Hipogonadyzm hipogonadotropowy - Hypogonadotropic hypogonadism

Hipogonadyzm hipogonadotropowy
Inne nazwy Hipogonadyzm wtórny

Hipogonadyzm hipogonadotropowy (HH) jest spowodowany problemami z podwzgórzem lub przysadką mózgową wpływającymi na oś podwzgórze-przysadka-gonady (oś HPG). Zaburzenia podwzgórza wynikają z niedoboru uwalniania gonadotropowego hormonu uwalniającego ( GnRH ), natomiast zaburzenia przysadki są spowodowane niedoborem uwalniania gonadotropin z przedniego płata przysadki . GnRH jest centralnym regulatorem funkcji rozrodczych i rozwoju płciowego poprzez oś HPG. GnRH jest uwalniany przez neurony GnRH , które są komórkami neuroendokrynnymi podwzgórza , do przysadkowego układu wrotnego działającego na gonadotrofy przedniego płata przysadki. Uwalnianie gonadotropin, LH i FSH , działa na gonady w celu rozwoju i utrzymania prawidłowej fizjologii rozrodu dorosłych. LH działa na komórki Leydiga w jądrach męskich i komórki osłonki u samicy. FSH działa na komórki Sertoliego w komórkach męskich i pęcherzykowych u kobiet. W połączeniu powoduje to wydzielanie gonadowych sterydów płciowych oraz inicjację folikulogenezy i spermatogenezy . Produkcja steroidów płciowych tworzy pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego działającą zarówno na przedni płat przysadki, jak i podwzgórze, powodując pulsacyjne wydzielanie GnRH. Neurony GnRH nie mają receptorów steroidowych płciowych, a mediatory, takie jak kisspeptyna, stymulują neurony GnRH do pulsacyjnego wydzielania GnRH.

Rodzaje

Istnieją dwa podtypy HH, wrodzony HH (CHH) i nabyty HH (AHH). CHH jest spowodowane nieprawidłowościami genetycznymi powodującymi nieczynne funkcjonowanie neuronów wydzielających GnRH lub dysfunkcję komórek gonadotropowych w przednim płacie przysadki mózgowej. CHH dzieli się na 2 podtypy w zależności od stanu narządu węchowego, HH anosmiczny ( zespół Kallmana) i HH normosmiczny. AHH jest nabytą postacią choroby często występującą po dojrzewaniu płciowym i nie jest związana z wadami genetycznymi.

Patogeneza

CHH to rodzaj HH wynikający z nieprawidłowej migracji neuronów GnRH podczas rozwoju embrionalnego. Neurony GnRH pochodzą z plakodu węchowego i migrują do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) podczas rozwoju embrionalnego. Na migrację embrionów może wpływać kilka mutacji genów, w tym między innymi KAL1 , czynnik wzrostu fibroblastów ( FGF8 ), region determinujący płeć Y-Box 10 ( SOX10 ), GNRHR , GNRH1 i KISS1R . Zespół Kallmanna powoduje utratę węchu (anosmia) i jest związany z mutacjami KAL1. Gen KAL1 koduje anosmin-1 , zewnątrzkomórkową cząsteczkę adhezyjną, która odgrywa rolę w migracji i adhezji neuronów GnRH. Zmutowane geny KAL1 prowadzą do złej migracji neuronów GnRH, a także zaburzeń neuronów węchowych powodujących anosmię i niefunkcjonalne neurony uwalniające GnRH. Mutacje KAL1 to głównie insercja lub delecja nukleotydów powodująca przesunięcia ramki odczytu w translacji anosminy-1, co skutkuje wadliwym białkiem. Mutacje inaktywujące w genach kodujących GNRH1 lub jego receptorze spowodują uszkodzenie osi HPG i wywołają normosmiczne CHH. Mutacje inaktywujące KISS1 lub KISS1R powodują normosmiczne CHH u ludzi Dzieje się tak, ponieważ KISS1 jest mediatorem pętli sprzężenia zwrotnego w osi HPG, umożliwiając niskie poziomy steroidów płciowych w celu stymulowania wydzielania GnRH z podwzgórza.

