IDH2 - IDH2
Dehydrogenaza izocytrynianowa [NADP], mitochondrialna jest enzymem, który u ludzi jest kodowany przez gen IDH2 .
Dehydrogenazy izocytrynianowej są enzymami , które katalizują utleniającej dekarboksylacji z izocytrynianową do 2-oksoglutaranu . Enzymy te należą do dwóch odrębnych podklas, z których jedna wykorzystuje NAD (+) jako akceptor elektronów, a druga NADP (+). Opisano pięć dehydrogenaz izocytrynianowych: trzy dehydrogenazy izocytrynianowe zależne od NAD (+), które lokalizują się w macierzy mitochondrialnej oraz dwie dehydrogenazy izocytrynianowe zależne od NADP (+), z których jedna jest mitochondrialna, a druga głównie cytozolowa . Każdy izozym zależny od NADP (+) jest homodimerem . Białkiem kodowanym przez gen IDH2 jest NADP (+) - zależna dehydrogenaza izocytrynianowa znajdująca się w mitochondriach. Odgrywa rolę w pośrednim metabolizmie i produkcji energii. Białko to może ściśle wiązać się lub oddziaływać z kompleksem dehydrogenazy pirogronianowej . Stwierdzono również, że mutacje somatycznej mozaiki tego genu są związane z chorobą Olliera i zespołem Maffucciego .
Struktura
Dehydrogenaza izocytrynianowa składa się z 3 podjednostek, regulowanych allosterycznie i wymaga zintegrowanego jonu Mg 2+ lub Mn 2+ . Mitochondrialna postać IDH, podobnie jak większość izoform, jest homodimerem, w którym dwie identyczne podjednostki monomeru tworzą jedną jednostkę. Struktura Mycobacterium tuberculosis IDH-1 związana z NADPH i Mn 2+ została rozwiązana za pomocą krystalografii rentgenowskiej . Jest to homodimer, w którym każda podjednostka ma fałd Rossmanna i wspólną domenę górną zazębiających się arkuszy β . Mtb IDH-1 jest strukturalnie najbardziej podobny do zmutowanego ludzkiego IDH R132H występującego w niektórych glejakach . Podobnie jak ludzki R132H ICDH, Mtb ICDH-1 również katalizuje tworzenie α-hydroksyglutaranu .
Funkcjonować
Dehydrogenaza izocytrynianowa jest enzymem trawiennym wykorzystywanym w cyklu kwasu cytrynowego . Jego główną funkcją jest katalizowanie oksydacyjnej dekarboksylacji izocytrynianu do alfa-ketoglutaranu . Regulacja ludzkiej dehydrogenazy izocytrynianowej nie jest w pełni zrozumiała, jednak wiadomo, że NADP i Ca2 + wiążą się w miejscu aktywnym, tworząc trzy różne konformacje. Te konformacje tworzą się w miejscu aktywnym i są następujące: pętla jest utworzona w nieaktywnym enzymie, częściowo rozwikłana alfa helisa w formie półotwartej i alfa helisa w postaci aktywnej.
Znaczenie kliniczne
Mitochondrialna postać IDH2 jest skorelowana z wieloma chorobami. Mutacje w IDH2 są związane z kwasicą 2-hydroksyglutarową , stanem powodującym postępujące uszkodzenie mózgu . Główne typy tego zaburzenia to kwasuria D-2-hydroksyglutarowa (D-2-HGA), kwasica L-2-hydroksyglutarowa (L-2-HGA) i połączona kwasica D, L-2-hydroksyglutarowa (D, L -2-HGA). Główne cechy D-2-HGA to opóźniony rozwój, drgawki, słabe napięcie mięśniowe ( hipotonia ) i nieprawidłowości w największej części mózgu ( mózg ), który kontroluje wiele ważnych funkcji, takich jak ruchy mięśni, mowa, widzenie, myślenie, emocje i pamięć. Badacze opisali dwa podtypy D-2-HGA, typ I i typ II. Te dwa podtypy rozróżnia się na podstawie ich genetycznej przyczyny i wzoru dziedziczenia, chociaż mają również pewne różnice w oznakach i objawach. Typ II zwykle zaczyna się wcześniej i często powoduje poważniejsze problemy zdrowotne niż typ I. Typ II może być również związany z osłabieniem i powiększeniem serca ( kardiomiopatią ), cechą, która zwykle nie występuje w przypadku typu I. L-2-HGA, szczególnie wpływa na obszar mózgu zwany móżdżkiem, który bierze udział w koordynowaniu ruchów. W rezultacie wiele osób dotkniętych chorobą ma problemy z równowagą i koordynacją mięśni ( ataksja ). Dodatkowe cechy L-2-HGA mogą obejmować opóźniony rozwój, drgawki, trudności z mówieniem i niezwykle dużą głowę ( makrocefalia ). Zazwyczaj oznaki i objawy tego zaburzenia pojawiają się w okresie niemowlęcym lub we wczesnym dzieciństwie. Zaburzenie pogarsza się z czasem, zwykle prowadząc do poważnej niepełnosprawności we wczesnej dorosłości. Połączone D, L-2-HGA powoduje poważne nieprawidłowości w mózgu, które ujawniają się we wczesnym okresie niemowlęcym. Niemowlęta dotknięte tą chorobą mają ciężkie napady padaczkowe, słabe napięcie mięśni (hipotonia) oraz problemy z oddychaniem i karmieniem. Zwykle przeżywają tylko w okresie niemowlęcym lub wczesnym dzieciństwie.
Mutacje w genie IDH2, wraz z mutacjami w genie IDH1, są również silnie skorelowane z rozwojem glejaka , ostrej białaczki szpikowej (AML), chrzęstniakomięsaka , wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych (ICC) i raka angioimmunoblastycznego chłoniaka T-komórkowego . Są również przyczyną D-2-hydroksyglutarowy kwasicę i OLLIER i Maffucci zespołach . Mutacje IDH2 mogą pozwolić na przedłużenie przeżycia glejaka i komórek rakowych ICC, ale nie komórek AML. Przyczyna tego nie jest znana. Mutacje Missense w miejscu aktywnym tych IDH2 wywołują reakcję neoenzymatyczną, w której NADPH redukuje αKG do D-2-hydroksyglutaranu, który gromadzi się i prowadzi do zahamowania degradacji czynnika 1α (HIF1α) indukowanej przez hipoksję (hamowanie prolilu HIF). hydroksylaza ), a także zmiany w epigenetyce i homeostazie macierzy zewnątrzkomórkowej . Takie mutacje oznaczają również mniejszą zdolność produkcyjną NADPH. Nowotwory różnych typów tkanek z mutacjami IDH1 / 2 wykazują lepszą odpowiedź na promieniowanie i chemioterapię.
Inhibitory neomorficznej aktywności zmutowanych IDH1 i IDH2 są obecnie w badaniach klinicznych fazy I / II zarówno w przypadku guzów litych, jak i krwi. Ponieważ IDH1 i IDH2 reprezentują kluczowe enzymy w cyklu kwasu trikarboksylowego (TCA) , mutacje mają znaczący wpływ na metabolizm pośredni. Utrata pewnej aktywności metabolicznej typu dzikiego jest ważną, potencjalnie szkodliwą i terapeutycznie możliwą do wykorzystania konsekwencją onkogennych mutacji IDH i wymaga dalszych badań w przyszłości.
Jako cel narkotykowy
Leki celowane w zmutowane formy IDH2 obejmują:
- Enasidenib dla AML
Interaktywna mapa szlaków
Kliknij poniższe geny, białka i metabolity, aby przejść do odpowiednich artykułów.
Bibliografia
Dalsza lektura
Linki zewnętrzne
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P48735 (ludzka dehydrogenaza izocytrynianowa [NADP], mitochondrialna) w PDBe-KB .
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P54071 (dehydrogenaza izocytrynianu myszy [NADP], mitochondrialna) w PDBe-KB .