Choroba Hirschsprunga - Hirschsprung's disease

Choroba Hirschsprunga
Inne nazwy	Rozdęcie okrężnicy bezzwojowej, wrodzona rozdęcie okrężnicy, wrodzona aganglionoza jelitowa
Histopatologia choroby Hirschsprunga wykazująca nieprawidłowe acetylocholinoesteraza (AchE)-dodatnie włókna nerwowe (brązowe) w błonie śluzowej
Specjalność	Genetyka medyczna
Objawy	Zaparcia , wymioty , ból brzucha , biegunka , powolny wzrost
Komplikacje	Jelit , rozszerzenie okrężnicy , niedrożność jelit , perforacja jelit
Zwykły początek	Pierwsze 2 miesiące życia
Rodzaje	Krótki segment, długi segment
Powoduje	Genetyczny
Czynniki ryzyka	Historia rodzinna
Metoda diagnostyczna	Na podstawie objawów, biopsja
Diagnostyka różnicowa	Przewlekła rzekoma niedrożność jelit , niedrożność smółki
Leczenie	Chirurgia
Częstotliwość	1 na 5000 noworodków

Choroba Hirschsprunga ( HD lub HSCR ) to wada wrodzona polegająca na braku nerwów w częściach jelita . Najbardziej widocznym objawem jest zaparcie . Inne objawy mogą obejmować wymioty , ból brzucha , biegunkę i powolny wzrost . Objawy zwykle pojawiają się w pierwszych dwóch miesiącach życia. Powikłania mogą obejmować zapalenie jelit , rozszerzenie okrężnicy , niedrożność jelit i perforację jelit .

Zaburzenie może wystąpić samo lub w połączeniu z innymi zaburzeniami genetycznymi, takimi jak zespół Downa lub zespół Waardenburga . Około połowa pojedynczych przypadków jest związana z konkretną mutacją genetyczną , a około 20% występuje w rodzinach. Niektóre z nich występują w sposób autosomalny dominujący . Przyczyna pozostałych przypadków jest niejasna. Jeśli inaczej normalni rodzice mają jedno dziecko z tą chorobą, następne dziecko ma 4% ryzyko zachorowania. Schorzenie dzieli się na dwa główne typy, krótko- i długo-segmentowe, w zależności od tego, jaka część jelita jest zajęta. Rzadko może to również dotyczyć jelita cienkiego . Diagnoza opiera się na objawach i potwierdza biopsją .

Leczenie polega na ogół na operacji usunięcia dotkniętego odcinka jelita. Najczęściej przeprowadzany zabieg chirurgiczny nazywany jest „przeciągnięciem”. Czasami może być zalecane przeszczepienie jelita . Choroba Hirschsprunga występuje u około jednego na 5000 noworodków. Mężczyźni są częściej dotknięci niż kobiety. Uważa się, że stan ten został po raz pierwszy opisany w 1691 roku przez holenderskiego anatoma Frederika Ruyscha i nosi imię duńskiego lekarza Haralda Hirschsprunga, zgodnie z jego opisem w 1888 roku.

Symptomy i objawy

Zazwyczaj choroba Hirschsprunga diagnozowana jest wkrótce po urodzeniu, chociaż może rozwinąć się dobrze w wieku dorosłym z powodu obecności rozdęcia okrężnicy lub ponieważ dziecko nie odda pierwszego stolca ( smółki ) w ciągu 48 godzin od porodu. Zwykle 90% dzieci przechodzi pierwszą smółkę w ciągu 24 godzin, a 99% w ciągu 48 godzin. Inne objawy to zielone lub brązowe wymioty, obrzęk brzucha, nadmierne gazy i krwawa biegunka.

Niektóre przypadki są diagnozowane później, w dzieciństwie, ale zwykle przed 10 rokiem życia. Dziecko może odczuwać zatrzymanie stolca, zaparcia lub wzdęcia brzucha.

Zespoły towarzyszące

Choroba Hirschsprunga może również występować jako część zaburzeń wieloukładowych, takich jak:

• Zespół Bardeta-Biedla
• Hipoplazja chrząstki i włosów
• Zespół wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji
• MEN2
• Zespół Mowata-Wilsona
• Zespół Smitha-Lemliego-Opitza
• Trisomia 21 ( zespół Downa )
• Niektóre formy zespołu Waardenburga

Przyczyna

Zaburzenie może wystąpić samo lub w połączeniu z innymi zaburzeniami genetycznymi, takimi jak zespół Downa . Około połowa pojedynczych przypadków jest związana z konkretną mutacją genetyczną, a około 20% występuje w rodzinach. Niektóre z nich występują w sposób autosomalny dominujący . Przyczyna pozostałych przypadków jest niejasna. Jeśli inaczej normalni rodzice mają jedno dziecko z tą chorobą, następne dziecko ma 4% ryzyko zachorowania.

