgawki i śpiączka. Niewydolność narządów neurologicznych, sercowych, nerkowych i żołądkowo-jelitowych (GI), jak również zgon, mogą wystąpić w sposób nieprzewidywalny w dowolnym momencie, albo bardzo szybko, albo w następstwie długotrwałej, objawowej lub bezobjawowej progresji choroby.

Przyczyna

Typowy HUS

STEC-HUS występuje po spożyciu szczepu bakterii eksprymujących toksynę Shiga, takich jak enterohemorrhagic Escherichia coli (EHEC), z których E. coli O157:H7 jest najczęstszym serotypem .

Nietypowy HUS

Atypowy HUS (aHUS) stanowi 5–10% przypadków HUS i jest w dużej mierze spowodowany jedną lub kilkoma mutacjami genetycznymi, które powodują przewlekłą, niekontrolowaną i nadmierną aktywację układu dopełniacza , który jest grupą immunologicznych czynników sygnalizacyjnych promujących stan zapalny, wzmacniających zdolność przeciwciał i komórek fagocytujących do usuwania drobnoustrojów i uszkodzonych komórek z organizmu oraz bezpośredniego atakowania błony komórkowej patogenu. Powoduje to aktywację płytek krwi , uszkodzenie komórek śródbłonka i aktywację białych krwinek, co prowadzi do ogólnoustrojowej TMA, która objawia się zmniejszeniem liczby płytek krwi, hemolizą (rozpad czerwonych krwinek), uszkodzeniem wielu narządów i ostatecznie śmiercią. Wczesne objawy ogólnoustrojowej TMA, w której pośredniczy dopełniacz, obejmują małopłytkowość (liczba płytek krwi poniżej 150 000 lub spadek w stosunku do wartości wyjściowej o co najmniej 25%) oraz dowody na hemolizę mikroangiopatyczną, która charakteryzuje się podwyższonym poziomem LDH, obniżoną haptoglobiną, obniżoną hemoglobiną (zawierającą tlen). składnik krwi) i/lub obecność schistocytów. Pomimo stosowania opieki podtrzymującej szacuje się, że 33-40% pacjentów umrze lub będzie miało schyłkową niewydolność nerek (ESRD) z pierwszym klinicznym objawem aHUS, a 65% pacjentów umrze, będzie wymagało dializy lub będzie miało stałą nerkę. uszkodzenia w ciągu pierwszego roku od rozpoznania pomimo wymiany osocza lub terapii wlewem osocza (PE/PI). Pacjenci, którzy przeżyli objawy przedmiotowe i podmiotowe aHUS, cierpią na przewlekły stan zakrzepowy i zapalny, co naraża ich przez całe życie na zwiększone ryzyko nagłego krzepnięcia krwi, niewydolności nerek, innych poważnych powikłań i przedwczesnej śmierci.

W przeszłości opcje leczenia aHUS ograniczały się do wymiany osocza lub terapii wlewowej osocza (PE/PI), co niesie ze sobą znaczne ryzyko i nie zostało udowodnione w żadnych kontrolowanych badaniach klinicznych. Osoby z aHUS i ESRD musiały również przejść dożywotnią dializę, która ma 5-letnie przeżycie na poziomie 34–38%.

Patogeneza

HUS jest jedną z zakrzepowych mikroangiopatii , kategorii zaburzeń, która obejmuje STEC-HUS, aHUS i zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP). STEC-HUS występuje po spożyciu szczepu bakterii wyrażających toksynę Shiga , zwykle rodzaje E. coli , które wyrażają werotoksynę (zwaną również toksyną Shiga-podobną ). E. coli może wytwarzać toksyny Shiga stx1 i/lub stx2, te ostatnie są bardziej niebezpieczne. Połączenie obu toksyn w pewnych proporcjach jest zwykle związane z HUS. Te toksyny Shiga wiążą receptory GB3, globotriaozyloceramid , które są obecne w tkance nerek bardziej niż jakakolwiek inna tkanka, a także znajdują się w neuronach ośrodkowego układu nerwowego i innych tkankach. Dzieci mają więcej receptorów GB3 niż dorośli, co może być przyczyną większej podatności dzieci na HUS. Bydło, świnie, jelenie i inne ssaki nie mają receptorów GB3, ale mogą być bezobjawowymi nosicielami bakterii wytwarzających toksynę Shiga. Niektórzy ludzie mogą być również bezobjawowymi nosicielami. Gdy bakterie skolonizują , zwykle następuje biegunka, po której następuje krwawa biegunka , krwotoczne zapalenie jelita grubego. STEC-HUS jest zwykle poprzedzony zwiastunem biegunki, która często jest krwawa i jest wywoływana przez bakterie podobne do Shiga wytwarzające toksyny, takie jak enterohemorrhagic Escherichia coli (EHEC), z których E. coli O157:H7 jest najczęstszym serotypem . Inne serotypy również wywołują chorobę i mogą pojawić się jako nowe przyczyny STEC-HUS, jak miało to miejsce w przypadku E. coli O104:H4, która wywołała epidemię STEC-HUS w Niemczech w 2011 roku .

Typowa patofizjologia HUS obejmuje wiązanie toksyny Shiga z receptorem globotriaozyloceramidu (Gb3; zwany także triheksozydem ceramidu, który gromadzi się w chorobie Fabry'ego ) na powierzchni śródbłonka kłębuszków nerkowych. To działanie obejmuje kaskadę zdarzeń sygnalizacyjnych prowadzących do apoptozy i wiązania leukocytów z komórkami śródbłonka. Komórki śródbłonka aktywowane toksyną Shiga stają się następnie trombogenne (wytwarzają skrzepy) w mechanizmie, który nie jest w pełni zrozumiały, chociaż wykazano, że indukują uwalnianie cytokin i chemokin, które są zaangażowane w aktywację płytek krwi. Dodatkowo, działanie wiążące toksyny Shiga inaktywuje metaloproteinazę zwaną ADAMTS13 , której niedobór powoduje blisko spokrewniony TTP . Po wyłączeniu ADAMTS13, multimery czynnika von Willebranda (vWF) tworzą i inicjują aktywację płytek krwi, powodując tworzenie się mikroskrzepliny. Aktywacja płytek krwi wynikająca z hamowania ADAMTS13 jest spowodowana nadaktywnością dużych multimerów nierozszczepionego vWF. W tętniczki oraz włośniczki ciała zatkanie przez kompleksy z aktywowanych płytek , które są przyklejone do śródbłonka poprzez dużą multimerycznej VWF. Poprzez mechanizm znany jako hemoliza mikroangiopatyczna , rosnące skrzepliny znajdujące się w mniejszych naczyniach niszczą czerwone krwinki (RBC), gdy przeciskają się przez zwężone naczynia krwionośne, tworząc schistocyty lub fragmenty pociętych krwinek czerwonych. Obecność schistocytów jest kluczowym odkryciem pomagającym w diagnozowaniu HUS. Zazwyczaj ta hemoliza skutkuje poziomem hemoglobiny poniżej 80 g/l.

Toksyna Shiga bezpośrednio aktywuje alternatywny szlak dopełniacza, a także zakłóca regulację dopełniacza poprzez wiązanie z czynnikiem H dopełniacza, inhibitorem kaskady dopełniacza. Toksyna Shiga powoduje aktywację płytek krwi, leukocytów i komórek śródbłonka za pośrednictwem dopełniacza, co prowadzi do ogólnoustrojowej hemolizy, zapalenia i zakrzepicy. Ciężkie powikłania kliniczne TMA były zgłaszane u pacjentów od 2 tygodnia do ponad 44 dni po przedstawieniu STEC-HUS, z poprawą stanu klinicznego wykraczającą poza ten przedział czasowy, co sugeruje, że aktywacja dopełniacza utrzymuje się poza ostrymi objawami klinicznymi i przez co najmniej 4 miesiące.

Spożycie płytek krwi, ponieważ przylegają one do skrzeplin osadzonych w małych naczyniach, zazwyczaj prowadzi do łagodnej lub umiarkowanej małopłytkowości z liczbą płytek krwi mniejszą niż 60 000 na mikrolitr. Podobnie jak w pokrewnym stanie TTP, zmniejszony przepływ krwi przez zwężone naczynia krwionośne mikronaczyń prowadzi do zmniejszenia przepływu krwi do ważnych narządów i może rozwinąć się niedokrwienie . W nerkach i ośrodkowy układ nerwowy (mózg i rdzeń kręgowy) są częściami ciała najbardziej krytyczny zależy od wysokiego przepływu krwi i tym samym są najbardziej prawdopodobne do narządów dotkniętych. Jednak w porównaniu z TTP, nerki są zwykle bardziej dotknięte w HUS, a ośrodkowy układ nerwowy jest mniej powszechnie dotknięty.

W przeciwieństwie do typowego rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego obserwowanego przy innych przyczynach sepsy i czasami w zaawansowanym raku, czynniki krzepnięcia nie są zużywane w HUS (lub TTP) i badaniu przesiewowym krzepnięcia , poziomie fibrynogenu i testach produktów degradacji fibryny, takich jak „D-Dimery”. „, są na ogół prawidłowe pomimo małej liczby płytek krwi (małopłytkowość).

HUS występuje po 3–7% wszystkich sporadycznych zakażeń E. coli O157:H7 i do około 20% lub więcej zakażeń epidemicznych. Dzieci i młodzież są często dotknięte. Ogólnie rzecz biorąc, nerki mogą wykazywać niejednolitą lub rozlaną martwicę kory nerkowej . Histologicznie The kłębuszków pokaz zagęszczony i czasami dzielone ściany kapilarne głównie ze względu na obrzęk śródbłonka. Wraz z mezangiolizą stwierdza się również duże złogi materiałów fibryny w światłach naczyń włosowatych, podśródbłonku iw mezangium . Tętnice międzyzrazikowe i doprowadzające wykazują martwicę włóknikową i przerost błony wewnętrznej i są często niedrożne przez skrzepliny.

STEC-HUS najczęściej dotyka niemowlęta i małe dzieci, ale występuje również u dorosłych. Najczęstszą formą zakażenia jest spożycie niedogotowanego mięsa, niepasteryzowanych owoców i soków, skażonych produktów, kontakt z niechlorowaną wodą oraz przeniesienie z osoby na osobę w placówkach opieki dziennej lub długoterminowej.

W przeciwieństwie do typowego HUS, aHUS nie następuje po zakażeniu STEC i uważa się, że jest wynikiem jednej lub kilku mutacji genetycznych, które powodują przewlekłą, niekontrolowaną i nadmierną aktywację dopełniacza. Prowadzi to do aktywacji płytek krwi , uszkodzenia komórek śródbłonka i aktywacji białych krwinek, co prowadzi do ogólnoustrojowej TMA, która objawia się zmniejszeniem liczby płytek krwi, hemolizą , uszkodzeniem wielu narządów i ostatecznie śmiercią. Wczesne objawy ogólnoustrojowej TMA za pośrednictwem dopełniacza obejmują małopłytkowość (liczba płytek krwi poniżej 150 000 lub spadek w stosunku do wartości wyjściowej o co najmniej 25%) oraz dowody na hemolizę mikroangiopatyczną , która charakteryzuje się podwyższonym poziomem LDH, obniżoną haptoglobiną, obniżoną hemoglobiną i/lub obecność schistocytów.

Diagnoza

Podobieństwa między HUS, aHUS i TTP sprawiają, że diagnostyka różnicowa jest niezbędna. Wszystkie trzy z tych ogólnoustrojowych chorób powodujących TMA charakteryzują się małopłytkowością i hemolizą mikroangiopatyczną oraz jednym lub więcej z następujących objawów: objawy neurologiczne (np. splątanie, drgawki mózgowe, drgawki); zaburzenia czynności nerek (np. podwyższony poziom kreatyniny, obniżony szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej [eGFR], nieprawidłowe badanie moczu); oraz objawy żołądkowo-jelitowe (np. biegunka, nudności/wymioty, ból brzucha, zapalenie żołądka i jelit). Obecność biegunki nie wyklucza aHUS jako przyczyny TMA, ponieważ 28% pacjentów z aHUS ma biegunkę i/lub zapalenie żołądka i Pierwsza diagnoza aHUS jest często stawiana w kontekście początkowej infekcji wyzwalającej dopełniacz, a toksyna Shiga jest również brana pod uwagę jako wyzwalacz, który identyfikuje pacjentów z aHUS. Dodatkowo, w jednym badaniu, mutacje genów kodujących kilka białek regulatorowych dopełniacza wykryto u 8 z 36 (22%) pacjentów z rozpoznaniem STEC-HUS. Jednak brak zidentyfikowanej mutacji genu regulatorowego dopełniacza nie wyklucza aHUS jako przyczyny TMA, ponieważ około 50% pacjentów z aHUS nie ma możliwej do zidentyfikowania mutacji w genach regulatorowych dopełniacza.

