Dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego - Hereditary nonpolyposis colorectal cancer

Dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego
Inne nazwy Zespół Lyncha
Limfocyty naciekające nowotwór - 2 -- bardzo wysoki mag.jpg
Mikrograf przedstawiający limfocyty naciekające nowotwór (w raku jelita grubego ), odkrycie związane z guzami MSI- H, jakie można zaobserwować w zespole Lyncha. Bejca H&E .
Specjalność Onkologia Edytuj to na Wikidanych

Dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego ( HNPCC ) lub zespół Lyncha jest autosomalnie dominującym schorzeniem genetycznym, które wiąże się z wysokim ryzykiem raka okrężnicy, a także innych nowotworów, w tym raka endometrium (drugi co do częstości), jajnika , żołądka , jelita cienkiego , dróg żółciowych , górnych dróg moczowych , mózgu i skóry . Zwiększone ryzyko zachorowania na te nowotwory wynika z dziedzicznych mutacji, które zaburzają naprawę niezgodności DNA . Jest to rodzaj zespołu nowotworowego . Ponieważ pacjenci z zespołem Lyncha mogą mieć polipy, termin HNPCC wypadł z łask.

Symptomy i objawy

Ryzyko raka

Ryzyko w ciągu życia i średni wiek w momencie rozpoznania nowotworów związanych z zespołem Lyncha

Rodzaj raka Ryzyko życiowe (%) Średni wiek w momencie rozpoznania (lata)
jelita grubego 52-58 44-61
Endometrium 25-60 48-62
Żołądkowy 6-13 56
jajnik 4-12 42,5

Oprócz rodzajów raka znajdujących się na powyższym wykresie, zrozumiałe jest, że zespół Lyncha przyczynia się również do zwiększonego ryzyka raka jelita cienkiego, raka trzustki, raka moczowodu/miednicy, raka dróg żółciowych, raka mózgu i nowotworów łojowych . Zwiększone ryzyko raka prostaty i raka piersi jest również związane z zespołem Lyncha, chociaż związek ten nie jest do końca poznany.

Dwie trzecie nowotworów okrężnicy występuje w proksymalnej części okrężnicy, a typowe oznaki i objawy to krew w stolcu, biegunka lub zaparcia oraz niezamierzona utrata masy ciała . Średni wiek rozpoznania raka jelita grubego wynosi 44 lata dla członków rodzin spełniających kryteria amsterdamskie. Średni wiek rozpoznania raka endometrium to około 46 lat. Wśród kobiet z HNPCC, które mają zarówno raka okrężnicy, jak i endometrium, około połowa z nich najpierw występuje z rakiem endometrium , co sprawia, że ​​rak endometrium jest najczęstszym nowotworem wartowniczym w zespole Lyncha. Najczęstszym objawem raka endometrium jest nieprawidłowe krwawienie z pochwy. W HNPCC średni wiek rozpoznania raka żołądka wynosi 56 lat, przy czym najczęściej zgłaszaną patologią jest gruczolakorak jelitowy. Nowotwory jajnika związane z HNPCC mają średni wiek rozpoznania 42,5 roku; około 30% diagnozuje się przed 40 rokiem życia.

Stwierdzono znaczne zróżnicowanie częstości występowania raka w zależności od zaangażowanej mutacji. Do 75. roku życia ryzyko wystąpienia raka jelita grubego, trzonu macicy, jajnika , górnego odcinka przewodu pokarmowego (żołądka, dwunastnicy, dróg żółciowych lub trzustki), dróg moczowych, prostaty i mózgu było następujące: w przypadku mutacji MLH1 ryzyko było - 46%, 43%, 10%, 21%, 8%, 17% i 1% odpowiednio: dla mutacji MSH2 ryzyko wyniosło odpowiednio 57%, 17%, 10%, 25%, 32% i 5%: dla mutacji MSH6 ryzyko wyniosło odpowiednio 15%, 46%, 13%, 7%, 11%, 18% i 1%.

Ryzyko raka ginekologicznego w zespole Lyncha
Gen Ryzyko raka jajnika Ryzyko raka endometrium
MLH1 4-24% 25-60%
MSH2 /EPCAM 4-24% 25-60%
MSH6 1-11% 16-26%
PMS2 6% (ryzyko łączne) 15%

Genetyka

HNPCC jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący .

HNPCC jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący . Cechą charakterystyczną HNPCC jest naprawa wadliwego niedopasowania DNA , która powoduje zwiększoną szybkość zmian pojedynczych nukleotydów i niestabilność mikrosatelitarną , znaną również jako MSI-H (H jest „wysoki”). MSI można zidentyfikować w próbkach raka w laboratorium patologii . W większości przypadków dochodzi do zmian w długości powtórzeń dinukleotydowych zasad nukleinowych cytozyny i adeniny (sekwencja: CACACACACA...).

Cztery główne geny zaangażowane w HNPCC normalnie kodują białka tworzące dimery do funkcjonowania:

  1. Białko MLH1 ulega dimeryzacji z białkiem PMS2, tworząc MutLα, które koordynuje wiązanie innych białek zaangażowanych w naprawę błędnych sparowań, takich jak helikaza DNA , jednoniciowe białko wiążące DNA (RPA) i polimerazy DNA .
  2. Białko MSH2 ulega dimeryzacji z białkiem MSH6, które identyfikuje niedopasowania za pomocą modelu przesuwnego zacisku , białka do skanowania w poszukiwaniu błędów.

Uszkodzenie któregokolwiek genu dla dimeru białka upośledza funkcję białka. Te 4 geny biorą udział w korekcji błędów (naprawa niedopasowania), więc dysfunkcja genów może prowadzić do niemożności naprawienia błędów replikacji DNA i spowodować HNPCC. Wiadomo, że HNPCC jest związany z innymi mutacjami w genach zaangażowanych w szlak naprawy niedopasowania DNA :

Nazwa OMIM Geny zaangażowane w HNPCC Częstotliwość mutacji w rodzinach HNPCC Umiejscowienie Pierwsza publikacja
HNPCC1 ( 120435 ) MSH2 /EPCAM około 60% 2p22 Fiszel 1993
HNPCC2 ( 609310 ) MLH1 około 30% 3p21 Papadopoulos 1994
HNPCC5 MSH6 7-10% 2p16 Miyaki 1997
HNPCC4 PMS2 stosunkowo rzadko 7p22 Mikołaj 1994
HNPCC3 PMS1 opis przypadku 2q31-q33 Mikołaj 1994
HNPCC6 TGFBR2 opis przypadku 3p22
HNPCC7 MLH3 zakwestionowany 14q24.3

Osoby z mutacjami MSH6 są bardziej narażone na II-negatywne kryteria Amsterdamu. Prezentacja z MSH6 jest nieco inna niż z MLH1 i MSH2, a termin „zespół MSH6” został użyty do opisania tego stanu. W jednym z badań wytyczne Bethesdy były bardziej czułe w wykrywaniu tego zjawiska niż Kryteria Amsterdamskie.

Aż 39% rodzin z mutacjami w genie HNPCC nie spełnia kryteriów amsterdamskich . W związku z tym rodziny, w których wykryto szkodliwą mutację w genie HNPCC, należy uznać za posiadające HNPCC, niezależnie od zakresu historii rodzinnej. Oznacza to również, że kryteria amsterdamskie nie identyfikują wielu osób zagrożonych zespołem Lyncha. Poprawa kryteriów badań przesiewowych jest aktywnym obszarem badań, jak szczegółowo opisano w sekcji Strategie badań przesiewowych tego artykułu.

Większość osób z HNPCC dziedziczy tę chorobę od rodzica. Jednak ze względu na niepełną penetrację, różny wiek rozpoznania raka, zmniejszenie ryzyka raka lub wczesną śmierć, nie wszystkie osoby z mutacją genu HNPCC mają rodzica, który miał raka. Niektórzy ludzie rozwijają HNPCC de-novo w nowym pokoleniu, bez dziedziczenia genu. Osoby te są często identyfikowane dopiero po zachorowaniu na raka jelita grubego we wczesnym okresie życia. Rodzice z HNPCC mają 50% szans na przekazanie mutacji genetycznej każdemu dziecku. Należy również zauważyć, że szkodliwa mutacja w jednym z samych genów MMR nie jest wystarczająca do wywołania raka, ale raczej muszą wystąpić dalsze mutacje w innych genach supresorowych guza.

Diagnoza

Diagnozę zespołu Lyncha stosuje się u osób z mutacją DNA linii zarodkowej w jednym z genów MMR (MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2) lub genie EPCAM, zidentyfikowanym w badaniach genetycznych. Kandydatów do testów genetycznych linii zarodkowej można zidentyfikować na podstawie kryteriów klinicznych, takich jak Amsterdam Clinical Criteria i Bethesda Guidelines lub poprzez analizę guza metodą immunohistochemiczną (IHC) lub badanie niestabilności mikrosatelitarnej (MSI). W USA profesjonalne towarzystwa zalecają testowanie każdego raka okrężnicy pod kątem MSI lub IHC jako badania przesiewowego w kierunku zespołu Lyncha, ale nie zawsze jest to wykonywane ze względu na ograniczenia kosztów i zasobów. Testy genetyczne są dostępne na rynku i składają się z badania krwi.

Immunohistochemia

Immunohistochemia (IHC) to metoda, która może być stosowana do wykrywania nieprawidłowej ekspresji białka naprawy niedopasowania (MMR) w guzach związanych z zespołem Lyncha. Chociaż nie jest to diagnostyka zespołu Lyncha, może odgrywać rolę w identyfikacji osób, które powinny mieć testowanie linii zarodkowej. Dwie metody wdrażania testów IHC obejmują testowanie oparte na wieku i testy uniwersalne dla wszystkich ludzi. Obecnie nie ma powszechnej zgody co do tego, jaką metodę badań przesiewowych należy zastosować. Testy oparte na wieku w kierunku IHC zostały zasugerowane częściowo ze względu na analizy kosztów i korzyści, podczas gdy uniwersalne testy dla wszystkich osób z rakiem jelita grubego zapewniają, że osoby z zespołem Lyncha nie zostaną pominięte. Aby poradzić sobie z kosztami, naukowcy próbują przewidzieć MSI lub IHC bezpośrednio na podstawie tego, jak guz wygląda pod mikroskopem, bez przeprowadzania jakichkolwiek testów molekularnych.

Niestabilność mikrosatelitarna

Mutacje w systemach naprawy niedopasowań DNA mogą prowadzić do trudności w przekazywaniu regionów w obrębie DNA, które zawierają powtarzające się wzorce dwóch lub trzech nukleotydów ( mikrosatelitów ), znane również jako niestabilność mikrosatelitarna ( MSI ). MSI identyfikuje się poprzez ekstrakcję DNA zarówno z próbki tkanki nowotworowej, jak i próbki tkanki prawidłowej, a następnie analizę PCR regionów mikrosatelitarnych. Analiza MSI może być wykorzystana do identyfikacji osób, które mogą mieć zespół Lyncha i skierowania ich do dalszych badań.

Klasyfikacja

Trzy główne grupy raków MSI-H ( niestabilność mikrosatelitarna – MSI) można rozpoznać na podstawie kryteriów histopatologicznych:

Kryteria histopatologiczne nie są wystarczająco czułe, aby wykryć MSI na podstawie histologii, ale naukowcy próbują wykorzystać sztuczną inteligencję do przewidywania MSI na podstawie histologii.

Ponadto HNPCC można podzielić na zespół Lyncha I (rodzinny rak jelita grubego) i zespół Lyncha II (HNPCC związany z innymi nowotworami przewodu pokarmowego lub układu rozrodczego ).

Zapobieganie

Po ogłoszeniu zerowego wyniku z randomizowanego kontrolowanego badania aspiryny (kwasu acetylosalicylowego – ASA) w celu zapobiegania neoplazji jelita grubego w zespole Lyncha, Burn i współpracownicy przedstawili nowe dane, reprezentujące dłuższy okres obserwacji niż podano we wstępnym artykule NEJM . Te nowe dane wskazują na zmniejszoną częstość występowania u osób z zespołem Lyncha, które były narażone na co najmniej cztery lata wysokiej dawki aspiryny, przy zadowalającym profilu ryzyka. Wyniki te były szeroko omawiane w mediach; przyszłe badania będą dotyczyć modyfikacji (obniżenia) dawki (w celu zmniejszenia ryzyka związanego z wysoką dawką ASA).

Ekranizacja

Poradnictwo genetyczne i badania genetyczne są zalecane rodzinom, które spełniają kryteria amsterdamskie, najlepiej przed zachorowaniem na raka jelita grubego.

Rak okrężnicy

Kolonoskopie są zalecane jako profilaktyczna metoda nadzoru u osób z zespołem Lyncha lub genami związanymi z LS. W szczególności zaleca się rozpoczęcie kolonoskopii w wieku 20-25 lat dla nosicieli mutacji MLH1 i MSH2 oraz 35 lat dla nosicieli mutacji MSH6 i PMS2. Następnie należy przeprowadzić nadzór kolonoskopowy w odstępie 1-2 lat u pacjentów z zespołem Lyncha.

Rak endometrium/jajnika

Do badań przesiewowych w kierunku raka jajnika i endometrium zaleca się coroczne badanie ultrasonograficzne przezpochwowe z biopsją endometrium lub bez niej . W przypadku kobiet z zespołem Lyncha coroczne badanie krwi CA-125 może być stosowane do badań przesiewowych w kierunku raka jajnika, jednak istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności tego badania w zmniejszaniu śmiertelności.

Inne nowotwory

Istnieją również strategie wczesnego wykrywania innych nowotworów lub zmniejszania szans ich rozwoju, które osoby z zespołem Lyncha mogą omówić ze swoim lekarzem, jednak ich skuteczność nie jest jasna. Te opcje obejmują:

  • Endoskopie górne w celu wykrycia raka żołądka i jelita cienkiego co 3–5 lat, zaczynając najwcześniej w wieku 30 lat (najlepiej w warunkach badawczych)
  • Coroczne badanie moczu w celu wykrycia raka pęcherza moczowego najwcześniej w wieku 30 lat (najlepiej w warunkach badawczych)
  • Coroczne badania fizykalne i neurologiczne w celu wykrycia raka w ośrodkowym układzie nerwowym ( mózgu lub rdzeniu kręgowym), rozpoczynające się najwcześniej w wieku 25 lat

Kryteria amsterdamskie

Poniżej przedstawiono kryteria amsterdamskie w identyfikacji kandydatów wysokiego ryzyka do molekularnych testów genetycznych:

Kryteria Amsterdamu I (wszystkie podpunkty muszą być spełnione): Kryteria Amsterdamu I zostały opublikowane w 1990 r.; jednak uważano, że są one niewystarczająco wrażliwe.

  • Trzech lub więcej członków rodziny z potwierdzoną diagnozą raka jelita grubego, z których jeden jest krewnym pierwszego stopnia (rodzic, dziecko, rodzeństwo) pozostałych dwóch
  • Dwa kolejne pokolenia dotknięte chorobą
  • Co najmniej jeden rak jelita grubego zdiagnozowany w wieku poniżej 50 lat
  • Wykluczono rodzinną polipowatość gruczolakowatą (FAP)

Kryteria Amsterdamu II zostały opracowane w 1999 roku i poprawiły czułość diagnostyczną dla zespołu Lyncha poprzez włączenie nowotworów endometrium , jelita cienkiego, moczowodu i miedniczki nerkowej.

Kryterium Amsterdamskie II (wszystkie podpunkty muszą być spełnione):

  • Trzech lub więcej członków rodziny z nowotworami związanymi z HNPCC, z których jeden jest krewnym pierwszego stopnia pozostałych dwóch
  • Dwa kolejne pokolenia dotknięte chorobą
  • Jeden lub więcej nowotworów związanych z HNPCC zdiagnozowanych w wieku poniżej 50 lat
  • Wykluczono rodzinną polipowatość gruczolakowatą (FAP)

Kryteria Bethesdy zostały opracowane w 1997 r., a następnie zaktualizowane w 2004 r. przez National Cancer Institute w celu identyfikacji osób wymagających dalszych testów na zespół Lyncha za pomocą MSI. W przeciwieństwie do Kryteriów Amsterdamskich, Zrewidowane Wytyczne Bethesdy wykorzystują dane patologiczne oprócz informacji klinicznych, aby pomóc świadczeniodawcom w identyfikacji osób o wysokim ryzyku.

Zmienione wytyczne Bethesdy

Jeśli dana osoba spełnia którekolwiek z 5 kryteriów, nowotwór(y) tej osoby należy zbadać pod kątem MSI:

1. Rak jelita grubego zdiagnozowany przed 50 rokiem życia

2. Obecność synchronicznych lub metachronicznych nowotworów jelita grubego lub innych nowotworów związanych z zespołem Lyncha (np. rak endometrium, jajnika, żołądka, jelita cienkiego, trzustki, dróg żółciowych, moczowodu, miedniczki nerkowej, mózgu, gruczołów łojowych, rogowiak kolczystokomórkowy )

3. Rak jelita grubego z patologią MSI-high u osoby poniżej 60. roku życia

4. Rak jelita grubego zdiagnozowany u osoby, u której jeden lub więcej krewnych pierwszego stopnia z rakiem jelita grubego lub guzem związanym z zespołem Lyncha zdiagnozowano poniżej 50 roku życia

5. Osoba z rakiem jelita grubego i dwoma lub więcej krewnymi pierwszego lub drugiego stopnia z rakiem jelita grubego lub rakiem związanym z zespołem Lyncha, zdiagnozowanym w dowolnym wieku.