Genetyka

Wykazano lub zasugerowano, że kilka genów i określonych regionów na chromosomach ( loci ) jest związanych z chorobą Hirschsprunga:

W RET rachunki Proto-onkogenu o najwyższym udziale obu przypadkach rodzinnych i sporadyczne, z szerokiej gamy mutacji rozsianych wzdłuż całego regionu kodującego. Proto-onkogenu może powodować raka, jeśli jest zmutowany lub nadekspresji.

RET proto-onkogenu

RET to gen, który koduje białka wspomagające komórki grzebienia nerwowego w ich ruchu przez przewód pokarmowy podczas rozwoju zarodka. Te nerwowe komórki grzebienia ostatecznie tworzą wiązki komórek nerwowych zwane zwojami. EDNRB koduje białka, które łączą te komórki nerwowe z przewodem pokarmowym. Zatem mutacje w tych dwóch genach mogą bezpośrednio prowadzić do braku pewnych włókien nerwowych w okrężnicy. Badania sugerują, że kilka genów jest powiązanych z chorobą Hirschsprunga. Ponadto nowe badania sugerują, że mutacje w sekwencjach genomowych zaangażowanych w regulację EDNRB mają większy wpływ na chorobę Hirschsprunga niż wcześniej sądzono.

RET może mutować na wiele sposobów i wiąże się z zespołem Downa. Ponieważ zespół Downa współwystępuje w 2% przypadków Hirschsprunga, istnieje prawdopodobieństwo, że RET jest silnie zaangażowany zarówno w chorobę Hirschsprunga, jak i zespół Downa. RET wiąże się również z rakiem rdzeniastym tarczycy i nerwiakiem niedojrzałym , który jest typem nowotworu często występującym u dzieci. Oba te zaburzenia występują częściej u pacjentów Hirschsprunga niż w populacji ogólnej. Jedną z funkcji kontrolowanych przez RE T jest przemieszczanie się komórek grzebienia nerwowego przez jelita rozwijającego się płodu . Im wcześniej mutacja RET pojawi się w chorobie Hirschsprunga, tym zaburzenie staje się poważniejsze.

Inne geny

Powszechne i rzadkie zmiany DNA w neuregulinie 1 ( NRG1 ) i NRG3 ( NRG3 ) zostały po raz pierwszy związane z chorobą u chińskich pacjentów w badaniu Genome Wide Association przeprowadzonym przez zespół z Hongkongu w 2009 i 2012 roku . Kolejne badania w obu Pacjenci pochodzenia azjatyckiego i rasy kaukaskiej potwierdzili wstępne ustalenia Uniwersytetu w Hongkongu. U dodatkowych pacjentów z Chin, Tajlandii, Korei, Indonezji i Hiszpanii zidentyfikowano zarówno rzadkie, jak i powszechne warianty tych dwóch genów. Wiadomo, że te dwa geny odgrywają rolę w tworzeniu jelitowego układu nerwowego; w związku z tym są prawdopodobnie zaangażowani w patologię choroby Hirschsprunga, przynajmniej w niektórych przypadkach.

Innym genem związanym z tym stanem jest oksydaza NADPH, domena 5 wiążąca wapń EF-hand ( NOX5 ). Gen ten znajduje się na długim ramieniu chromosomu 15 (15q23).

Patofizjologia

Podczas normalnego rozwoju prenatalnego , komórki z grzebień nerwowy migrują do jelita (okrężnicy), w celu utworzenia sieci nerwów nazywanych Splot Auerbacha (Auerbach splot) (pomiędzy mięśni gładkich warstw ściany przewodu żołądkowo-jelitowego) i splotu podśluzówkowej (Meissner splot) (w obrębie błony podśluzowej ściany przewodu pokarmowego). W chorobie Hirschsprunga migracja nie jest pełna i w części okrężnicy brakuje ciał nerwowych, które regulują aktywność okrężnicy. Dotknięty segment okrężnicy nie może się rozluźnić i przepuścić stolca przez okrężnicę, tworząc niedrożność.

Najbardziej akceptowaną teorią przyczyny Hirschsprunga jest defekt w czaszkowo-ogonowej migracji neuroblastów pochodzących z grzebienia nerwowego, który występuje w ciągu pierwszych 12 tygodni ciąży . Do zaburzeń mogą również przyczyniać się defekty w różnicowaniu neuroblastów w komórki zwojowe i przyspieszone niszczenie komórek zwojowych w jelicie.

Ten brak komórek zwojowych w splocie mięśniowym i podśluzówkowym jest dobrze udokumentowany w chorobie Hirschsprunga. W chorobie Hirschsprunga segment pozbawiony neuronów (bezzwojowy) ulega zwężeniu, powodując rozszerzenie normalnego, proksymalnego odcinka jelita wraz z kałem. Uważa się, że to zwężenie dystalnej części okrężnicy i brak relaksacji w odcinku bezzwojowym jest spowodowane brakiem neuronów zawierających syntazę tlenku azotu.

Najczęściej cytowaną cechą jest brak komórek zwojowych: zwłaszcza u mężczyzn, 75% nie ma żadnych komórek na końcu okrężnicy (prostosigmoidalne), a 8% nie ma komórek zwojowych w całej okrężnicy. Powiększony odcinek jelita znajduje się proksymalnie, podczas gdy zwężony odcinek bezzwojowy znajduje się dystalnie, bliżej końca jelita. Brak komórek zwojowych powoduje trwałą nadmierną stymulację nerwów w dotkniętym regionie, co prowadzi do skurczu.

Równoważną chorobą u koni jest zespół śmiercionośnej bieli .

Diagnoza

A: Zwykłe zdjęcie rentgenowskie jamy brzusznej przedstawiające PARTZ w okolicy odbytniczo-sigmoidalnej, strzałka. B: Zwykłe zdjęcie rentgenowskie jamy brzusznej, pokazujące partz w środkowej części esicy, strzałka. C: Zwykłe zdjęcie rentgenowskie jamy brzusznej pokazujące partz w okrężnicy zstępującej, strzałka. D: Lewatywa kontrastowa z CETZ przy odbytniczo-sigmoidalnym, strzałka. E: Kontrastowa lewatywa pokazująca CETZ w środkowej części esicy, strzałka. F: Lewatywa kontrastowa z CETZ w okrężnicy zstępującej, strzałka.

Ostateczną diagnozę stawia się na podstawie biopsji ssącej dystalnego zwężonego odcinka. Badanie histologiczne tkanki wykazałoby brak komórek nerwowych zwojowych. Techniki diagnostyczne obejmują manometrię anorektalną , lewatywę z barytu i biopsję odbytnicy . Biopsja ssąca odbytnicy jest uważana za aktualny międzynarodowy złoty standard w diagnostyce choroby Hirschsprunga.

W diagnozie mogą również pomóc wyniki badań radiologicznych. Cineanography ( fluoroskopii od środka kontrastowego przechodzącej anorektalną regionu) pomaga w określaniu poziomu dotkniętych jelit.

Leczenie

Leczenie choroby Hirschsprunga polega na chirurgicznym usunięciu (resekcji) nieprawidłowego odcinka okrężnicy, a następnie ponownym zespoleniu .

Kolostomia

Pierwszym etapem leczenia była kiedyś odwracalna kolostomia . W tym podejściu zdrowy koniec jelita grubego jest odcinany i mocowany do otworu utworzonego z przodu brzucha. Zawartość jelita wylewa się przez otwór w jamie brzusznej do worka. Później, gdy waga, wiek i stan pacjenta są prawidłowe, „nowy” funkcjonalny koniec jelita łączy się z odbytem. Pierwsze leczenie chirurgiczne obejmujące resekcję chirurgiczną, po której nastąpiło ponowne zespolenie bez kolostomii, miało miejsce już w 1933 r. u rocznego chłopca w Birmingham przez doktora Bairda .

Inne procedury

Szwedzko-amerykański chirurg Orvar Swenson (1909-2012), który odkrył przyczynę Hirschsprunga, po raz pierwszy przeprowadził operację przeciągnięcia w 1948 roku. Procedura przeciągnięcia naprawia okrężnicę poprzez połączenie funkcjonującej części jelita do odbytu. Procedura przeciągania jest typową metodą leczenia Hirschsprunga u młodszych pacjentów. Swenson opracował pierwotną procedurę, a operacja naciągania była wielokrotnie modyfikowana.

Obecnie stosuje się kilka różnych podejść chirurgicznych, w tym zabiegi Swenson, Soave, Duhamel i Boley. Procedura Swensona pozostawia niewielką część chorego jelita. Procedura Soave, nazwana na cześć włoskiego chirurga dziecięcego Franco Soave  [ it ] (1917–1984), pozostawia zewnętrzną ścianę okrężnicy niezmienioną. Procedura Boleya, której pionierem był amerykański chirurg Scott Boley (ur. 1941), jest niewielką modyfikacją procedury Soave, dlatego czasami używa się określenia „Soave-Boley”. Procedura Duhamela, nazwana na cześć francuskiego chirurga dziecięcego Bernarda Duhamela (1917-1996), wykorzystuje zszywacz chirurgiczny do łączenia dobrego i złego jelita.

Dla 15% dzieci, które nie uzyskują pełnej kontroli jelit, dostępne są inne metody leczenia. Zaparcia można leczyć środkami przeczyszczającymi lub dietą bogatą w błonnik. U tych pacjentów poważne odwodnienie może odgrywać główną rolę w ich stylu życia. Brak kontroli jelit może być rozwiązany przez ileostomię – podobną do kolostomii, ale wykorzystuje się raczej koniec jelita cienkiego niż okrężnicę. Alternatywną opcją jest również przednia lewatywa okrężnicy Malone (ACE). W Malone ACE rurka przechodzi przez ścianę jamy brzusznej do wyrostka robaczkowego lub, jeśli jest dostępna, do okrężnicy. Jelito jest następnie codziennie spłukiwane. Dzieci w wieku 6 lat mogą samodzielnie podawać to codzienne spłukiwanie.

Jeśli zaatakowana część jelita dolnego jest ograniczona do dolnej części odbytnicy, można wykonać inne zabiegi chirurgiczne, takie jak wycięcie tylnej części odbytnicy. Rokowanie jest dobre w 70% przypadków. Przewlekłe pooperacyjne zaparcia występują w 7 do 8% operowanych przypadków. Pooperacyjne zapalenie jelit , ciężka postać, występuje u 10–20% operowanych.

Epidemiologia

Według badań przeprowadzonych w 1984 roku w stanie Maryland , choroba Hirschsprunga występuje u 18,6 na 100 000 żywych urodzeń. W Japonii występuje w podobnym tempie około 1 na 5000 urodzeń (20 na 100 000). Występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet (4,32:1) oraz u osób białych niż niebiałych. W 9 procentach przypadków Hirschsprunga zdiagnozowano również zespół Downa. Większość przypadków jest diagnozowana przed ukończeniem przez pacjenta 10 roku życia.

Historia

Pierwsze doniesienie o chorobie Hirschsprunga pochodzi z 1691 roku, kiedy to opisał ją holenderski anatom Frederik Ruysch . Jednak nazwa choroby pochodzi od Haralda Hirschsprunga , duńskiego lekarza, który jako pierwszy opisał dwoje niemowląt, które zmarły na tę chorobę w 1888 roku.

Choroba Hirschsprunga jest wrodzoną wadą okrężnicy, w której brakuje pewnych komórek nerwowych, zwanych komórkami zwojowymi , co powoduje przewlekłe zaparcia . U pacjentów z chorobą Hirschsprunga nie występują sploty zarówno mięśniowe, jak i podśluzówkowe. Lewatywa z baru jest podstawą diagnozy Hirschsprunga, chociaż biopsja odbytnicy wykazująca brak komórek zwojowych jest jedyną pewną metodą diagnozy.

Pierwsza publikacja dotycząca ważnego genetycznego odkrycia choroby pochodzi od Martucciello Giuseppe et al. w 1992 roku. Autorzy opisali przypadek pacjenta z całkowitą aganglionozą okrężnicy z kariotypem 46, XX, del 10 (q11,21 q21,2). Główny gen choroby Hirschsprunga został zidentyfikowany w tym regionie chromosomalnym 10, był to protoonkogen RET.

Zwykłe leczenie to operacja polegająca na przeciągnięciu części okrężnicy z komórkami nerwowymi i przyszyciu jej do części pozbawionej komórek nerwowych. Przez długi czas Hirschsprunga uważano za chorobę wieloczynnikową, w której za przyczynę uważano połączenie natury i wychowania. Jednak w sierpniu 1993 roku w dwóch artykułach niezależnych grup w Nature Genetics stwierdzono, że choroba Hirschsprunga może być zmapowana na odcinku chromosomu 10 .

Badania te sugerowały również, że za zaburzenie odpowiada jeden gen. Jednak naukowcy nie byli w stanie go wyizolować.

Zobacz też

• Achalazja
• Niedrożność jelit , niewydolność perystaltycznej czynności mięśni w jelitach
• Jelitowa dysplazja neuronalna

Bibliografia

Zewnętrzne linki

• Choroba Hirschsprunga w Curlie