Opracowanie diagnostyczne wspomaga diagnostykę różnicową chorób wywołujących TMA. Dodatni wynik testu na toksynę Shiga/EHEC potwierdza przyczynę STEC-HUS, a ciężki niedobór ADAMTS13 (tj. ≤5% normalnego poziomu ADAMTS13) potwierdza diagnozę TTP.

Zapobieganie

Wpływ antybiotyków na bakterie E. coli wytwarzające toksynę shiga jest niejasny. Podczas gdy niektóre wczesne badania wzbudziły obawy, nowsze badania wykazują brak efektu lub korzyści.

Leczenie

Leczenie obejmuje leczenie podtrzymujące i może obejmować dializy , steroidy , transfuzje krwi i plazmaferezę .

Chociaż ekulizumab jest stosowany w leczeniu atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego, od 2018 r. nie ma dowodów potwierdzających jego stosowanie w głównych postaciach HUS. Naukowcy próbują zrozumieć, jak przydatne byłoby immunizowanie ludzi lub bydła.

Rokowanie

Ostra niewydolność nerek występuje u 55–70% osób ze STEC-HUS, chociaż do 70–85% przywraca czynność nerek. Pacjenci z aHUS na ogół mają słabe wyniki, z nawet 50% progresją do ESRD lub nieodwracalnego uszkodzenia mózgu; aż 25% umiera w ostrej fazie. Jednak przy agresywnym leczeniu ponad 90% pacjentów przeżywa ostrą fazę HUS, a tylko około 9% może rozwinąć ESRD. Mniej więcej jedna trzecia osób z HUS ma nieprawidłową czynność nerek wiele lat później, a kilka wymaga długotrwałej dializy. Kolejne 8% osób z HUS ma inne komplikacje trwające całe życie, takie jak wysokie ciśnienie krwi, drgawki, ślepota, paraliż i skutki usunięcia części okrężnicy. Ogólna śmiertelność z HUS wynosi 5–15%. Gorsze rokowania mają dzieci i osoby starsze.

Epidemiologia

Krajem o największej zachorowalności na HUS jest Argentyna i odgrywa ona kluczową rolę w badaniach nad tym schorzeniem.

W Stanach Zjednoczonych ogólną zapadalność na HUS szacuje się na 2,1 przypadków na 100 000 osób/rok, ze szczytową zachorowalnością między 6. miesiącem a 4. rokiem życia.

Infekcje HUS i E. coli, które ją powodują, były źródłem wielu negatywnych rozgłosów dla FDA, przemysłu mięsnego i restauracji fast-food od lat 90., szczególnie w przypadku zakażeń związanych z restauracjami Jack in the Box. W 2006 roku w Stanach Zjednoczonych wybuchła epidemia szkodliwej bakterii E. coli z powodu skażonego szpinaku. W czerwcu 2009 r. ciasto na ciasteczka Nestlé Toll House zostało powiązane z wybuchem epidemii E. coli O157:H7 w Stanach Zjednoczonych, która zachorowała 70 osób w 30 stanach.

W maju 2011 r . Niemcy nawiedziła epidemia krwawej biegunki wywołanej przez nasiona kozieradki skażonej E. coli O104:H4 . Śledzenie epidemii ujawniło ponad 3800 przypadków, przy czym HUS rozwinął się w ponad 800 przypadkach, w tym 36 przypadków śmiertelnych. Prawie 90% przypadków HUS dotyczyło osób dorosłych.

Bibliografia

Zewnętrzne linki

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW wpis dotyczący atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego

Klasyfikacja	D ICD - 10 : D59,3 ICD - 9 CM : 283,11 OMIM : 235400 MeSH : D006463 DiseasesDB : 13052
Zasoby zewnętrzne	MedlinePlus : 000510 eMedycyna : ped/960