CHH jest genetycznie heterogenicznym zaburzeniem, w którym zgłaszane są przypadki sprzężone z chromosomem X, recesywne i dziedziczone autosomalnie. Częstość występowania szacuje się na 1/4000 do 1/10000 u mężczyzn i 2 do 5 razy rzadziej u kobiet. Różnica w częstości występowania między mężczyznami a kobietami jest nieznana i prawdopodobnie jest zaniżona w przypadku kobiet.

Nabyty hipogonadyzm hipogonadotropowy (AHH) to poporodowy początek zaburzenia uwalniania GnRH i/lub zaburzenia komórek gonadotropowych przysadki. Istnieje wiele przyczyn AHH, głównie związanych z nieprawidłowościami strukturalnymi lub czynnościowymi dotyczącymi osi HPG, takimi jak sarkoidoza , limfocytarne zapalenie przysadki , gruczolaki przysadki , czaszkogardlaki i inne guzy ośrodkowego układu nerwowego. Większość z tych pacjentów ma liczne niedobory hormonów przysadki. Hiperprolaktynemia jest najczęstszą przyczyną ahh. Jest to dobrze znana przyczyna niepłodności zarówno u samców, jak i samic ssaków. Prolaktyna hamuje neurony GnRH, a zatem hamuje późniejsze uwalnianie LH, FSH i sterydów płciowych. Mechanizm hamowania uwalniania GnRH indukowanego przez prolaktynę jest słabo poznany. Podejrzewa się, że receptor prolaktyny ulega ekspresji na małym podzbiorze neuronów GnRH u myszy, a zatem ma bezpośredni wpływ hamujący na uwalnianie GnRH. Istnieją dowody sugerujące pośrednie hamowanie neuronów GnRH za pośrednictwem innych neuroprzekaźników , takich jak dopamina , opioid , neuropeptyd Y i kwas γ- aminomasłowy . Stosowanie leków glikokortykosteroidów i opioidowych środków przeciwbólowych w dużych dawkach może prowadzić do zahamowania syntezy GnRH. Receptory opioidowe znajdują się w podwzgórzu, a gdy są związane z opioidami, zmniejszają normalne pulsacyjne wydzielanie GnRH, a zatem powodują HH. Przewlekłe leczenie suprafizjologicznymi dawkami glikokortykosteroidów powoduje wyraźny spadek testosteronu bez wzrostu poziomu LH, co sugeruje centralny mechanizm indukowanego HH.

Diagnoza

Obraz kliniczny HH zależy od czasu wystąpienia oraz ciężkości wady. Testy diagnostyczne do pomiaru poziomu GnRH są trudne. Wynika to z faktu, że GnRH jest ograniczony w systemie wrotnym przysadki i ma krótki okres półtrwania wynoszący 2–4 minuty. Poziomy GnRH są zatem sprawdzane pośrednio poprzez poziomy LH i FSH, które będą całkowicie lub częściowo nieobecne w HH. Egzogenny GnRH może być używany jako narzędzie diagnostyczne. Jeśli pacjent ma niedobór podwzgórza GnRH, LH i FSH będą stopniowo pojawiać się w odpowiedzi na egzogenny GnRH, ale w przysadkowych przypadkach HH generowana będzie minimalna odpowiedź. Zazwyczaj CHH rozpoznaje się w okresie dojrzewania z powodu braku rozwoju w okresie dojrzewania, ale może być możliwe zdiagnozowanie u noworodków płci męskiej. Objawy kliniczne CHH obejmują brak dojrzewania do 18 roku życia, słabo rozwinięte drugorzędowe cechy płciowe lub niepłodność.

U mężczyzn z CHH poziom inhibiny B w surowicy jest zazwyczaj bardzo niski, ponieważ inhibina B jest markerem liczby komórek Sertoliego. U kobiet CHH najczęściej objawia się pierwotnym brakiem miesiączki . Rozwój piersi jest zmienny, a owłosienie łonowe może być obecne lub nie. CHH można zdiagnozować u noworodków płci męskiej z wnętrostwem (zniekształcone jądra) i mikropenisem jako objawami niedoboru GnRH. Nie ma wyraźnych objawów CHH u noworodków płci żeńskiej. Innym klinicznym objawem CHH, a dokładniej zespołem Kallmanna, jest brak węchu z powodu zmienionej migracji neuronów GnRH na plakodzie węchowym. Zespół Kallmanna można również wykazać za pomocą obrazowania MRI z nieregularną morfologią lub aplazją opuszki węchowej i bruzd węchowych. Czynność przedniego płata przysadki musi być prawidłowa dla wszystkich pozostałych osi w CHH, ponieważ jest to zaburzenie izolowane. Badanie funkcji przedniego płata przysadki jest pomocne w ustaleniu, czy HH jest spowodowane hiperprolaktynemią.

Kierownictwo

Celem terapii HH jest wywołanie rozwoju dojrzewania płciowego, funkcji seksualnych, płodności, zdrowia kości i dobrego samopoczucia psychicznego. Terapia testosteronem dla mężczyzn i estradiol dla kobiet jest stosowana w celu poprawy rozwoju narządów płciowych, rozwoju drugorzędowych cech płciowych, umożliwienia wzrostu i zamknięcia chrząstka nasadowa , jak również do poprawy funkcji seksualnych. Terapia ta nie przywraca płodności, ponieważ gonadotropiny są niezbędne do spermatogenezy i folikulogenezy. Jeśli pożądana jest płodność, konieczna jest pulsacyjna terapia GnRH lub terapia gonadotropinami.

Terapia gonadotropinami obejmuje stosowanie ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) i FSH. U mężczyzn hCG stymuluje komórki Leydiga do produkcji testosteronu, dzięki czemu wzrasta poziom w osoczu i jądrach. Wraz ze wzrostem poziomu testosteronu, aktywność seksualna, libido i ogólne samopoczucie powinny się poprawić. Podawanie FSH jest wymagane do indukcji spermatogenezy poprzez oddziaływanie na komórki Sertoliego. FSH jest niezbędny do utrzymania produkcji dużej liczby plemników dobrej jakości. Terapia gonadotropinami u mężczyzn HH zwykle jest w stanie wytworzyć wystarczającą ilość plemników, aby wystąpiła płodność, jednak liczba plemników jest nadal niższa niż normalnie.

U kobiet celem terapii gonadotropiną jest uzyskanie owulacji. Uzyskuje się to poprzez leczenie FSH, a następnie hCG lub LH w celu wywołania owulacji. FSH stymuluje komórki ziarniste do dojrzewania pęcherzyków, podczas gdy LH działa na komórki lutealne, wytwarzając steroidy wspomagające dojrzewanie pęcherzyków i przygotowujące endometrium do ciąży.

W przypadku AHH wywołanego hiperprolaktynemią stosuje się agonistów dopaminy w celu poprawy wydzielania GnRH. Dopamina wiąże się z receptorami D2 na laktotrofach w przednim odcinku przysadki mózgowej. Powoduje to zahamowanie wydzielania prolaktyny, co skutkuje mniej bezpośrednim i pośrednim hamowaniem wydzielania GnRH.

W maksymalnie 10-20% przypadków po leczeniu pacjenci mogą wykazywać trwałą płodność i produkcję steroidów, co prowadzi do odwrócenia hipogonadyzmu hipogonadotropowego. Mechanizm tego odwrócenia jest nieznany, ale uważa się, że w komórkach uwalniających GnRH występuje pewna plastyczność neuronalna .

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne