Infliksymab - Infliximab

Infliksymab
Infliksymab struktura2.jpg
Przeciwciało monoklonalne
Rodzaj Całe przeciwciało
Źródło Chimeryczny ( mysz / człowiek )
Cel TNF
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Remicade, Remsima, Inflectra, inne
Inne nazwy infliksymab-abda, infliksymab-axxq, infliksymab-dyyb, infliksymab-qbtx
AHFS / Drugs.com Monografia
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
Dożylna (IV)
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 92% (IV, jeśli w strzykawce pozostało 8%)
Metabolizm system siateczkowo-śródbłonkowy
Okres półtrwania eliminacji 9,5 dnia
Identyfikatory
Numer CAS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 6428 H 9912 N 1694 O 1987 S 46
Masa cząsteczkowa 144 190 0,64  g • mola -1
 ☒nsprawdzaćTak (co to jest?) (zweryfikuj)  

Infliksymab , chimeryczne przeciwciało monoklonalne, sprzedawane między innymi pod marką Remicade , jest lekiem stosowanym w leczeniu wielu chorób autoimmunologicznych . Obejmuje to chorobę Leśniowskiego-Crohna , wrzodziejące zapalenie jelita grubego , reumatoidalne zapalenie stawów , zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa , łuszczycę , łuszczycowe zapalenie stawów i chorobę Behçeta . Podaje się go w powolnym wstrzyknięciu dożylnym , zwykle w odstępach od sześciu do ośmiu tygodni.

Częste działania niepożądane to infekcje, ostre reakcje związane z infuzją i ból brzucha. Infliksymab jest biologicznym chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym . Wydaje się, że działa poprzez wiązanie i neutralizację TNF-α , zapobiegając interakcji z jego receptorami na komórce. TNF-α jest przekaźnikiem chemicznym ( cytokiną ) i kluczowym elementem reakcji autoimmunologicznej.

Infliksymab został pierwotnie opracowany na myszach jako przeciwciało mysie. Ponieważ ludzie mają reakcje immunologiczne na mysie białka, wspólne domeny myszy zostały zastąpione podobnymi domenami ludzkiego przeciwciała. Są to przeciwciała monoklonalne i mają identyczne struktury i powinowactwa do celu. Ponieważ są one kombinacją sekwencji aminokwasowych mysiego i ludzkiego przeciwciała, nazywane są „chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym”.

Infliksymab został zatwierdzony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 1998 roku, a w Unii Europejskiej w sierpniu 1999 r infliksymab biopodobnych zostały zatwierdzone w UE (2013), w Japonii (2014) oraz w Stanach Zjednoczonych (2016, 2017, 2019). Znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia .

Zastosowania medyczne

choroba Crohna

W chorobie Leśniowskiego-Crohna występują trzy fenotypy lub kategorie chorób : choroba zwężająca (która powoduje zwężenie jelita), choroba penetrująca (która powoduje przetoki lub nieprawidłowe połączenia jelit) i choroba zapalna (która powoduje przede wszystkim stan zapalny ).

Choroba z przetokami

Infliksymab został po raz pierwszy użyty do zamykania przetok w chorobie Leśniowskiego-Crohna w 1999 roku. W badaniu klinicznym II fazy przeprowadzonym na 94 pacjentach naukowcy wykazali, że infliksymab był skuteczny w zamykaniu przetok między skórą a jelitami u 56-68% pacjentów. W dużym badaniu klinicznym III fazy obejmującym 296 pacjentów, zwanym badaniem ACCENT 2, wykazano, że infliksymab był dodatkowo korzystny w utrzymywaniu zamknięcia przetok, przy czym u prawie dwóch trzecich wszystkich pacjentów leczonych trzema początkowymi dawkami infliksymabu wystąpiła odpowiedź przetokowa po 14 tygodniach. i 36% pacjentów utrzymujących zamknięcie przetok po roku, w porównaniu z 19%, którzy otrzymywali terapię placebo . Ta ostatnia próba zaowocowała zatwierdzeniem przez FDA leku do leczenia choroby z przetokami.

Choroba zapalna

Infliksymab był stosowany do indukowania i utrzymywania remisji w zapalnej chorobie Leśniowskiego-Crohna. W dużym, wieloośrodkowym badaniu ACCENT 1 stwierdzono, że 39-45% pacjentów leczonych infliksymabem, u których wystąpiła początkowa odpowiedź, utrzymało remisję po 30 tygodniach, w porównaniu z 21%, którzy otrzymywali placebo. Wykazał również średnie utrzymanie remisji od 38 do 54 tygodni w porównaniu z 21 tygodniami u pacjentów otrzymujących placebo.

Pacjenci z chorobą Crohna mają nawroty choroby między okresami spoczynku choroby. Ciężkie zaostrzenia są zwykle leczone lekami steroidowymi w celu uzyskania remisji, ale sterydy mają wiele niepożądanych skutków ubocznych, więc niektórzy gastroenterolodzy zalecają teraz stosowanie infliksymabu jako pierwszego leku, który próbuje doprowadzić pacjentów do remisji . Zostało to nazwane odgórnym podejściem do leczenia.

Wrzodziejące zapalenie okrężnicy

Infliksymab celuje w TNF , uważany za bardziej związany z cytokinami Th1 . Uważano, że wrzodziejące zapalenie jelita grubego jest chorobą Th2 , a infliksymab miałby ograniczone zastosowanie. Jednak pacjenci z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego zaczęli być leczeni infliksymabem na podstawie dwóch dużych badań klinicznych przeprowadzonych w 2005 roku przez Paula Rutgeertsa i Williama Sandborna. Badania leczenia ostrego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (ACT1 i ACT2) mające na celu ocenę użyteczności infliksymabu we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego wykazały, że 44-45% pacjentów leczonych infliksymabem przez rok utrzymało odpowiedź na lek, w porównaniu z 21% pacjentów leczonych lek placebo. Po dwóch miesiącach odpowiedź wyniosła 61-69% dla pacjentów leczonych infliksymabem i 31% dla pacjentów otrzymujących placebo.

Nowsze leki, takie jak Etrolizumab, mają podobną skuteczność jak Infliksymab, przy mniejszej liczbie działań niepożądanych w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Łuszczycowe zapalenie stawów

W łuszczycowym zapaleniu stawów (PsA) inhibitory TNF, takie jak infliksymab, łagodzą objawy przedmiotowe i podmiotowe. W przypadku łuszczycy paznokci zbadano kilka terapii o umiarkowanej skuteczności. Wśród dostępnych środków dostępne są dane o wyższej jakości, potwierdzające skuteczność cyklosporyny i infliksymabu. Na podstawie badań dotyczących AS, wyniki sugerują, że infliksymab, etanercept i adalimumab mogą potencjalnie zmniejszać objawy przedmiotowe i podmiotowe umiarkowanego do ciężkiego czynnego zajęcia osiowego w ŁZS u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na NLPZ (poziom 1a, stopień A) . Leki anty-TNF (infliksymab i etanercept; poziom 1b, stopień A) są bardziej skuteczne w leczeniu zapalenia przyczepów ścięgnistych niż tradycyjne leki. Wyniki sugerują, że infliksymab jest skuteczny w leczeniu zapalenia palców w ŁZS .

Inne

Został zatwierdzony do leczenia zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa , łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy, reumatoidalnego zapalenia stawów .

Infliksymab jest również przepisywany (poza wskazaniami) w leczeniu choroby Behçeta .

Infliksymab jest najczęściej stosowanym środkiem biologicznym w leczeniu nawracającego zapalenia wielochrząstkowego . Połowa pacjentów odniosła korzyści z tego leczenia, a kilku innych pacjentów doświadczyło infekcji, które w niektórych przypadkach prowadzą do śmierci.

Istnieją liczne opisy przypadków skuteczności infliksymabu w różnych chorobach zapalnych skóry; FDA zatwierdziła infliksymab w leczeniu przewlekłej ciężkiej łuszczycy plackowatej u dorosłych we wrześniu 2006 roku.

Infliksymab był stosowany poza wskazaniami rejestracyjnymi w leczeniu opornej na leczenie sarkoidozy , gdzie inne metody leczenia nie były skuteczne.

Infliksymab został przebadany w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP), ale nie było dowodów na korzyści z możliwości wystąpienia szkody.

Infliksymab jest wskazany w zapaleniu jelita grubego wywołanym przez steroidooporne inhibitory punktów kontrolnych w dawce od 5 do 10 mg/kg.

Niekorzystne skutki

Infliksymab ma działania niepożądane, niektóre zagrażające życiu, wspólne dla leków immunosupresyjnych z klasy hamujących TNF (do których zalicza się również etanercept ( Enbrel ) i adalimumab ( Humira )). Niektóre z najpoważniejszych to:

Podczas leczenia infliksymabem zgłaszano przypadki leukopenii , neutropenii , trombocytopenii i pancytopenii (niektóre zakończone zgonem). FDA wydała ostrzeżenie dla lekarzy znajdujących się na odpowiednich oznakowaniach produktu infliksymabu, polecając im dokładniejsze badanie i monitorowanie potencjalnych pacjentów. FDA wydała ostrzeżenie dla lekarzy, że istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka i innych nowotworów związanych ze stosowaniem infliksymabu i innych blokerów czynników martwicy nowotworu u dzieci i młodzieży.

Terapia podtrzymująca lekiem (w porównaniu z terapią przerywaną lub sporadyczną) zmniejsza prawdopodobieństwo wytworzenia przeciwciał przeciwko infliksymabowi, o których wiadomo, że zmniejszają skuteczność leku. Wykazano, że leczenie skojarzone metotreksatem (lekiem antyfolianowym hamującym układ odpornościowy) zmniejsza tworzenie się tych przeciwciał u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, a terapia skojarzona z innymi lekami immunosupresyjnymi zmniejsza prawdopodobieństwo powstawania tych przeciwciał w chorobie Leśniowskiego-Crohna . Stosowanie leków immunosupresyjnych może nie być konieczne we wszystkich chorobach, w przypadku których wskazany jest infliksymab, a przypadkowe stosowanie tych innych leków immunosupresyjnych wiąże się z własnym ryzykiem. Infliksymab badano w monoterapii (bez jednoczesnego stosowania leków immunosupresyjnych, takich jak metotreksat lub azatiopryna ) w łuszczycy , łuszczycowym zapaleniu stawów i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa . Tylko jego zastosowanie w reumatoidalnym zapaleniu stawów wymaga równoczesnego stosowania metotreksatu na etykietach produktów amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA); jednak jednoczesne stosowanie metotreksatu w innych stanach chorobowych może pomóc w zmniejszeniu odpowiedzi immunologicznej organizmu na infliksymab i wydłużyć czas jego skuteczności.

Farmakologia

Infliksymab to oczyszczone, pochodzące z rekombinacji, chimeryczne ludzkie-mysie przeciwciało monoklonalne IgG, pochodzące z DNA, które składa się z mysich regionów zmiennych łańcucha ciężkiego i lekkiego połączonych z ludzkimi regionami stałymi łańcucha ciężkiego i lekkiego. Ma okres półtrwania w surowicy wynoszący 9,5 dnia i można go wykryć w surowicy 8 tygodni po podaniu infuzji.

Infliksymab neutralizuje aktywność biologiczną TNF-α poprzez wiązanie z wysokim powinowactwem do rozpuszczalnych (swobodnie unoszących się we krwi) i przezbłonowych (zlokalizowanych na zewnętrznych błonach komórek T i podobnych komórek układu odpornościowego) form TNF-α oraz hamuje lub zapobiega skuteczne wiązanie TNF-α z jego receptorami. Infliksymab i adalimumab (inny antagonista TNF) należą do podklasy „przeciwciał anty-TNF” (są w postaci naturalnie występujących przeciwciał) i są zdolne do neutralizacji wszystkich form (pozakomórkowych, przezbłonowych i receptorowych ) TNF-α. Etanercept, trzeci antagonista TNF, należy do innej podklasy (białko fuzyjne receptor-konstrukcja) i ze względu na swoją zmodyfikowaną postać nie może neutralizować związanego z receptorem TNF-α. Dodatkowo, przeciwciała anty-TNF adalimumab i infliksymab mają zdolność lizy komórek biorących udział w procesie zapalnym, podczas gdy białko fuzyjne receptora najwyraźniej nie ma tej zdolności. Chociaż kliniczne znaczenie tych różnic nie zostało całkowicie udowodnione, wykazano , że etanercept działa gorzej niż placebo w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Różnice te mogą tłumaczyć różne działania tych leków zarówno pod względem skuteczności, jak i skutków ubocznych.

Infliksymab ma wysoką swoistość wobec TNF-α i nie neutralizuje TNF beta (TNFβ, zwanej również limfotoksyną α), niepowiązanej cytokiny, która wykorzystuje inne receptory niż TNF-α. Aktywności biologiczne przypisywane TNF-α obejmują indukcję cytokin prozapalnych (takich jak interleukiny IL-1 i IL-6), wzmożenie ruchu lub migracji leukocytów z naczyń krwionośnych do tkanek (poprzez zwiększenie przepuszczalności warstwy śródbłonkowej naczyń krwionośnych) oraz zwiększenie uwalniania cząsteczek adhezyjnych . Infliksymab zapobiega chorobom u myszy transgenicznych (specjalny typ myszy, biologicznie zmodyfikowany do wytwarzania ludzkiej postaci TNF-α, który jest używany do testowania wyników tych leków, których można oczekiwać u ludzi). Te eksperymentalne myszy rozwijają zapalenie stawów w wyniku wytwarzania przez nie ludzkiego TNF-α, a po podaniu infliksymabu po wystąpieniu choroby, infliksymab umożliwia gojenie uszkodzonych stawów.

Inne przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko TNF- α to golimumab , adalimumab i certolizumab pegol . Etanercept również wiąże i hamuje działanie TNF-α, ale nie jest przeciwciałem monoklonalnym (zamiast tego jest połączeniem receptora TNF i regionu stałego przeciwciała ).

Historia

Rola TNF jako kluczowego gracza w rozwoju reumatoidalnego zapalenia stawów została pierwotnie wykazana przez George'a Kolliasa i współpracowników w badaniach dowodu zasad na transgenicznych modelach zwierzęcych.

Infliksymab został opracowany przez Junminga Le (ur. 1940) i Jana Vilčka ( ur. 1933) w New York University School of Medicine oraz we współpracy z Centocor (obecnie Janssen Biotech, Inc.)

Społeczeństwo i kultura

Marketing

Remicade jest sprzedawany przez Janssen Biotech , Inc. (dawniej Centocor Biotech, Inc.) w Stanach Zjednoczonych, Mitsubishi Tanabe Pharma w Japonii, Xian Janssen w Chinach i Schering-Plough (obecnie część Merck & Co ) w innych miejscach.

Biopodobne

W czerwcu 2013 r. dwie biopodobne wersje (Inflectra i Remsima) zostały przedłożone do zatwierdzenia w Europie, odpowiednio przez Hospira i Celltrion Healthcare. Obaj uzyskali pozytywną opinię Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA) przeznaczonych do sprzedaży na terenie Unii Europejskiej (UE). Firma Celltrion uzyskała pozwolenie na dopuszczenie do obrotu (MAA) z 27 krajów UE i 3 krajów EOG (Europejskiego Obszaru Gospodarczego) do września 2013 r. Inflectra została dopuszczona do stosowania w Unii Europejskiej we wrześniu 2013 r., a Remsima została dopuszczona do stosowania w Unii Europejskiej w październiku 2013.

W Japonii firma Celltrion otrzymała pozwolenie na dopuszczenie preparatu Remsima do obrotu od japońskiego Ministerstwa Zdrowia, Pracy i Opieki Społecznej (MHLW) w lipcu 2014 r.

W Indiach firma Epirus Biopharmaceuticals uzyskała zgodę na produkcję biopodobnego infliksymabu pod marką „Infimab” (nazwa szlaku BOW015).

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła Celltrion/Hospira/Pfizer's Inflectra (infliksymab-dyyb) w kwietniu 2016 r. Chociaż amerykańska marka to Inflectra, jest sprzedawana w Unii Europejskiej pod nazwą Remsima.

FDA zatwierdziła Renflexis (infliximab-abda) firmy Samsung Bioepis Co., Ltd. w kwietniu 2017 r.

Firma Biogen wypuściła kolejny lek biopodobny, Flixabi, który został zatwierdzony w Niemczech, Wielkiej Brytanii i Holandii. Flixabi został dopuszczony do użytku w Unii Europejskiej w maju 2016 r.

W grudniu 2017 r. Ixifi (infliximab-qbtx) został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych.

Zessly został dopuszczony do użytku w Unii Europejskiej w maju 2018 roku.

W grudniu 2019 r. Avsola (infliximab-axxq) został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych.

Dostępność/przystępność cenowa

W Stanach Zjednoczonych infliksymab jest drogim lekiem, kosztującym około 900 USD za dawkę 100 mg i jest objęty prawie każdym amerykańskim planem ubezpieczenia medycznego (chociaż limity wielu planów umożliwiają objęcie tylko podzbiorem leczenia w w ciągu roku). Infliksymab jest dostarczany w postaci sterylnego, białego, liofilizowanego (liofilizowanego) proszku, dlatego musi być odtworzony i podawany przez pracownika służby zdrowia, zwykle w szpitalu lub biurze. Z tego powodu jest zwykle objęty głównym ubezpieczeniem medycznym, a nie ubezpieczeniem leków na receptę. Schemat obciążenia dla wszystkich zatwierdzonych wskazań występuje w tygodniu 0, 2 i 6 przy powyższych dawkach.

W Wielkiej Brytanii infliksymab jest dostępny w NHS w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna pod warunkiem spełnienia trzech kryteriów. Pacjenci powinni mieć ciężką aktywną chorobę Leśniowskiego-Crohna z wynikiem CDAI 300 lub wyższym , nie zareagowali na leki immunomodulujące i kortykosteroidy i dla których operacja jest niewłaściwa. Od lutego 2015 jest również dopuszczony do leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w przypadku którego inne metody leczenia nie działają.

W Australii infliksymab jest dostępny za pośrednictwem PBS w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna pod warunkiem, że pacjent nie zareagował na konwencjonalne leczenie i cierpi na ciężki przypadek choroby.

Infliksymab jest dostępny w Republice Irlandii za pośrednictwem programu HSE Medical Card and Drug Payment Scheme.

Firma Johnson & Johnson poinformowała w swoim raporcie rocznym za 2013 r., że „Remicade (infliksymab) stanowił około 9,4% całkowitych przychodów firmy w roku fiskalnym 2013”.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki

  • „Infliksymab” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.