Należy zauważyć, że te kryteria kliniczne mogą być trudne do zastosowania w praktyce, a stosowane same kryteria kliniczne pomijają od 12 do 68% przypadków zespołu Lyncha.

Chirurgia

Profilaktyczną histerektomię i wycięcie jajowodów (usunięcie macicy , jajowodów i jajników w celu zapobiegania rozwojowi raka) można wykonać przed rozwojem raka jajnika lub endometrium.

Leczenie

Chirurgia pozostaje podstawową terapią HNPCC. Pacjenci z zespołem Lyncha, u których rozwinie się rak jelita grubego, mogą być leczeni za pomocą częściowej kolektomii lub całkowitej kolektomii z zespoleniem krętniczo-odbytniczym. Ze względu na zwiększone ryzyko raka jelita grubego po częściowej kolektomii i podobną jakość życia po obu operacjach, całkowita kolektomia może być preferowanym sposobem leczenia HNPCC, zwłaszcza u młodszych pacjentów.

Trwają kontrowersje dotyczące korzyści z leczenia adiuwantowego opartego na 5-fluorouracylu w guzach jelita grubego związanych z HNPCC, zwłaszcza w stadium I i II.

  • Terapia przeciwciałem anty-PD-1 może być skuteczna.

Blokada punktów kontrolnych z terapią anty-PD-1 jest obecnie preferowaną terapią pierwszego rzutu w zaawansowanym raku jelita grubego z niestabilnością mikrosatelitarną i wysokim poziomem.

Epidemiologia

Chociaż dokładna częstość występowania mutacji powodujących zespół Lyncha w populacji ogólnej pozostaje nieznana, ostatnie badania szacują częstość występowania na 1 na 279 osób, czyli 0,35%. Wiadomo, że niektóre populacje mają większą częstość występowania mutacji założycielskich, w tym między innymi Francuzi Kanadyjczycy , Islandczycy , Afroamerykanie i Żydzi aszkenazyjscy . Mutacje powodujące zespół Lyncha występują w około 3% wszystkich zdiagnozowanych raków jelita grubego i 1,8% wszystkich zdiagnozowanych raków endometrium. Średni wiek rozpoznania nowotworu u pacjentów z tym zespołem to 44 lata, w porównaniu do 64 lat u osób bez tego zespołu.

Terminologia

Henry T. Lynch , profesor medycyny w Creighton University Medical Center , scharakteryzował ten zespół w 1966 roku. We wcześniejszych pracach opisał jednostkę chorobową jako „syndrom rodziny nowotworowej”. Termin „syndrom Lyncha” został ukuty w 1984 roku przez innych autorów; Lynch nazwał chorobę HNPCC w 1985 roku. Od tego czasu oba terminy były używane zamiennie, aż do późniejszego postępu w zrozumieniu genetyki choroby, który spowodował, że termin HNPCC wypadł z łask.

Inne źródła zastrzegają termin „zespół Lyncha”, gdy istnieje znany defekt naprawy niedopasowania DNA , i używają terminu „rodzinny rak jelita grubego typu X”, gdy spełnionekryteria amsterdamskie, ale nie ma znanego defektu naprawy niedopasowania DNA. Wydaje się, że domniemane rodziny „typu X” mają niższą ogólną częstość występowania raka i mniejsze ryzyko nowotworów innych niż jelita grubego niż rodziny z udokumentowanym niedoborem naprawy niedopasowania DNA. Około 35% osób spełniających kryteria amsterdamskie nie ma mutacji genu naprawy niedopasowania DNA.

Sprawy komplikuje obecność alternatywnego zestawu kryteriów, znanego jako „Wytyczne Bethesdy”.

Społeczeństwo

Istnieje wiele organizacji non-profit dostarczających informacji i wsparcia, w tym Lynch Syndrome International , AliveAndKickn , Lynch Syndrome UK i Bowel Cancer UK. W Stanach Zjednoczonych Narodowy Dzień Wiedzy o Zespole Lyncha przypada na 22 marca.

Bibliografia

Dalsza lektura

Książki

  • McKay, Ami (2019). Córka rodziny G. : pamiętnik genów raka, miłości i losu . Toronto: Alfred A. Knopf Kanada. Numer ISBN 978-0-345-80946-9. OCLC  1089450897 . Wersja miękka zmieniona tytułem Before My Time.

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne