Zaleta heterozygoty - Heterozygote advantage
Naddominacja opisano przypadek, w którym heterozygotycznych genotyp ma wyższą względną sprawność niż albo homozygotycznej dominującym lub homozygotycznego recesywnego genotypu. Specyficzny przypadek przewagi heterozygoty ze względu na pojedynczy locus jest znany jako naddominacja . Naddominacja jest stanem genetycznym, w którym fenotyp heterozygoty leży poza zakresem fenotypowym obu rodziców homozygotycznych, a osoby heterozygotyczne mają wyższą sprawność niż osoby homozygotyczne.
Polimorfizm można utrzymać poprzez selekcję faworyzującą heterozygotę, a mechanizm ten służy do wyjaśniania występowania niektórych rodzajów zmienności genetycznej . Typowym przykładem jest przypadek, w którym heterozygota ma zarówno zalety, jak i wady, podczas gdy obie homozygoty mają wadę. Dobrze znanym przypadkiem przewagi heterozygoty jest gen odpowiedzialny za anemię sierpowatą .
Często przedstawiane zalety i wady są dość skomplikowane, ponieważ więcej niż jeden gen może wpływać na daną cechę lub odmianę . Geny główne prawie zawsze wywołują wielorakie efekty ( plejotropizm ), które mogą jednocześnie przenosić na ten sam organizm odrębne cechy korzystne i niekorzystne. W tym przypadku stan środowiska organizmu zapewni selekcję , z efektem netto albo faworyzując lub działając w opozycji do genu, aż zostanie osiągnięta równowaga określona przez środowisko.
Zaletą heterozygoty jest główny mechanizm leżący u podstaw heterozy lub „wigoru hybrydy”, który jest ulepszoną lub zwiększoną funkcją jakiejkolwiek jakości biologicznej u potomstwa hybrydowego. Wcześniejsze badania, porównujące pomiary dominacji, naddominacji i epistazy (głównie u roślin), wykazały, że większość przypadków przewagi heterozygot wynikała z komplementacji (lub dominacji), maskowania szkodliwych alleli recesywnych przez allele typu dzikiego, jak omówiono w w artykułach Heteroza i Uzupełnienie (genetyka) , ale były też odkrycia naddominacji, zwłaszcza w ryżu. Nowsze badania wykazały jednak, że istnieje również wkład epigenetyczny do przewagi heterozygotycznej, głównie określony w roślinach, choć opisywany również u myszy.
W teorii
Kiedy dwie populacje dowolnego organizmu płciowego są oddzielone i trzymane w izolacji od siebie, częstość szkodliwych mutacji w obu populacjach będzie się różnić w czasie przez dryf genetyczny . Jest jednak wysoce nieprawdopodobne, że te same szkodliwe mutacje będą powszechne w obu populacjach po długim okresie separacji. Ponieważ strata-funkcji mutacji wydają się być recesywnym (biorąc pod uwagę, że dominujące mutacji tego typu na ogół zapobiega organizm od odtwarzania i tym samym przejściu genu do następnej generacji), w wyniku każdego przekroju pomiędzy te dwie populacje będzie monter niż rodzic.
Ten artykuł zajmuje się konkretnym przypadkiem naddominacji przystosowania , w którym przewaga przystosowania krzyżówki jest spowodowana heterozygotą w jednym konkretnym miejscu.
Eksperymentalne potwierdzenie
Przypadki przewagi heterozygotycznej zostały zademonstrowane w kilku organizmach, w tym u ludzi. Pierwszym eksperymentalnym potwierdzeniem przewagi heterozygotycznej był Drosophila melanogaster , muszka owocowa , która jest organizmem modelowym do badań genetycznych. W klasycznym badaniu nad mutacją hebanu Kalmus wykazał, w jaki sposób polimorfizm może utrzymywać się w populacji dzięki przewadze heterozygoty.
Gdyby osłabienie było jedynym skutkiem zmutowanego allelu, a więc niosło tylko wady, dobór naturalny wyeliminowałby tę wersję genu, dopóki nie wyginęłaby z populacji. Jednak ta sama mutacja przyniosła również korzyści, zapewniając lepszą żywotność osobnikom heterozygotycznym. Heterozygota nie wykazywała żadnych wad homozygot, ale zyskała lepszą żywotność. Homozygota typu dzikiego była całkowicie zdrowa, ale nie posiadała lepszej żywotności heterozygoty, a zatem była w niekorzystnej sytuacji w porównaniu z heterozygotą pod względem przeżywalności i reprodukcji.
Ta mutacja, która na pierwszy rzut oka wydawała się szkodliwa, dawała heterozygotom wystarczającą przewagę, aby była korzystna, dzięki czemu pozostawała w dynamicznej równowadze w puli genów. Kalmus wprowadził muchy z mutacją hebanu do populacji typu dzikiego. Allel hebanu przetrwał przez wiele pokoleń much w badaniu, przy częstotliwościach genotypów, które wahały się od 8% do 30%. W populacjach eksperymentalnych allel hebanu był bardziej rozpowszechniony, a zatem korzystny, gdy muchy były hodowane w niskich, suchych temperaturach, ale mniej w ciepłym, wilgotnym środowisku.
W genetyce człowieka
Anemia sierpowata
Anemia sierpowata (SCA) to zaburzenie genetyczne spowodowane obecnością dwóch niecałkowicie recesywnych alleli. Kiedy czerwone krwinki chorego są wystawione na działanie warunków niskiego poziomu tlenu , komórki tracą swój zdrowy okrągły kształt i przybierają kształt sierpa. Ta deformacja komórek może spowodować ich osadzenie w naczyniach włosowatych, pozbawiając inne części ciała wystarczającej ilości tlenu. Nieleczona osoba z NZK może cierpieć na bolesne okresowe napady, często powodujące uszkodzenia narządów wewnętrznych , udary lub anemię . Zazwyczaj choroba prowadzi do przedwczesnej śmierci.
Ponieważ zaburzenie genetyczne jest niecałkowicie recesywne, osoba z tylko jednym allelem SCA i jednym nienaruszonym allelem będzie miała „mieszany” fenotyp : chory nie odczuje złych skutków choroby, ale nadal będzie miał cechę sierpowatokrwinkową , dzięki której czerwonych krwinek ulega łagodnym skutkom NZK, ale nic na tyle poważnego, aby było szkodliwe. Osoby dotknięte niedokrwistością sierpowatokrwinkową są również znane jako nosiciele: jeśli dwóch nosicieli ma dziecko, istnieje 25% prawdopodobieństwo, że ich dziecko będzie miało NZK, 50% prawdopodobieństwo, że ich dziecko będzie nosicielem, a 25% prawdopodobieństwo, że dziecko nie będzie miało NZK ani nie będzie nosicielem. Gdyby obecność allelu SCA nadawała tylko negatywne cechy, należałoby oczekiwać, że częstotliwość jego alleli będzie spadać z pokolenia na pokolenie, aż jego obecność zostanie całkowicie wyeliminowana przez selekcję i przez przypadek.
Jednak przekonujące dowody wskazują, że na obszarach z utrzymującymi się ogniskami malarii osobniki w stanie heterozygotycznym mają wyraźną przewagę (i dlatego osobniki z heterozygotycznymi allelami są znacznie częstsze na tych obszarach). Osoby z łagodną cechą sierpa są odporne na infekcje malarii. Patogen, który powoduje chorobę, spędza część swojego cyklu w czerwonych krwinkach i powoduje nieprawidłowy spadek poziomu tlenu w komórce. U nosicieli ta kropla wystarcza do wywołania pełnej reakcji sierpowatokomórkowej, co prowadzi do szybkiego usunięcia zakażonych komórek z krążenia i silnego ograniczenia postępu infekcji. Osoby te mają dużą odporność na infekcje i mają większą szansę na przeżycie epidemii. Jednak osoby z dwoma allelami SCA mogą przeżyć malarię, ale zazwyczaj umierają z powodu choroby genetycznej, chyba że mają dostęp do zaawansowanej opieki medycznej. Ci z homozygotycznych przypadków „normalnych” lub typu dzikiego będą mieli większą szansę na pomyślne przekazanie swoich genów, ponieważ nie ma szans, aby ich potomstwo cierpiało na SCA; jednak są bardziej podatne na śmierć z powodu infekcji malarii, zanim będą miały szansę przekazać swoje geny.
Ta odporność na infekcje jest głównym powodem, dla którego allel SCA i choroba SCA nadal istnieją. Najczęściej występuje w populacjach, w których malaria była i często nadal jest poważnym problemem. Około jeden na 10 Afroamerykanów jest nosicielem, ponieważ ich ostatnie pochodzenie pochodzi z regionów dotkniętych malarią. Inne populacje w Afryce, Indiach, basenie Morza Śródziemnego i na Bliskim Wschodzie również mają wyższą częstotliwość alleli. Ponieważ skuteczne leczenie przeciwmalaryczne staje się coraz bardziej dostępne dla populacji dotkniętych malarią, oczekuje się, że częstość alleli dla NZK spadnie, o ile terapie NZK są niedostępne lub tylko częściowo skuteczne. Jeśli skuteczne leczenie anemii sierpowatej stanie się dostępne w tym samym stopniu, częstość alleli powinna pozostać na obecnym poziomie w tych populacjach. W tym kontekście „skuteczność leczenia” odnosi się do zdolności reprodukcyjnej, jaką zapewnia, a nie do stopnia złagodzenia cierpienia.
Mukowiscydoza
Mukowiscydoza (CF) jest autosomalną recesywną dziedziczną monogenową chorobą płuc , gruczołów potowych i układu pokarmowego . Zaburzenie to jest spowodowane nieprawidłowym działaniem CFTR białkiem, które kontroluje między transportu błonowego z chlorku jonów, która jest niezbędna dla utrzymania równowagi wody w organizmie. Nieprawidłowo działające białko powoduje powstawanie lepkiego śluzu w płucach i przewodzie pokarmowym. Do czasów współczesnych dzieci urodzone z mukowiscydozą miały oczekiwaną długość życia zaledwie kilka lat, ale współczesna medycyna umożliwiła tym ludziom dożycie dorosłości. Jednak nawet u tych osób mukowiscydoza zazwyczaj powoduje niepłodność u mężczyzn . Jest to najczęstsza choroba genetyczna wśród osób pochodzenia europejskiego .
Obecność pojedynczej mutacji mukowiscydozy może wpływać na przeżycie osób dotkniętych chorobami związanymi z utratą płynów ustrojowych, zwykle z powodu biegunki. Najczęstszą z tych chorób jest cholera , która zaczęła zabijać Europejczyków dopiero tysiąclecia po tym, jak częstotliwość mutacji mukowiscydozy została już ustalona w populacji. Inną chorobą, przed którą może chronić CF, jest dur brzuszny . Chorzy na cholerę często umierali z powodu odwodnienia z powodu utraty wody w jelitach. Do badania odporności na cholerę zastosowano mysi model CF, a wyniki opublikowano w Science w 1994 (Gabriel i in.). Mysz heterozygota (nosiciel) miała mniej biegunki sekrecyjnej niż normalne myszy niebędące nosicielami. Tak więc przez pewien czas wydawało się, że oporność na cholerę wyjaśnia selektywną korzyść bycia nosicielem CF i dlaczego stan nosicielstwa jest tak częsty.
Ta teoria została zakwestionowana. Hogenauer i in. zakwestionowali tę popularną teorię badaniami na ludziach. Wcześniejsze dane opierały się wyłącznie na doświadczeniach na myszach. Autorzy ci stwierdzili, że stan heterozygoty był nie do odróżnienia od stanu bez nosiciela.
Inną teorią dotyczącą występowania mutacji mukowiscydozy jest to, że zapewnia ona odporność na gruźlicę . Gruźlica była odpowiedzialna za 20% wszystkich zgonów w Europie w latach 1600-1900, więc nawet częściowa ochrona przed chorobą może odpowiadać za obecną częstotliwość występowania genów.
Najnowsza hipoteza, opublikowana w Journal of Theoretical Biology, zakładała, że pojedyncza mutacja mukowiscydozy zapewnia przewagę oddechową wczesnych Europejczyków migrujących na północ na nieużytki pozostawione przez ostatnie zlodowacenie .
Od 2016 r. presja selekcyjna na wysoką częstość występowania mutacji mukowiscydozy jest nadal niepewna i może wynikać raczej z bezstronnego dryfu genetycznego niż z przewagi selekcyjnej. Około jedna na 25 osób pochodzenia europejskiego jest nosicielem choroby, a jedno na 2500 do 3000 urodzonych dzieci cierpi na mukowiscydozę.
Izomeraza triosefosforanowa
Izomeraza triozofosforanowa (TPI) jest centralnym enzymem glikolizy , głównego szlaku pozyskiwania energii przez komórki poprzez metabolizowanie cukrów . U ludzi pewne mutacje w obrębie tego enzymu , które wpływają na dimeryzację tego białka, są przyczyną rzadkiej choroby, niedoboru izomerazy triosefosforanowej . Inne mutacje, które dezaktywują enzym (= zerowe allele ) są śmiertelne, gdy są odziedziczone homozygotycznie (dwie wadliwe kopie genu TPI), ale nie mają oczywistego wpływu na heterozygoty (jedna wadliwa i jedna normalna kopia). Jednak częstość heterozygotycznych alleli zerowych jest znacznie wyższa niż oczekiwano, co wskazuje na heterozygotyczną przewagę alleli zerowych TPI. Powód jest nieznany; jednak nowe wyniki naukowe sugerują, że komórki o obniżonej aktywności TPI są bardziej odporne na stres oksydacyjny . PlosOne, grudzień 2006
Odporność na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C
Istnieją dowody na to, że heterozygotyczność genetyczna u ludzi zapewnia zwiększoną odporność na niektóre infekcje wirusowe. Wśród przypadków zakażonych HCV występuje znacznie niższy odsetek heterozygotyczności HLA-DRB1 niż w przypadkach niezakażonych. Różnice były bardziej wyraźne w przypadku alleli przedstawionych jako funkcjonalne supertypy (P = 1,05 × 10-6 ) niż tych przedstawionych jako genotypy o niskiej rozdzielczości (P = 1,99 × 10-3 ). Odkrycia te stanowią dowód, że heterozygotyczność zapewnia przewagę wśród nosicieli różnych nadtypowych alleli HLA-DRB1 przeciwko progresji zakażenia HCV do schyłkowej choroby wątroby w dużej, długoterminowej populacji badawczej.
Heterozygotyczność MHC a preferencje zapachowe człowieka
Wiele badań wykazało, w eksperymentach z podwójnie ślepą próbą, kobiety preferują zapach mężczyzn, którzy są heterozygotyczni we wszystkich trzech loci MHC . Proponowane powody tych ustaleń mają charakter spekulacyjny; jednak argumentowano, że heterozygotyczność w loci MHC skutkuje większą liczbą alleli do walki z szerszą gamą chorób, prawdopodobnie zwiększając wskaźniki przeżycia w przypadku szerszego zakresu chorób zakaźnych. To ostatnie twierdzenie zostało przetestowane w eksperymencie, który wykazał, że krzyżujące się myszy wykazują heterozygotyczność MHC poprawiają ich zdrowie i przeżywalność w przypadku infekcji wieloszczepowych.
BAFF i choroba autoimmunologiczna
Czynnik aktywujący komórki B (BAFF) to cytokina kodowana przez gen TNFSF13B. Wariant genu zawierający delecję (GCTGT->A) daje krótszy transkrypt mRNA, który unika degradacji przez mikroRNA , zwiększając w ten sposób ekspresję BAFF, co w konsekwencji zwiększa humoralną odpowiedź immunologiczną. Ten wariant jest związany z toczniem rumieniowatym układowym i stwardnieniem rozsianym , ale heterozygotyczni nosiciele tego wariantu mają zmniejszoną podatność na zakażenie malarią.