Grypa - Influenza

Grypa
Inne nazwy Grypa, grypa, Grippe
EM wirusa grypy.jpg
Wirus grypy, powiększony około 100 000 razy
Specjalność Choroba zakaźna
Objawy Gorączka , katar , ból gardła , ból mięśni , ból głowy , kaszel , zmęczenie
Zwykły początek 1–4 dni po ekspozycji
Czas trwania 2–8 dni
Powoduje Wirusy grypy
Zapobieganie Mycie rąk , szczepionki przeciw grypie
Lek Leki przeciwwirusowe, takie jak oseltamiwir
Częstotliwość 3–5 milionów ciężkich przypadków rocznie
Zgony >290 000-650 000 zgonów rocznie

Grypa , potocznie zwana „ grypą ”, jest chorobą zakaźną wywoływaną przez wirusy grypy. Objawy wahają się od łagodnych do ciężkich i często obejmują gorączkę, katar, ból gardła, ból mięśni, ból głowy, kaszel i zmęczenie. Objawy te zwykle zaczynają się 1-2 dni, rzadziej 3-4 dni po ekspozycji na wirusa i trwają około 2-8 dni. Może wystąpić biegunka i wymioty, szczególnie u dzieci. Grypa może przejść w zapalenie płuc , które może być wywołane przez wirusa lub późniejszą infekcję bakteryjną. Inne powikłania infekcji obejmują zespół ostrej niewydolności oddechowej , zapalenie opon mózgowych , zapalenie mózgu i pogorszenie istniejących problemów zdrowotnych , takich jak astma i choroby układu krążenia .

Istnieją cztery typy wirusa grypy, określane jako wirusy grypy A, B, C i D. Ptaki wodne są głównym źródłem wirusa grypy A (IAV), który jest również szeroko rozpowszechniony u różnych ssaków, w tym u ludzi i świń. Wirus grypy B (IBV) i wirus grypy C (ICV) zarażają głównie ludzi, a wirus grypy D (IDV) występuje u bydła i świń. IAV i IBV krążą u ludzi i powodują sezonowe epidemie, a ICV powoduje łagodną infekcję, głównie u dzieci. IDV może zarażać ludzi, ale nie wiadomo, czy powoduje chorobę. U ludzi wirusy grypy są przenoszone głównie przez kropelki oddechowe wytwarzane podczas kaszlu i kichania. Występuje również transmisja przez aerozole oraz obiekty pośrednie i powierzchnie skażone wirusem.

Częste mycie rąk oraz zakrywanie ust i nosa podczas kaszlu i kichania zmniejszają przenoszenie. Coroczne szczepienia mogą pomóc w zapewnieniu ochrony przed grypą. Wirusy grypy, zwłaszcza IAV, ewoluują szybko, dlatego szczepionki przeciw grypie są regularnie aktualizowane, aby dopasować szczepy grypy znajdujące się w obiegu. Stosowane obecnie szczepionki zapewniają ochronę przed podtypami IAV H1N1 i H3N2 oraz jednym lub dwoma podtypami IBV. Zakażenie grypą diagnozuje się metodami laboratoryjnymi, takimi jak testy przeciwciał lub antygenów oraz reakcja łańcuchowa polimerazy ( PCR ) w celu identyfikacji wirusowego kwasu nukleinowego. Chorobę można leczyć środkami podtrzymującymi, aw ciężkich przypadkach lekami przeciwwirusowymi, takimi jak oseltamiwir . U zdrowych osób grypa zazwyczaj ustępuje samoistnie i rzadko prowadzi do zgonu, ale w grupach wysokiego ryzyka może być śmiertelna.

W typowym roku 5–15% populacji zaraża się grypą. Każdego roku na całym świecie odnotowuje się 3–5 milionów ciężkich przypadków, z których co roku dochodzi do 650 000 zgonów związanych z układem oddechowym. Zgony najczęściej występują w grupach wysokiego ryzyka, w tym małych dzieci, osób starszych i osób z przewlekłymi schorzeniami. W rejonach świata o umiarkowanym klimacie liczba zachorowań na grypę jest największa w okresie zimowym, podczas gdy w tropikach grypa może występować przez cały rok. Od końca XIX wieku co 10–50 lat dochodziło do dużych wybuchów nowych szczepów grypy, które rozprzestrzeniły się na całym świecie, zwanych pandemią. Od 1900 roku doszło do pięciu pandemii grypy: grypa hiszpańska w latach 1918-1920, która była najcięższą pandemią grypy, grypa azjatycka w 1957 roku, grypa w Hongkongu w 1968 roku, grypa rosyjska w 1977 roku i pandemia świńskiej grypy w 2009 roku .

Symptomy i objawy

Objawy grypy, przy czym najczęstsze objawy to gorączka i kaszel

Czas między ekspozycją na wirusa a wystąpieniem objawów, zwany okresem inkubacji , wynosi 1–4 dni, najczęściej 1–2 dni. Wiele infekcji przebiega jednak bezobjawowo. Początek objawów jest nagły, a początkowe objawy są przeważnie niespecyficzne i obejmują gorączkę, dreszcze, bóle głowy, bóle lub bóle mięśni , uczucie dyskomfortu , utratę apetytu , brak energii/zmęczenie i splątanie. Objawom tym zwykle towarzyszą objawy ze strony układu oddechowego, takie jak suchy kaszel, ból lub suchość gardła, chrypka, zatkany nos lub katar. Kaszel jest najczęstszym objawem. Mogą również wystąpić objawy żołądkowo-jelitowe, w tym nudności, wymioty, biegunka i zapalenie żołądka i jelit, zwłaszcza u dzieci. Standardowe objawy grypy zwykle trwają od 2 do 8 dni. Badanie z 2021 r. sugeruje, że grypa może powodować długotrwałe objawy w podobny sposób, jak długotrwały COVID .

Zakażenia objawowe są zwykle łagodne i ograniczają się do górnych dróg oddechowych, ale progresja do zapalenia płuc jest stosunkowo częsta. Zapalenie płuc może być spowodowane pierwotną infekcją wirusową lub wtórną infekcją bakteryjną. Pierwotne zapalenie płuc charakteryzuje się szybkim postępem gorączki, kaszlem, utrudnionym oddychaniem i niskim poziomem tlenu, które powodują niebieskawe zabarwienie skóry. Jest to szczególnie powszechne wśród osób z podstawową chorobą sercowo-naczyniową, taką jak reumatyczna choroba serca. Wtórne zapalenie płuc zwykle charakteryzuje się okresem złagodzenia objawów przez 1-3 tygodnie, po którym następuje nawracająca gorączka, wytwarzanie plwociny i gromadzenie się płynu w płucach, ale może również wystąpić już kilka dni po pojawieniu się objawów grypy. Około jednej trzeciej przypadków pierwotnego zapalenia płuc następuje po wtórnym zapaleniu płuc, najczęściej wywoływanym przez bakterie Streptococcus pneumoniae i Staphylococcus aureus .

Wirusologia

Rodzaje wirusów

Nomenklatura wirusa grypy (dla wirusa grypy Fujian )

Wirusy grypy obejmują cztery gatunki. Każdy z czterech gatunków jest jedynym członkiem własnego rodzaju, a cztery rodzaje grypy obejmują cztery z siedmiu rodzajów w rodzinie Orthomyxoviridae . Oni są:

IAV jest odpowiedzialny za większość przypadków ciężkich zachorowań, a także sezonowe epidemie i sporadyczne pandemie. Zaraża ludzi w każdym wieku, ale nieproporcjonalnie powoduje poważne choroby u osób starszych, bardzo młodych i osób z przewlekłymi problemami zdrowotnymi. Ptaki są głównym rezerwuarem IAV, zwłaszcza ptaków wodnych, takich jak kaczki, gęsi, ptaki brzegowe i mewy, ale wirus krąży również wśród ssaków, w tym świń, koni i ssaków morskich. IAV dzieli się na podtypy na podstawie białek wirusowych hemaglutyniny (H) i neuraminidazy (N). Od 2019 roku zidentyfikowano 18 podtypów H i 11 podtypów N. Większość potencjalnych kombinacji odnotowano u ptaków, ale H17-18 i N10-11 zostały znalezione tylko u nietoperzy. Wiadomo, że u ludzi krążyły tylko podtypy H H1-3 i podtypy N N1-2, przy czym obecne podtypy IAV w krążeniu to H1N1 i H3N2. IAV można sklasyfikować bardziej szczegółowo, aby uwzględnić również naturalne gatunki żywicieli, pochodzenie geograficzne, rok izolacji i numer szczepu, takie jak H1N1/A/kaczka/Alberta/35/76.

IBV zaraża głównie ludzi, ale został zidentyfikowany u fok, koni, psów i świń. IBV nie ma podtypów takich jak IAV, ale ma dwie różne antygenowo linie, zwane liniami podobnymi do B/Victoria/2/1987 i podobnymi do B/Yamagata/16/1988 lub po prostu (B/)Victoria(-podobna) i ( B/)Yamagata(-podobny). Obie linie są w obiegu u ludzi, nieproporcjonalnie wpływając na dzieci. IBV przyczyniają się do sezonowych epidemii wraz z IAV, ale nigdy nie były związane z pandemią.

ICV, podobnie jak IBV, występuje głównie u ludzi, chociaż wykryto go również u świń, dzikich psów, wielbłądów dromaderów , bydła i psów. Infekcja ICV dotyka głównie dzieci i zwykle przebiega bezobjawowo lub ma łagodne objawy przypominające przeziębienie, chociaż mogą wystąpić bardziej poważne objawy, takie jak zapalenie żołądka i jelit i zapalenie płuc. W przeciwieństwie do IAV i IBV, ICV nie był głównym przedmiotem badań dotyczących leków przeciwwirusowych, szczepionek i innych środków przeciwko grypie. ICV dzieli się na sześć linii genetycznych/antygenowych.

IDV wyizolowano ze świń i bydła, które jest naturalnym rezerwuarem. Zakażenie zaobserwowano również u ludzi, koni, dromaderów i małych przeżuwaczy, takich jak kozy i owce. IDV jest daleko spokrewniony z ICV. Chociaż pracownicy bydła czasami wykazywały pozytywny wynik na wcześniejszą infekcję IDV, nie wiadomo, czy powoduje chorobę u ludzi. ICV i IDV doświadczają wolniejszego tempa ewolucji antygenowej niż IAV i IBV. Z powodu tej stabilności antygenowej pojawia się stosunkowo niewiele nowych linii.

Genom i struktura

Struktura wirionu grypy . Hemaglutyniny (HA) i neuraminidaza (NA) są pokazane białka na powierzchni cząstki. Wirusowe RNA tworzące genom są pokazane jako czerwone zwoje wewnątrz cząstki i związane z rybonukleoproteinami (RNP).

Wirusy grypy mają jednoniciowy genom RNA o negatywnym sensie , który jest podzielony na segmenty. Negatywny sens genomu oznacza, że ​​można go wykorzystać jako matrycę do syntezy informacyjnego RNA (mRNA). IAV i IBV mają osiem segmentów genomu, które kodują 10 głównych białek. ICV i IDV mają siedem segmentów genomu, które kodują dziewięć głównych białek. Trzy segmenty kodują trzy podjednostki kompleksu polimerazy RNA zależnej od RNA (RdRp): PB1, transkryptazę, PB2, która rozpoznaje czapeczki 5' oraz PA (P3 dla ICV i IDV), endonukleazę. Białko macierzy (M1) i białko błonowe (M2) mają wspólny segment, podobnie jak białko niestrukturalne (NS1) i jądrowe białko eksportowe (NEP). W przypadku IAV i IBV hemaglutynina (HA) i neuraminidaza (NA) są kodowane na jednym segmencie każdy, podczas gdy ICV i IDV kodują białko fuzyjne hemaglutyniny-esteraza (HEF) na jednym segmencie, który łączy funkcje HA i NA. Ostatni segment genomu koduje wirusową nukleoproteinę (NP). Wirusy grypy kodują również różne białka pomocnicze, takie jak PB1-F2 i PA-X, które są wyrażane przez alternatywne otwarte ramki odczytu i które są ważne w tłumieniu obrony gospodarza, zjadliwości i patogenności.

Cząstka wirusa, zwana wirionem, jest pleomorficzna i może mieć kształt nitkowaty, pałeczkowaty lub kulisty. Izolaty kliniczne są pleomorficzne, podczas gdy szczepy przystosowane do wzrostu laboratoryjnego zazwyczaj wytwarzają wiriony sferyczne. Wiriony nitkowate mają około 250 nanometrów (nm) na 80 nm, pałeczki 120-250 na 95 nm i sferyczne 120 nm średnicy. Wirion składa się z każdego segmentu genomu związanego z nukleoproteinami w oddzielnych kompleksach rybonukleoproteinowych (RNP) dla każdego segmentu, z których wszystkie są otoczone dwuwarstwową błoną lipidową zwaną otoczką wirusa . Istnieje kopia RdRp, w tym wszystkie podjednostki, związana z każdym RNP. Otoczka jest wzmocniona strukturalnie przez białka macierzy wewnątrz, które otaczają RNP, a otoczka zawiera białka HA i NA (lub HEF) rozciągające się na zewnątrz od zewnętrznej powierzchni otoczki. Białka HA i HEF mają wyraźną strukturę „głowy” i „łodygi”. Białka M2 tworzą protonowe kanały jonowe przez otoczkę wirusa, które są wymagane do wejścia i wyjścia wirusa. IBV zawierają białko powierzchniowe o nazwie NB, które jest zakotwiczone w otoczce, ale jego funkcja jest nieznana.

Koło życia

Inwazja i replikacja komórek gospodarza przez wirusa grypy

Cykl życiowy wirusa rozpoczyna się od związania się z komórką docelową. W wiązaniu pośredniczą wirusowe białka HA na powierzchni otoczki, które wiążą się z komórkami zawierającymi receptory kwasu sialowego na powierzchni błony komórkowej. W przypadku podtypów N1 z mutacją „G147R” i podtypami N2 białko NA może inicjować wejście. Przed związaniem białka NA promują dostęp do komórek docelowych poprzez degradację śluzu, co pomaga usunąć zewnątrzkomórkowe receptory wabików, które utrudniałyby dostęp do komórek docelowych. Po związaniu wirus jest internalizowany do komórki przez endosom, który zawiera w sobie wirion. Endosom jest zakwaszany przez komórkową vATPazę w celu uzyskania niższego pH, co wyzwala zmianę konformacyjną w HA, która umożliwia fuzję otoczki wirusa z błoną endosomalną. W tym samym czasie jony wodorowe dyfundują do wirionu przez kanały jonowe M2, zaburzając wewnętrzne interakcje białko-białko, uwalniając RNP do cytozolu komórki gospodarza . Otoczka białka M1 otaczająca RNP jest zdegradowana, całkowicie odsłaniając RNP w cytozolu.

RNP są następnie importowane do jądra za pomocą sygnałów lokalizacji wirusa. Tam wirusowa polimeraza RNA dokonuje transkrypcji mRNA, stosując jako matrycę genomową nić sensowną. Polimeraza wyrywa czapeczki 5' dla wirusowego mRNA z komórkowego RNA, aby rozpocząć syntezę mRNA, a koniec 3' mRNA jest poliadenylowany na końcu transkrypcji. Po transkrypcji wirusowego mRNA jest on eksportowany z jądra i podlega translacji przez rybosomy gospodarza w sposób zależny od czapeczki, aby zsyntetyzować białka wirusowe. RdRp syntetyzuje również komplementarne, dodatnie nici genomu wirusowego w komplementarnym kompleksie RNP, które są następnie stosowane jako matryce przez wirusowe polimerazy do syntezy kopii genomu ujemnego sensu. Podczas tych procesów RdRps wirusów ptasiej grypy (AIV) działają optymalnie w wyższej temperaturze niż wirusy grypy ssaków.

Nowo zsyntetyzowane podjednostki polimerazy wirusowej i białka NP są importowane do jądra w celu dalszego zwiększenia szybkości replikacji wirusa i utworzenia RNP. Białka HA, NA i M2 są transportowane za pomocą białek M1 i NEP do błony komórkowej przez aparat Golgiego i wprowadzane do błony komórkowej. Wirusowe białka niestrukturalne, w tym NS1, PB1-F2 i PA-X, regulują procesy komórkowe gospodarza, wyłączając odpowiedzi przeciwwirusowe. PB1-F2 aso oddziałuje z PB1, aby dłużej utrzymać polimerazy w jądrze. Białka M1 i NEP lokalizują się w jądrze podczas późniejszych etapów infekcji, wiążą się z wirusowymi RNP i pośredniczą w ich eksporcie do cytoplazmy, gdzie migrują do błony komórkowej za pomocą przetworzonych endosomów i są łączone w segmenty genomu.

Wirusy progeniczne opuszczają komórkę przez pączkowanie z błony komórkowej, co jest inicjowane przez akumulację białek M1 po cytoplazmatycznej stronie błony. Genom wirusa jest włączony do otoczki wirusa pochodzącej z części błony komórkowej, które zawierają białka HA, NA i M2. Pod koniec pączkowania białka HA pozostają przyłączone do komórkowego kwasu sialowego, dopóki nie zostaną rozszczepione przez aktywność sialidazy białek NA. Wirion jest następnie uwalniany z komórki. Aktywność sialidazy NA odcina również wszelkie reszty kwasu sialowego z powierzchni wirusa, co pomaga zapobiegać agregacji nowo powstałych wirusów w pobliżu powierzchni komórki i poprawiać zakaźność. Podobnie jak w przypadku innych aspektów replikacji grypy, optymalna aktywność NA jest zależna od temperatury i pH. Ostatecznie obecność dużej ilości wirusowego RNA w komórce wyzwala apoptozę, czyli zaprogramowaną śmierć komórki, która jest inicjowana przez czynniki komórkowe w celu ograniczenia replikacji wirusa.

Dryf i przesunięcie antygenowe

Przesunięcie antygenowe lub reasortacja może skutkować powstaniem nowych i wysoce patogennych szczepów ludzkiej grypy.

Dwa kluczowe procesy, przez które ewoluują wirusy grypy, to dryf antygenowy i przesunięcie antygenowe . Dryf antygenowy występuje, gdy antygeny wirusa grypy zmieniają się z powodu stopniowej akumulacji mutacji w genie antygenu (HA lub NA). Może to nastąpić w odpowiedzi na presję ewolucyjną wywieraną przez odpowiedź immunologiczną gospodarza. Dryf antygenowy jest szczególnie powszechny w przypadku białka HA, w którym zaledwie kilka zmian aminokwasowych w regionie głowy może stanowić dryf antygenowy. Rezultatem jest produkcja nowych szczepów, które mogą uniknąć istniejącej wcześniej odporności, w której pośredniczą przeciwciała. Dryf antygenowy występuje we wszystkich gatunkach grypy, ale jest wolniejszy w B niż A, a najwolniejszy w C i D. Dryf antygenowy jest główną przyczyną grypy sezonowej i wymaga corocznej aktualizacji szczepionek przeciw grypie. HA jest głównym składnikiem szczepionek inaktywowanych, dlatego nadzór monitoruje dryf antygenowy tego antygenu wśród krążących szczepów. Wydaje się, że ewolucja antygenowa wirusów grypy u ludzi przebiega szybciej niż wirusów grypy u świń i koni. U dzikich ptaków zmienność antygenowa wewnątrz podtypu wydaje się być ograniczona, ale zaobserwowano ją u drobiu.

Zmiana antygenowa to nagła, drastyczna zmiana w antygenie wirusa grypy, zwykle HA. Podczas przesunięcia antygenowej, antygenowo różnych szczepów, które zakażają samą komórkę można reasortacji genomowych segmentów ze sobą, tworząc hybrydowe potomstwo. Ponieważ wszystkie wirusy grypy mają segmentowane genomy, wszystkie są zdolne do reasortacji. Jednak przesunięcie antygenowe występuje tylko wśród wirusów grypy tego samego rodzaju, a najczęściej wśród IAV. W szczególności reasortacja jest bardzo powszechna w przypadku AIV, tworząc dużą różnorodność wirusów grypy u ptaków, ale jest rzadka w liniach ludzkich, końskich i psich. Świnie, nietoperze i przepiórki mają receptory zarówno dla IAV ssaków, jak i ptaków, więc są potencjalnymi „naczyniami do mieszania” do przearanżowania. Jeśli szczep zwierzęcy łączy się ze szczepem ludzkim, może pojawić się nowy szczep, który może przenosić się z człowieka na człowieka. Wywołało to pandemie, ale wystąpiły tylko w ograniczonej liczbie, więc trudno przewidzieć, kiedy nastąpi następna.

Mechanizm

Przenoszenie

Osoby zakażone mogą przenosić wirusy grypy poprzez oddychanie, mówienie, kaszel i kichanie, które rozprzestrzeniają w powietrzu kropelki i aerozole zawierające cząsteczki wirusa. Osoba podatna na infekcję może następnie zarazić się grypą poprzez kontakt z tymi cząsteczkami. Krople z układu oddechowego są stosunkowo duże i podróżują mniej niż dwa metry, zanim spadną na pobliskie powierzchnie. Aerozole są mniejsze i dłużej pozostają zawieszone w powietrzu, więc osiadają dłużej i mogą przemieszczać się dalej niż kropelki oddechowe. Wdychanie aerozoli może prowadzić do infekcji, ale większość transmisji ma miejsce w obszarze około dwóch metrów wokół osoby zakażonej poprzez kropelki oddechowe, które stykają się z błoną śluzową górnych dróg oddechowych. Może również wystąpić przenoszenie poprzez kontakt z osobą, płynami ustrojowymi lub obiektami pośrednimi ( fomitami ), na przykład przez skażone ręce i powierzchnie, ponieważ wirusy grypy mogą przetrwać wiele godzin na nieporowatych powierzchniach. Jeśli ręce są skażone, dotknięcie twarzy może spowodować infekcję.

Grypa jest zwykle przenoszona od jednego dnia przed wystąpieniem objawów do 5–7 dni po. U zdrowych osób dorosłych wirus rozsiewa się do 3–5 dni. U dzieci i osób z obniżoną odpornością wirus może przenosić się przez kilka tygodni. Uważa się, że dzieci w wieku 2-17 lat są głównymi i najskuteczniejszymi rozsiewaczami grypy. Dzieci, które wcześniej nie były wielokrotnie narażane na wirusy grypy, wydalają go w większych ilościach i przez dłuższy czas niż inne dzieci. Do osób narażonych na narażenie na grypę należą pracownicy służby zdrowia, pracownicy opieki społecznej oraz osoby, które mieszkają z osobami narażonymi na grypę lub się nimi opiekują. W placówkach opieki długoterminowej grypa może się szybko rozprzestrzeniać po jej wprowadzeniu. Wiele czynników prawdopodobnie sprzyja przenoszeniu grypy, w tym niższa temperatura, niższa wilgotność bezwzględna i względna , mniej promieniowania ultrafioletowego ze Słońca i zatłoczenie. Wirusy grypy, które infekują górne drogi oddechowe, takie jak H1N1, są zwykle łagodniejsze, ale bardziej zakaźne, podczas gdy te, które infekują dolne drogi oddechowe, takie jak H5N1, powodują cięższą chorobę, ale są mniej zaraźliwe.

Patofizjologia

Jak różne miejsca infekcji (zaznaczone na czerwono) H1N1 i H5N1 wpływają na ich przenoszenie i śmiertelność

U ludzi wirusy grypy najpierw wywołują infekcję, infekując komórki nabłonka dróg oddechowych. Choroba podczas infekcji jest przede wszystkim wynikiem zapalenia płuc i upośledzenia wywołanego infekcją i śmiercią komórek nabłonka, w połączeniu ze stanem zapalnym spowodowanym reakcją układu odpornościowego na infekcję. Zaangażowane mogą być narządy nieoddechowe, ale mechanizmy, przez które zaangażowana jest grypa w tych przypadkach, są nieznane. Ciężka choroba układu oddechowego może być spowodowana wieloma niewyłącznymi mechanizmami, w tym niedrożnością dróg oddechowych, utratą struktury pęcherzyków płucnych , utratą integralności nabłonka płuc z powodu infekcji i śmierci komórek nabłonkowych oraz degradacją macierzy zewnątrzkomórkowej, która utrzymuje strukturę płuc. W szczególności infekcja komórek pęcherzyków płucnych wydaje się prowadzić do poważnych objawów, ponieważ powoduje to upośledzoną wymianę gazową i umożliwia wirusom infekcję komórek śródbłonka, które wytwarzają duże ilości prozapalnych cytokin .

Zapalenie płuc wywołane przez wirusy grypy charakteryzuje się wysokim poziomem replikacji wirusa w dolnych drogach oddechowych, któremu towarzyszy silna reakcja prozapalna zwana burzą cytokin . Zakażenie H5N1 lub H7N9 szczególnie wytwarza wysoki poziom cytokin prozapalnych. W infekcjach bakteryjnych wczesne wyczerpanie makrofagów podczas grypy tworzy w płucach sprzyjające środowisko dla rozwoju bakterii, ponieważ te białe krwinki są ważne w odpowiedzi na infekcję bakteryjną. Mechanizmy gospodarza zachęcające do naprawy tkanek mogą nieumyślnie umożliwić infekcję bakteryjną. Zakażenie indukuje również wytwarzanie ogólnoustrojowych glikokortykoidów, które mogą zmniejszać stan zapalny w celu zachowania integralności tkanki, ale umożliwiają zwiększony wzrost bakterii.

Na patofizjologię grypy istotny wpływ ma to, z jakimi receptorami wirusy grypy wiążą się podczas wnikania do komórek. Wirusy grypy ssaków preferencyjnie wiążą się z kwasami sialowymi połączonymi z resztą oligosacharydu wiązaniem α-2,6, najczęściej występującym w różnych komórkach układu oddechowego, takich jak komórki nabłonka układu oddechowego i siatkówki. AIV preferują kwasy sialowe z wiązaniem α-2,3, które najczęściej występują u ptaków w komórkach nabłonka przewodu pokarmowego oraz u ludzi w dolnych drogach oddechowych. Ponadto rozszczepienia białka HA HA 1 , podjednostki wiążącej i HA 2 , podjednostki fuzyjnego odbywa się za pomocą różnych proteaz, wpływając na których komórki mogą zostać zainfekowane. W przypadku wirusów grypy ssaków i nisko zjadliwych AIV, cięcie jest zewnątrzkomórkowe, co ogranicza infekcję do komórek, które posiadają odpowiednie proteazy, natomiast w przypadku wysoce zjadliwych AIV jest to cięcie wewnątrzkomórkowe i wykonywane przez wszechobecne proteazy, co pozwala na zakażenie większej liczby komórek, przyczyniając się w ten sposób do cięższej choroby.

Immunologia

Komórki posiadają czujniki wykrywające wirusowe RNA, które mogą następnie indukować produkcję interferonu . Interferony pośredniczą w ekspresji białek przeciwwirusowych i białek, które rekrutują komórki odpornościowe do miejsca infekcji, a także powiadamiają pobliskie niezainfekowane komórki o infekcji. Niektóre zakażone komórki uwalniają prozapalne cytokiny, które rekrutują komórki odpornościowe do miejsca infekcji. Komórki odpornościowe kontrolują infekcję wirusową, zabijając zakażone komórki i fagocytując cząsteczki wirusa i komórki apoptotyczne. Jednak zaostrzona odpowiedź immunologiczna może zaszkodzić organizmowi gospodarza poprzez burzę cytokinową. Aby przeciwdziałać odpowiedzi immunologicznej, wirusy grypy kodują różne białka niestrukturalne, w tym NS1, NEP, PB1-F2 i PA-X, które biorą udział w ograniczaniu odpowiedzi immunologicznej gospodarza poprzez tłumienie wytwarzania interferonu i ekspresji genów gospodarza.

Komórki B , rodzaj białych krwinek, wytwarzają przeciwciała, które w mniejszym stopniu wiążą się z antygenami grypy HA i NA (lub HEF) oraz innymi białkami. Po związaniu z tymi białkami przeciwciała blokują wiązanie wirionów z receptorami komórkowymi, neutralizując wirusa. Odpowiedź przeciwciał na grypę u ludzi jest zazwyczaj silna i długotrwała, zwłaszcza w przypadku ICV i IDV, ponieważ HEF jest antygenowo stabilny. Innymi słowy, osoby narażone na określony szczep w dzieciństwie nadal mają przeciwciała przeciwko temu szczepowi na rozsądnym poziomie w późniejszym życiu, co może zapewnić pewną ochronę pokrewnym szczepom. Istnieje jednak „ pierwotny grzech antygenowy ”, w którym pierwszy podtyp HA, na który osoba jest narażona, wpływa na odpowiedź immunologiczną opartą na przeciwciałach na przyszłe infekcje i szczepionki.

Zapobieganie

Szczepionka

Podawanie szczepionki przeciwko grypie

Coroczne szczepienie jest podstawowym i najskuteczniejszym sposobem zapobiegania grypie i powikłaniom grypowym, zwłaszcza w grupach wysokiego ryzyka. Szczepionki przeciw grypie są trójwartościowe lub czterowartościowe, zapewniając ochronę przed szczepem H1N1, szczepem H3N2 i jednym lub dwoma szczepami IBV odpowiadającymi dwóm liniom IBV. Stosowane są dwa rodzaje szczepionek: szczepionki inaktywowane zawierające „zabite” (tj. inaktywowane) wirusy oraz żywe atenuowane szczepionki przeciw grypie (LAIV), które zawierają osłabione wirusy. Istnieją trzy rodzaje szczepionek inaktywowanych: cały wirus, rozszczepiony wirus, w którym wirus jest zakłócany przez detergent, oraz podjednostka, która zawiera tylko antygeny wirusowe HA i NA. Większość szczepionek przeciw grypie jest inaktywowana i podawana poprzez wstrzyknięcie domięśniowe. LAIV są rozpylane do jamy nosowej.

Zalecenia dotyczące szczepień różnią się w zależności od kraju. Niektórzy zalecają szczepienie wszystkich osób powyżej określonego wieku, np. 6 miesięcy, podczas gdy w innych krajach zalecenie jest ograniczone do grup wysokiego ryzyka, takich jak kobiety w ciąży, małe dzieci (z wyjątkiem noworodków), osoby starsze, osoby z przewlekłymi schorzeniami, zdrowie pracownicy opieki, osoby, które mają kontakt z osobami wysokiego ryzyka oraz osoby, które łatwo przenoszą wirusa. Małe niemowlęta nie mogą otrzymać szczepionek przeciw grypie ze względów bezpieczeństwa, ale mogą odziedziczyć odporność bierną po matce, jeśli inaktywowane szczepionki zostaną podane matce w czasie ciąży. Szczepienie przeciwko grypie również pomaga zmniejszyć prawdopodobieństwo zmiany asortymentu.

Skuteczność szczepionek przeciw grypie sezonowej jest bardzo zróżnicowana, a szacowana średnia skuteczność wynosi 50–60%, w zależności od szczepu szczepionki, wieku, wcześniejszej odporności i funkcji immunologicznej, więc zaszczepione osoby nadal mogą zachorować na grypę. Uważa się, że skuteczność szczepionek przeciw grypie nie jest optymalna, zwłaszcza wśród osób starszych, ale szczepienia są nadal korzystne w zmniejszaniu śmiertelności i odsetka hospitalizacji z powodu grypy, a także czasu hospitalizacji. Okazało się, że szczepienie dzieci w wieku szkolnym zapewnia pośrednią ochronę innym grupom wiekowym. Szczepionki LAIV są zalecane dla dzieci ze względu na lepszą skuteczność, szczególnie dla dzieci poniżej 6 roku życia, oraz większą odporność na szczepy niebędące szczepionkami w porównaniu ze szczepionkami inaktywowanymi.

Częstymi skutkami ubocznymi szczepienia są miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia i objawy przeziębienia . Rzadziej występują gorączka, złe samopoczucie i bóle mięśni. Szczepionki przeciw grypie są przeciwwskazane dla osób, które doświadczyły ciężkiej reakcji alergicznej w odpowiedzi na szczepionkę przeciw grypie lub jakikolwiek składnik szczepionki. LAIV nie podaje się dzieciom i młodzieży z ciężkim niedoborem odporności lub tym, którzy stosują leczenie salicylanami, ze względu na ryzyko rozwoju zespołu Reye'a . LAIV nie są również zalecane dla dzieci poniżej 2 roku życia, kobiet w ciąży i dorosłych z immunosupresją. Inaktywowane szczepionki przeciw grypie nie mogą wywoływać grypy i są uważane za bezpieczne w czasie ciąży.

Ogólnie rzecz biorąc, szczepionki przeciw grypie są skuteczne tylko wtedy, gdy istnieje zgodność antygenowa między szczepami szczepionkowymi a krążącymi szczepami. Ponadto większość dostępnych na rynku szczepionek przeciw grypie jest wytwarzana przez namnażanie wirusa grypy w jajach kurzych z zarodkami, co zajmuje 6–8 miesięcy. Sezony grypowe są różne na półkuli północnej i południowej, dlatego WHO spotyka się dwa razy w roku, po jednym na każdą półkulę, aby omówić, które szczepy powinny zostać uwzględnione w szczepionkach przeciw grypie na podstawie obserwacji z testów hamowania HA. Inne metody wytwarzania obejmują inaktywowaną szczepionkę opartą na hodowli komórkowej MDCK i rekombinowaną szczepionkę podjednostkową wytwarzaną z nadekspresji bakulowirusa w komórkach owadzich.

Chemioprofilaktyka przeciwwirusowa

Można zapobiec grypie lub zmniejszyć jej nasilenie, stosując profilaktykę po ekspozycji za pomocą leków przeciwwirusowych oseltamiwiru, który może być przyjmowany doustnie przez dzieci w wieku co najmniej trzech miesięcy, oraz zanamiwiru, który może być wdychany przez osoby w wieku powyżej siedmiu lat. Chemioprofilaktyka jest najbardziej przydatna dla osób z wysokim ryzykiem rozwoju powikłań oraz tych, które nie mogą otrzymać szczepionki przeciw grypie z powodu przeciwwskazań lub braku skuteczności. Profilaktyka po ekspozycji jest zalecana tylko wtedy, gdy oseltamiwir zostanie przyjęty w ciągu 48 godzin od kontaktu z potwierdzonym lub podejrzewanym przypadkiem grypy, a zanamiwir w ciągu 36 godzin. Zaleca się, aby była oferowana osobom, które jeszcze nie otrzymały szczepionki w bieżącym sezonie grypowym, które zostały zaszczepione mniej niż dwa tygodnie od kontaktu, jeśli istnieje znaczna niezgodność między szczepionką a szczepami krążącymi lub podczas wybuchu epidemii w zamknięte ustawienie niezależnie od historii szczepień.

Kontrola infekcji

Higiena rąk ma duże znaczenie w ograniczaniu rozprzestrzeniania się grypy. Obejmuje to takie środki, jak częste mycie rąk wodą z mydłem, stosowanie środków dezynfekujących do rąk na bazie alkoholu oraz nie dotykanie oczu, nosa i ust rękami. Ważne jest zakrywanie nosa i ust podczas kaszlu lub kichania. Inne metody ograniczania przenoszenia grypy obejmują pozostawanie w domu podczas choroby, unikanie kontaktu z innymi osobami do jednego dnia po ustąpieniu objawów oraz dezynfekcję powierzchni, które mogą być skażone wirusem, takich jak klamki. Edukacja zdrowotna poprzez media i plakaty jest często wykorzystywana do przypominania ludziom o wspomnianej wcześniej etykiecie i higienie.

Nie ma pewności co do używania masek, ponieważ dotychczasowe badania nie wykazały znaczącego zmniejszenia zachorowalności na grypę sezonową przy użyciu masek. Podobnie skuteczność badań przesiewowych w punktach wjazdu do krajów nie jest dobrze zbadana. Środki dystansowania społecznego , takie jak zamykanie szkół, unikanie kontaktu z osobami zakażonymi poprzez izolację lub kwarantannę oraz ograniczanie masowych zgromadzeń mogą zmniejszyć przenoszenie, ale środki te są często drogie, niepopularne i trudne do wdrożenia. W związku z tym powszechnie zalecanymi metodami kontroli infekcji są etykieta oddechowa, higiena rąk i noszenie masek, które są niedrogie i łatwe do wykonania. Środki farmaceutyczne są skuteczne, ale mogą nie być dostępne we wczesnych stadiach epidemii.

W placówkach służby zdrowia zarażone osoby mogą być kohortowane lub przydzielane do poszczególnych pomieszczeń. W przypadku kontaktu z zakażonymi osobami, jeśli istnieje ryzyko kontaktu z zakażonymi płynami ustrojowymi, zaleca się odzież ochronną, taką jak maski, rękawiczki i fartuchy. Utrzymanie pacjentów w ujemnych pokoi ciśnieniowych i unikanie działań produkujące aerozol może pomóc, ale specjalne wentylacyjnych i wentylacji systemy nie są uważane za niezbędne, aby zapobiec rozprzestrzenianiu się grypy w powietrzu. W domach mieszkalnych może być konieczne zamknięcie nowych przyjęć do czasu opanowania rozprzestrzeniania się grypy. Przy wypisywaniu pacjentów do domów opieki ważne jest, aby zachować ostrożność w przypadku znanego wybuchu epidemii grypy.

Ponieważ wirusy grypy krążą wśród zwierząt, takich jak ptaki i świnie, ważne jest zapobieganie przenoszeniu przez te zwierzęta. Uzdatnianie wody , chów zwierząt w pomieszczeniach, kwarantanna chorych zwierząt, szczepienia i bioasekuracja to podstawowe stosowane środki. Umieszczanie kurników i chlewni na wysokim terenie z dala od gęsto zaludnionych farm, przydomowych farm, targów żywego drobiu i zbiorników wodnych pomaga zminimalizować kontakt z dzikim ptactwem. Zamknięcie rynków żywego drobiu wydaje się być najskuteczniejszym środkiem i okazało się skuteczne w kontrolowaniu rozprzestrzeniania się H5N1, H7N9 i H9N2 . Inne środki bezpieczeństwa biologicznego obejmują czyszczenie i dezynfekcję urządzeń i pojazdów, zakaz wizyt na fermach drobiu, nieprzyprowadzanie ptaków przeznaczonych do uboju z powrotem do ferm, zmianę odzieży, dezynfekcję kąpieli stóp oraz uzdatnianie żywności i wody.

Jeśli rynki żywego drobiu nie są zamknięte, wtedy „czyste dni”, kiedy niesprzedany drób jest usuwany, a obiekty są dezynfekowane, a zasady „bez przenoszenia” w celu wyeliminowania materiału zakaźnego przed przybyciem nowego drobiu mogą być wykorzystane do ograniczenia rozprzestrzeniania się wirusów grypy. Jeśli nowy wirus grypy naruszył wyżej wymienione środki bezpieczeństwa biologicznego, konieczne może być szybkie wykrycie w celu wyeliminowania go poprzez kwarantannę, odkażanie i uśmiercanie, aby zapobiec endemicznemu wirusowi. Istnieją szczepionki przeciwko ptasim podtypom H5, H7 i H9, które są stosowane w niektórych krajach. Na przykład w Chinach szczepienie ptaków domowych przeciwko H7N9 skutecznie ograniczyło jego rozprzestrzenianie się, co wskazuje, że szczepienie może być skuteczną strategią, jeśli jest stosowane w połączeniu z innymi środkami ograniczającymi przenoszenie. U świń i koni leczenie grypy zależy od szczepienia z bioasekuracją.

Diagnoza

Zdjęcie rentgenowskie 29-letniej osoby z H1N1

Diagnoza oparta na objawach jest dość dokładna u zdrowych ludzi podczas sezonowych epidemii i należy ją podejrzewać w przypadku zapalenia płuc, zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), sepsy lub w przypadku wystąpienia zapalenia mózgu, zapalenia mięśnia sercowego lub rozpadu tkanki mięśniowej . Ponieważ grypa jest podobna do innych wirusowych chorób układu oddechowego, do potwierdzenia konieczna jest diagnostyka laboratoryjna. Typowe sposoby pobierania próbek do badań obejmują wymazy z nosa i gardła. Próbki można pobrać z dolnych dróg oddechowych, jeśli infekcja ustąpiła górnych, ale nie dolnych dróg oddechowych. Test na obecność grypy jest zalecany każdemu, kto jest hospitalizowany z objawami przypominającymi grypę w sezonie grypowym lub jest związany z przypadkiem grypy. W ciężkich przypadkach wczesna diagnoza poprawia rokowanie pacjenta. Metody diagnostyczne, które mogą identyfikować grypę, obejmują hodowle wirusów , testy wykrywające przeciwciała i antygeny oraz testy oparte na kwasach nukleinowych.

Wirusy można hodować w hodowli komórek ssaków lub jaj z zarodkami przez 3–10 dni w celu monitorowania efektu cytopatycznego. Ostatecznego potwierdzenia można następnie dokonać za pomocą barwienia przeciwciał, hemadsorpcji przy użyciu czerwonych krwinek lub mikroskopii immunofluorescencyjnej . Hodowle z fiolek z muszlami, które mogą zidentyfikować infekcję za pomocą barwienia immunologicznego przed pojawieniem się efektu cytopatycznego, są bardziej czułe niż tradycyjne hodowle z wynikami w ciągu 1–3 dni. Kultury można wykorzystać do scharakteryzowania nowych wirusów, obserwacji wrażliwości na leki przeciwwirusowe i monitorowania dryfu antygenowego, ale są one stosunkowo powolne i wymagają specjalistycznych umiejętności i sprzętu.

Testy serologiczne mogą być stosowane do wykrywania odpowiedzi przeciwciał na grypę po naturalnym zakażeniu lub szczepieniu. Typowe testy serologiczne obejmują testy hamowania hemaglutynacji, które wykrywają przeciwciała specyficzne dla HA, testy neutralizacji wirusa, które sprawdzają, czy przeciwciała zneutralizowały wirusa, oraz testy immunoabsorpcji enzymatycznej. Metody te wydają się być stosunkowo niedrogie i szybkie, ale są mniej niezawodne niż testy oparte na kwasach nukleinowych.

Bezpośrednie testy fluorescencyjne lub immunofluorescencyjne przeciwciał (DFA/IFA) obejmują barwienie komórek nabłonka oddechowego w próbkach znakowanymi fluorescencyjnie przeciwciałami specyficznymi dla grypy, a następnie badanie pod mikroskopem fluorescencyjnym. Potrafią odróżnić IAV od IBV, ale nie mogą podtypować IAV. Szybkie testy diagnostyczne grypy (RIDT) są prostym sposobem uzyskania wyników testu, są tanie i dają wyniki szybko, w czasie krótszym niż 30 minut, więc są powszechnie stosowane, ale nie rozróżniają między IAV a IBV lub IAV podtypy i nie są tak czułe jak testy oparte na kwasach nukleinowych.

Testy oparte na kwasach nukleinowych (NAT) wzmacniają i wykrywają wirusowy kwas nukleinowy. Większość z tych testów zajmuje kilka godzin, ale szybkie testy molekularne są tak szybkie jak RIDT. Wśród NAT, reakcja łańcuchowa polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) jest najbardziej tradycyjną i uważana za złoty standard w diagnozowaniu grypy, ponieważ jest szybka i może podtypować IAV, ale jest stosunkowo droga i bardziej podatna na fałszywie dodatnie wyniki niż kultury. Inne NAT, które stosowano, obejmują testy oparte na izotermicznej amplifikacji za pośrednictwem pętli , proste testy oparte na amplifikacji i amplifikację opartą na sekwencji kwasu nukleinowego. Sposoby sekwencjonowania kwasów nukleinowych mogą identyfikować infekcję przez uzyskanie sekwencji kwasu nukleinowego próbek wirusa w celu zidentyfikowania oporności wirusa i leku przeciwwirusowego. Tradycyjną metodą jest sekwencjonowanie Sangera , ale została ona w dużej mierze zastąpiona przez metody nowej generacji, które charakteryzują się większą szybkością i przepustowością sekwencjonowania.

Leczenie

Leczenie grypy w przypadku łagodnej lub umiarkowanej choroby jest wspomagające i obejmuje leki przeciwgorączkowe, takie jak paracetamol i ibuprofen , odpowiednią podaż płynów w celu uniknięcia odwodnienia oraz odpoczynek w domu. Krople na kaszel i spraye do gardła mogą być korzystne na ból gardła. Zaleca się unikanie spożywania alkoholu i palenia tytoniu podczas choroby grypy. Aspiryna nie jest zalecana w leczeniu grypy u dzieci ze względu na podwyższone ryzyko rozwoju zespołu Reye'a. Podobnie nie zaleca się stosowania kortykosteroidów, z wyjątkiem leczenia wstrząsu septycznego lub współistniejących schorzeń, takich jak przewlekła obturacyjna choroba płuc lub zaostrzenie astmy, ponieważ wiążą się one ze zwiększoną śmiertelnością. Jeśli wystąpi wtórna infekcja bakteryjna, konieczne może być leczenie antybiotykami.

Leki przeciwwirusowe

Leki przeciwwirusowe
Narkotyk Droga podania Zatwierdzony wiek użytkowania
Oseltamiwir Doustny Ma co najmniej dwa tygodnie
Zanamiwir Inhalacja Ma co najmniej pięć lat
Peramiwir Zastrzyk dożylny Ma co najmniej 18 lat
Laninamiwir Inhalacja Dawka 40 miligramów (mg) dla osób w wieku co najmniej 10 lat,
20 mg dla osób poniżej 10
Baloksawir marboxil Doustny Ma co najmniej 12 lat

Leki przeciwwirusowe stosuje się przede wszystkim w leczeniu ciężko chorych pacjentów, zwłaszcza tych z osłabionym układem odpornościowym. Leki przeciwwirusowe są najskuteczniejsze, gdy są stosowane w ciągu pierwszych 48 godzin od pojawienia się objawów. Późniejsze podawanie może nadal być korzystne dla osób z podstawowymi wadami odporności, osób z cięższymi objawami lub tych, którzy mają większe ryzyko wystąpienia powikłań, jeśli osoby te nadal wydalają wirusa. Leczenie przeciwwirusowe jest również zalecane, jeśli osoba jest hospitalizowana z podejrzeniem grypy zamiast czekać na powrót wyników badań i jeśli objawy się nasilają. Większość leków przeciwwirusowych na grypę można podzielić na dwie kategorie: inhibitory neuraminidazy (NA) i inhibitory M2. Godnym uwagi wyjątkiem jest baloksawir marboxil, który celuje w aktywność endonukleazy wirusowej polimerazy RNA i może być stosowany jako alternatywa dla inhibitorów NA i M2 w przypadku IAV i IBV.

Inhibitory NA celują w aktywność enzymatyczną receptorów NA, naśladując wiązanie kwasu sialowego w miejscu aktywnym NA na wirionach IAV i IBV tak, że uwalnianie wirusa z zakażonych komórek i tempo replikacji wirusa są osłabione. Inhibitory NA obejmują oseltamivir, który jest spożywany doustnie w postaci proleku i przekształcany w jego aktywną postać w wątrobie oraz zanamivir, który jest proszkiem wdychanym przez nos. Oseltamivir i zanamivir są skuteczne w profilaktyce i profilaktyce poekspozycyjnej, a badania ogólnie wskazują, że inhibitory NA są skuteczne w zmniejszaniu częstości powikłań, hospitalizacji i śmiertelności oraz czasu trwania choroby. Dodatkowo, im wcześniejsze inhibitory NA są dostarczone, tym lepszy wynik, chociaż późne podanie może nadal być korzystne w ciężkich przypadkach. Inne inhibitory NA obejmują laninamivir i peramivir, z których ten ostatni może być stosowany jako alternatywa dla oseltamiviru u osób, które go nie tolerują lub nie wchłaniają.

W adamantanes amantadynę i rymantadynę doustnie podawanych leków, które blokują kanał jonowy M2 wirusa grypy, zapobiegając wirusa braku powłoki. Leki te działają tylko przeciwko IAV, ale nie są już zalecane do stosowania ze względu na powszechną oporność na nie wśród IAV. Oporność na adamantan po raz pierwszy pojawiła się w H3N2 w 2003 r., a do 2008 r. stała się ogólnoświatowa. Oporność na oseltamiwir nie jest już powszechna, ponieważ pandemiczny szczep H1N1 z 2009 r. (H1N1 pdm09), który jest odporny na adamanty, pozornie zastąpił oporne szczepy w obiegu. Od pandemii w 2009 r. oporność na oseltamiwir obserwowano głównie u pacjentów poddawanych terapii, zwłaszcza u dzieci z obniżoną odpornością i małych dzieci. Oporność na oseltamiwir jest zwykle zgłaszana w H1N1, ale rzadziej w H3N2 i IBV. Z tego powodu oseltamivir jest zalecany jako lek pierwszego wyboru dla osób immunokompetentnych, podczas gdy dla osób z obniżoną odpornością oseltamivir jest zalecany przeciwko H3N2 i IBV, a zanamivir przeciwko H1N1 pdm09. Rzadziej obserwuje się oporność na zanamiwir i możliwa jest oporność na peramiwir i baloksawir marboxil.

Rokowanie

U zdrowych osób zakażenie grypą zwykle ustępuje samoistnie i rzadko prowadzi do zgonu. Objawy zwykle trwają 2–8 dni. Grypa może powodować, że ludzie opuszczają pracę lub szkołę i wiąże się z obniżoną wydajnością pracy oraz, u osób starszych, zmniejszoną samodzielnością. Zmęczenie i złe samopoczucie mogą trwać kilka tygodni po wyzdrowieniu, a zdrowi dorośli mogą doświadczać nieprawidłowości płucnych, których ustąpienie może potrwać kilka tygodni. Powikłania i śmiertelność występują głównie w populacjach wysokiego ryzyka i hospitalizowanych. Ciężka choroba i śmiertelność są zwykle związane z zapaleniem płuc wywołanym pierwotną infekcją wirusową lub wtórną infekcją bakteryjną, która może przejść do ARDS.

Inne powikłania układu oddechowego, które mogą występować obejmują zapalenie zatok , zapalenie oskrzeli , zapalenie oskrzelików , nadmiernego gromadzenia się płynu w Lings i exercerbation przewlekłego zapalenia oskrzeli i astmy. Może wystąpić infekcja ucha środkowego i zad , najczęściej u dzieci. Zaobserwowano wtórną infekcję S. aureus , głównie u dzieci, powodującą zespół wstrząsu toksycznego po grypie, z niedociśnieniem, gorączką oraz zaczerwienieniem i łuszczeniem się skóry. Powikłania dotyczące układu sercowo-naczyniowego są rzadkie i obejmują zapalenie osierdzia, piorunujące zapalenie mięśnia sercowego z szybkim, wolnym lub nieregularnym biciem serca oraz zaostrzenie istniejącej wcześniej choroby sercowo-naczyniowej. Zapalenie lub obrzęk mięśni z towarzyszącym rozpadem tkanki mięśniowej występuje rzadko, zwykle u dzieci, co objawia się nadmierną tkliwością i bólem mięśni nóg oraz niechęcią do chodzenia przez 2–3 dni.

Grypa może wpływać na ciążę, w tym powodować zmniejszenie rozmiaru noworodka, zwiększone ryzyko przedwczesnego porodu i zwiększone ryzyko śmierci dziecka na krótko przed lub po porodzie. Powikłania neurologiczne były związane z grypą w rzadkich przypadkach, w tym aseptycznym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu, rozsianym zapaleniem mózgu i rdzenia, poprzecznym zapaleniem rdzenia i zespołem Guillain-Barré . Dodatkowo mogą wystąpić drgawki gorączkowe i zespół Reye'a, najczęściej u dzieci. Encefalopatia związana z grypą może wystąpić bezpośrednio w wyniku zakażenia ośrodkowego układu nerwowego wywołanego obecnością wirusa we krwi i objawiać się nagłym wystąpieniem gorączki z drgawkami, po których następuje szybki postęp w śpiączkę. Nietypowa postać zapalenia mózgu zwana letargią mózgu, charakteryzująca się bólem głowy, sennością i śpiączką, rzadko może wystąpić jakiś czas po zakażeniu. U osób, które przeżyły encefalopatię związaną z grypą, mogą wystąpić wady neurologiczne. Przede wszystkim u dzieci, w ciężkich przypadkach układ odpornościowy rzadko może dramatycznie nadprodukować białe krwinki, które uwalniają cytokiny, powodując ciężki stan zapalny.

Osoby w wieku co najmniej 65 lat, z powodu osłabienia układu odpornościowego spowodowanego starzeniem się lub przewlekłą chorobą, są grupą wysokiego ryzyka wystąpienia powikłań, podobnie jak dzieci poniżej pierwszego roku życia i dzieci, które nie były wcześniej narażone na wirusy grypy wielokrotnie. Kobiety w ciąży są w grupie podwyższonego ryzyka, które wzrasta w trymestrze i utrzymuje się do dwóch tygodni po porodzie. Otyłość, w szczególności wskaźnik masy ciała powyżej 35-40, wiąże się z większą replikacją wirusa, nasileniem wtórnej infekcji bakteryjnej i zmniejszoną skutecznością szczepień. Za zagrożone uważa się również osoby z podstawowymi schorzeniami, w tym osoby z wrodzonymi lub przewlekłymi problemami z sercem lub płucami (np. astmą), nerkami, wątrobą, krwią, zaburzeniami neurologicznymi lub metabolicznymi (np. cukrzyca ). obniżona odporność na skutek chemioterapii, asplenii , przedłużonego leczenia sterydami, dysfunkcji śledziony lub zakażenia wirusem HIV . Obecne lub przeszłe używanie tytoniu również naraża osobę na ryzyko. Rola genetyki w grypie nie jest dobrze zbadana, ale może być czynnikiem śmiertelności z powodu grypy.

Epidemiologia

Śmiertelność z powodu grypy w objawowych przypadkach w USA w sezonie 2018/2019.

Grypa charakteryzuje się zazwyczaj sezonowymi epidemiami i sporadycznymi pandemiami. Większość obciążeń związanych z grypą wynika z sezonów grypowych wywoływanych przez IAV i IBV. Wśród podtypów IAV, H1N1 i H3N2 krążą obecnie u ludzi i są odpowiedzialne za grypę sezonową. Przypadki występują nieproporcjonalnie u dzieci, ale najpoważniejsze przyczyny dotyczą osób starszych, bardzo młodych oraz osób z obniżoną odpornością. W typowym roku wirusy grypy zarażają 5–15% światowej populacji, powodując 3–5 milionów przypadków ciężkich zachorowań rocznie i powodując 290 000–650 000 zgonów każdego roku z powodu chorób układu oddechowego. 5–10% dorosłych i 20–30% dzieci każdego roku zapada na grypę. Zgłoszona liczba przypadków grypy jest zwykle znacznie niższa niż rzeczywista liczba przypadków.

Szacuje się, że podczas sezonowych epidemii około 80% zdrowych ludzi, którzy mają kaszel lub ból gardła, choruje na grypę. Około 30-40% osób hospitalizowanych z powodu grypy rozwija się zapalenie płuc, a około 5% wszystkich ciężkich przypadków zapalenia płuc w szpitalach jest spowodowanych grypą, która jest również najczęstszą przyczyną ARDS u dorosłych. U dzieci grypa jest jedną z dwóch najczęstszych przyczyn ARDS, drugą jest syncytialny wirus oddechowy . Około 3–5% dzieci każdego roku zapada na zapalenie ucha środkowego spowodowane grypą. Dorośli, u których rozwinęła się niewydolność narządów spowodowana grypą, oraz dzieci, u których stwierdzono PIM i ostrą niewydolność nerek, mają wyższe wskaźniki śmiertelności. Podczas grypy sezonowej śmiertelność koncentruje się na bardzo młodych i starszych osobach, podczas gdy podczas pandemii grypy młodzi dorośli często chorują na nią w wysokim stopniu.

Obszary sezonowego ryzyka zachorowania na grypę: listopad–kwiecień (kolor niebieski), kwiecień–listopad (kolor czerwony) i cały rok (kolor żółty)

W regionach o umiarkowanym klimacie liczba zachorowań na grypę zmienia się w zależności od sezonu. Niższy poziom witaminy D , prawdopodobnie ze względu na mniej światła słonecznego, niższą wilgotność, niższą temperaturę i niewielkie zmiany w białkach wirusa spowodowane przez dryf antygenowy, przyczyniają się do corocznych epidemii, których szczyt przypada na sezon zimowy. Na półkuli północnej jest to od października do maja (węższe od grudnia do kwietnia), a na półkuli południowej od maja do października (węższe od czerwca do września). W związku z tym co roku w regionach o klimacie umiarkowanym występują dwa różne sezony grypowe, jeden na półkuli północnej, a drugi na półkuli południowej. W regionach tropikalnych i subtropikalnych sezonowość jest bardziej złożona i wydaje się, że mają na nią wpływ różne czynniki klimatyczne, takie jak minimalna temperatura, godziny nasłonecznienia, maksymalne opady i wysoka wilgotność. W tych regionach grypa może zatem występować przez cały rok. Epidemie grypy w czasach współczesnych mają tendencję do rozpoczynania się na półkuli wschodniej lub południowej, a głównym rezerwuarem wirusów grypy jest Azja.

IAV i IBV krążą wspólnie, więc oba mają te same wzorce transmisji. Sezonowość ICV jest jednak słabo poznana. Infekcja ICV występuje najczęściej u dzieci w wieku poniżej 2 lat, a większość ludzi była na nią narażona w wieku dorosłym. Hospitalizacja związana z ICV najczęściej występuje u dzieci poniżej 3 roku życia i często towarzyszy jej współzakażenie innym wirusem lub bakterią, co może zwiększać ciężkość choroby. Biorąc pod uwagę wszystkie hospitalizacje z powodu chorób układu oddechowego u małych dzieci, ICV wydaje się odpowiadać tylko za niewielki procent takich przypadków. Mogą wystąpić duże ogniska infekcji ICV, więc częstość występowania jest bardzo zróżnicowana.

Epidemie grypy wywołane przez nowe wirusy grypy są powszechne. W zależności od poziomu wcześniej istniejącej odporności w populacji, nowe wirusy grypy mogą szybko się rozprzestrzeniać i powodować pandemie z milionami zgonów. Te pandemie, w przeciwieństwie do grypy sezonowej, są spowodowane zmianami antygenowymi z udziałem wirusów grypy zwierząt. Do tej pory wszystkie znane pandemie grypy zostały wywołane przez IAV i przebiegają według tego samego schematu rozprzestrzeniania się od punktu początkowego do reszty świata w ciągu wielu fal w ciągu roku. Szczepy pandemiczne są zwykle związane z wyższymi wskaźnikami zapalenia płuc u zdrowych osób. Zasadniczo po każdej pandemii grypy szczep pandemiczny nadal krąży jako przyczyna grypy sezonowej, zastępując poprzednie szczepy. W latach 1700-1889 pandemie grypy występowały mniej więcej raz na 50-60 lat. Od tego czasu pandemie zdarzały się mniej więcej raz na 10–50 lat, więc z czasem mogą być coraz częstsze.

Historia

Główne typy wirusów grypy u ludzi. Wypełnione kwadraty pokazują pojawienie się nowego szczepu, powodującego nawracające pandemie grypy. Przerywane linie wskazują niepewną identyfikację szczepu.

Nie jest możliwe ustalenie, kiedy wirus grypy po raz pierwszy zaraził ludzi lub kiedy wystąpiła pierwsza pandemia grypy. Prawdopodobnie pierwsza epidemia grypy miała miejsce około 6000 pne w Chinach, a możliwe opisy grypy istnieją w pismach greckich z V wieku pne. Zarówno w latach 1173–1174 AD, jak i 1387 AD, w całej Europie wystąpiły epidemie, które nazwano „grypą”. Nie jest jasne, czy te epidemie i inne były spowodowane przez grypę, ponieważ w tamtym czasie nie było spójnego wzorca nazewnictwa epidemicznych chorób układu oddechowego, a „grypa” nie była całkowicie związana z chorobami układu oddechowego dopiero wieki później. Grypa mogła zostać sprowadzona do obu Ameryk już w 1493 roku, kiedy epidemia przypominająca grypę zabiła większość populacji Antyli .

Pierwszy przekonujący zapis pandemii grypy został spisany w 1510 roku ; zaczęło się w Azji Wschodniej, zanim rozprzestrzeniło się na Afrykę Północną, a następnie na Europę. Po pandemii wystąpiła grypa sezonowa, a następnie pandemie w 1557 i 1580 roku. Pandemia grypy w 1557 roku była potencjalnie pierwszym przypadkiem, w którym grypa była powiązana z poronieniem i śmiercią kobiet w ciąży. Pandemia grypy w 1580 roku rozpoczęła się latem w Azji, rozprzestrzeniła się na Afrykę, potem Europę i wreszcie Amerykę. Pod koniec XVI wieku grypa zaczęła być prawdopodobnie rozumiana jako specyficzna, rozpoznawalna choroba o formach epidemicznych i endemicznych. W 1648 odkryto, że konie również chorują na grypę.

Dane dotyczące grypy po 1700 roku są bardziej pouczające, więc po tym punkcie łatwiej jest zidentyfikować pandemie grypy, z których każda stopniowo zwiększała zrozumienie grypy. Pierwsza pandemia grypy w XVIII wieku rozpoczęła się wiosną 1729 roku w Rosji, rozprzestrzeniając się po całym świecie w ciągu trzech lat wyraźnymi falami, z których późniejsze były bardziej śmiertelne. Druga pandemia grypy w XVIII wieku miała miejsce w latach 1781–1782, rozpoczynając się jesienią w Chinach. W wyniku tej pandemii grypa została powiązana z nagłymi wybuchami chorób przebiegających z gorączką. Następna pandemia grypy miała miejsce w latach 1830-1833, rozpoczynając się zimą w Chinach. Ta pandemia miała wysoki wskaźnik ataków, ale śmiertelność była niska.

Niewielka pandemia grypy miała miejsce w latach 1847-1851 w tym samym czasie, co trzecia pandemia cholery i była pierwszą pandemią grypy, w której zarejestrowano statystyki życiowe, więc po raz pierwszy wyraźnie odnotowano śmiertelność z powodu grypy. Wysoce zjadliwa ptasia grypa została rozpoznana w 1878 roku i wkrótce powiązano ją z przenoszeniem na ludzi. Do czasu pandemii w 1889 r. , którą mógł wywołać szczep H2N2, grypa stała się łatwo rozpoznawalną chorobą.

Początkowo drobnoustrojowy czynnik odpowiedzialny za grypę został błędnie zidentyfikowany w 1892 r. przez RFJ Pfeiffer jako gatunek bakterii Haemophilus influenzae , który zachowuje w nazwie „grypę”. W następnych latach, gdy zidentyfikowano wirusy jako przyczynę wielu chorób , dziedzina wirusologii zaczęła się kształtować. W latach 1901-1903 włoscy i austriaccy naukowcy byli w stanie wykazać, że ptasia grypa, nazywana wówczas „plagą ptactwa”, była wywoływana przez mikroskopijny czynnik mniejszy od bakterii, stosując filtry o porach zbyt małych, aby bakterie mogły przez nią przejść. Jednak fundamentalne różnice między wirusami a bakteriami nie zostały jeszcze w pełni zrozumiane.

Różnica między rozkładem wieku śmiertelności z powodu grypy podczas epidemii z 1918 r. a epidemii normalnej. Zgony na 100 000 osób w każdej grupie wiekowej, Stany Zjednoczone, w latach między pandemią 1911-1917 (linia przerywana) i pandemii 1918 (linia ciągła).

W latach 1918-1920 hiszpańska pandemia grypy stała się najbardziej niszczycielską pandemią grypy i jedną z najbardziej śmiertelnych pandemii w historii. Pandemia, prawdopodobnie wywołana przez H1N1, prawdopodobnie rozpoczęła się w USA, zanim rozprzestrzeniła się na cały świat przez żołnierzy podczas i po I wojnie światowej . Pierwsza fala w pierwszej połowie 1918 roku była stosunkowo niewielka i przypominała minione pandemie grypy, ale druga fala, późniejsza w tym samym roku, miała znacznie wyższy wskaźnik śmiertelności, odpowiadając za większość zgonów. Trzecia fala o niższej śmiertelności wystąpiła w wielu miejscach kilka miesięcy po drugiej. Szacuje się, że do końca 1920 r. około jedna trzecia do połowy wszystkich ludzi na świecie została zarażona, z dziesiątkami milionów zgonów, nieproporcjonalnie młodych dorosłych. Podczas pandemii w 1918 r. wyraźnie zidentyfikowano drogi oddechowe i wykazano, że przyczyną grypy jest „przechodnia przez filtr”, a nie bakteria, ale przez kolejną dekadę nie było zgody co do przyczyny grypy, a badania nad grypą spadły. Po pandemii H1N1 krążył wśród ludzi w formie sezonowej aż do następnej pandemii.

W 1931 roku Richard Shope opublikował trzy artykuły identyfikujące wirusa jako przyczynę świńskiej grypy, nowo rozpoznanej wówczas choroby wśród świń, którą po raz pierwszy scharakteryzowano podczas drugiej fali pandemii w 1918 roku. Badania Shope'a ożywiły badania nad ludzką grypą, a wiele postępów w wirusologii, serologii, immunologii, eksperymentalnych modelach zwierzęcych, wakcynologii i immunoterapii pojawiło się od tego czasu z badań nad grypą. Zaledwie dwa lata po odkryciu wirusów grypy, w 1933, IAV został zidentyfikowany jako czynnik odpowiedzialny za ludzką grypę. Podtypy IAV odkryto w latach 30. XX wieku, a IBV odkryto w 1940 roku.

Podczas II wojny światowej rząd USA pracował nad opracowaniem inaktywowanych szczepionek przeciwko grypie, w wyniku czego pierwsza szczepionka przeciwko grypie została zarejestrowana w 1945 roku w Stanach Zjednoczonych. ICV odkryto dwa lata później, w 1947 r. W 1955 r. potwierdzono, że ptasia grypa jest powodowana przez IAV. Od II wojny światowej miały miejsce cztery pandemie grypy, z których każda była mniej dotkliwa niż pandemia z 1918 roku. Pierwszą z nich była azjatycka grypa w latach 1957-1958, wywołana przez szczep H2N2, która rozpoczęła się w chińskiej prowincji Yunnan . Liczba zgonów prawdopodobnie przekroczyła milion, głównie wśród bardzo młodych i bardzo starych. Warto zauważyć, że pandemia z 1957 r. była pierwszą pandemią grypy, która wystąpiła w obecności globalnego systemu nadzoru i laboratoriów zdolnych do badania nowego wirusa grypy. Po pandemii H2N2 był podtypem IAV odpowiedzialnym za grypę sezonową. Pierwszy lek przeciwwirusowy przeciwko grypie, amantadyna, został dopuszczony do stosowania w 1966 r., a dodatkowe leki przeciwwirusowe stosuje się od lat 90. XX wieku.

W 1968 r. H3N2 został wprowadzony do ludzi w wyniku reasortacji między ptasim szczepem H3N2 a krążącym u ludzi szczepem H2N2. Nowatorski szczep H3N2 po raz pierwszy pojawił się w Hongkongu i rozprzestrzenił się na całym świecie, powodując pandemię grypy w Hongkongu , która spowodowała 500 000–2 000 000 zgonów. Była to pierwsza pandemia, która znacznie rozprzestrzeniła się drogą lotniczą. H2N2 i H3N2 krążyły wspólnie po pandemii do 1971 r., kiedy H2N2 zmalało i został całkowicie zastąpiony przez H3N2. W 1977 r. H1N1 ponownie pojawił się u ludzi, prawdopodobnie po tym, jak został wypuszczony z zamrażarki w wypadku laboratoryjnym i wywołał pseudopandemię . Kwestią dyskusyjną jest, czy „pandemia” z 1977 roku zasługuje na włączenie do naturalnej historii pandemii grypy. Ten szczep H1N1 był antygenowo podobny do szczepów H1N1, które krążyły przed 1957 r. Od 1977 r. zarówno H1N1, jak i H3N2 krążyły u ludzi w ramach grypy sezonowej. W 1980 roku wprowadzono obecny system klasyfikacji stosowany do podtypowania wirusów grypy.

Kamera termowizyjna i ekran, sfotografowane w terminalu lotniska w Grecji podczas pandemii grypy w 2009 roku. Obrazowanie termiczne może wykryć podwyższoną temperaturę ciała, jeden z objawów świńskiej grypy.

W pewnym momencie IBV rozdzielił się na dwie linie, nazwane liniami B/Victoria-like i B/Yamagata-like, które krążą wśród ludzi od 1983 roku. W 1996 HPAI H5N1 wykryto w Guangdong w Chinach przez rok. później pojawił się u drobiu w Hongkongu i stamtąd stopniowo rozprzestrzeniał się na cały świat. Miała wtedy miejsce niewielka epidemia wirusa H5N1 u ludzi w Hongkongu, a od 1997 r. zdarzają się sporadyczne przypadki u ludzi, co wiąże się z wysokim wskaźnikiem śmiertelności zachorowań. Najnowszą pandemią grypy była pandemia świńskiej grypy w 2009 roku , która rozpoczęła się w Meksyku i spowodowała setki tysięcy zgonów. Została spowodowana przez nowy szczep H1N1, który był reasortymentem wirusów grypy ludzkiej, świńskiej i ptasiej. Pandemia z 2009 roku spowodowała zastąpienie obecnych szczepów H1N1 nowym szczepem, ale nie żadnym innym wirusem grypy. W konsekwencji, od pandemii w 2009 roku, H1N1, H3N2 i obie linie IBV były w obiegu w formie sezonowej.

W 2011 roku IDV odkryto u świń w Oklahomie w USA, a bydło zostało później zidentyfikowane jako główny rezerwuar IDV. W tym samym roku ptasi H7N9 został wykryty w Chinach i zaczął wywoływać infekcje u ludzi w 2013 roku, zaczynając od Szanghaju i Anhui i pozostając głównie w Chinach. HPAI H7N9 pojawił się w 2016 r. i od czasu do czasu przypadkowo zarażał ludzi. Inne AIV rzadziej zarażają ludzi od lat 90., w tym podtypy H5N6 , H6N1 , H7N2-4, H7N7 i H10N7-8, a podtypy HPAI H, takie jak H5N1-3, H5N5-6 i H5N8 , zaczęły się rozprzestrzeniać na wielu obszarach świat od 2010 roku. Przyszłe pandemie grypy, które mogą być wywołane przez wirusa grypy pochodzenia ptasiego, są postrzegane jako prawie nieuniknione, a zwiększona globalizacja ułatwiła rozprzestrzenianie się nowych wirusów, dlatego też podejmowane są ciągłe wysiłki, aby przygotować się na przyszłe pandemie i poprawić profilaktykę i leczenie grypy.

Etymologia

Słowo influenza pochodzi od włoskiego słowa influenza , od średniowiecznego łacińskiego słowa influentia , które pierwotnie oznaczało „nawiedzenie” lub „wpływ”. Terminy takie jak influenza di freddo , co oznacza „wpływ zimna” i influenza di stelle , co oznacza „wpływ gwiazd” są poświadczone od XIV wieku. Ten ostatni odnosił się do przyczyny choroby, którą w tamtym czasie niektórzy przypisywali niekorzystnym warunkom astrologicznym . Już w 1504 r. grypa zaczęła oznaczać „nawiedzenie” lub „wybuch” jakiejkolwiek choroby, która dotyka wielu ludzi w jednym miejscu jednocześnie. Podczas wybuchu epidemii grypy w 1743 roku, która rozpoczęła się we Włoszech i rozprzestrzeniła się w całej Europie, słowo to dotarło do języka angielskiego i zostało zanglicyzowane w wymowie. Od połowy XIX wieku grypa jest również używana w odniesieniu do ciężkich przeziębień. Skrócona forma słowa „(the) grypa”, jest najpierw potwierdzone w 1839 roku jako kominowego z jęz grypy pierwszy potwierdzone w 1893. Inne nazwy, które zostały wykorzystane do grypy to epidemia katar , la grypa z francuskim , angielskie poty , a zwłaszcza w odniesieniu do szczepu pandemicznego z 1918 r., hiszpańskiej gorączki .

Badania

Profesjonalne badanie wyhodowanej w laboratorium rekonstrukcji wirusa grypy hiszpańskiej z 1918 r. w środowisku o poziomie bezpieczeństwa biologicznego 3

Badania nad grypą są szeroko zakrojone i obejmują wysiłki mające na celu zrozumienie, w jaki sposób wirusy grypy dostają się do gospodarza, relacji między wirusami grypy a bakteriami, jak postępują objawy grypy i co sprawia, że ​​niektóre wirusy grypy są bardziej śmiercionośne niż inne. Białka niestrukturalne kodowane przez wirusy grypy są okresowo odkrywane, a ich funkcje są nieustannie badane. Przeszłe pandemie, a zwłaszcza pandemia z 1918 r., są przedmiotem wielu badań mających na celu zrozumienie pandemii grypy. W ramach gotowości na wypadek pandemii Globalny System Nadzoru i Reagowania na Grypę to globalna sieć laboratoriów monitorujących przenoszenie i epidemiologię grypy. Dodatkowe obszary badań obejmują sposoby poprawy diagnozy, leczenia i profilaktyki grypy.

Istniejące metody diagnostyczne mają szereg ograniczeń połączonych z ich zaletami. Na przykład, NAT mają wysoką czułość i swoistość, ale są niepraktyczne w regionach niedofinansowanych ze względu na ich wysoki koszt, złożoność, wymaganą konserwację i szkolenie. Tanie, przenośne aparaty RIDT mogą szybko diagnozować grypę, ale mają bardzo zmienną czułość i nie są w stanie rozpoznać podtypu IAV. W wyniku tych i innych ograniczeń badania nad nowymi metodami diagnostycznymi obracają się wokół tworzenia nowych metod, które są opłacalne, mniej pracochłonne i mniej złożone niż istniejące metody, a jednocześnie umożliwiają rozróżnienie gatunków grypy i podtypów IAV. Jednym z opracowywanych podejść są lab-on-a-chips , które są urządzeniami diagnostycznymi wykorzystującymi różne testy diagnostyczne, takie jak RT-PCR i testy serologiczne, w formie mikrochipów. Chipy te mają wiele potencjalnych zalet, w tym wysoką wydajność reakcji, niskie zużycie energii i niskie wytwarzanie odpadów.

Opracowywane są również nowe leki przeciwwirusowe ze względu na eliminację adamantyn jako skutecznych leków i obawy dotyczące oporności na oseltamiwir. Należą do nich: inhibitory NA, które można wstrzykiwać dożylnie, takie jak dożylne preparaty zanamiwiru; favipirawir , który jest inhibitorem polimerazy stosowanym przeciwko kilku wirusom RNA; pimodiwir , który zapobiega wiązaniu czapeczki wymaganej podczas transkrypcji wirusa; oraz nitazoksanid , który hamuje dojrzewanie HA. Zmniejszenie nadmiernego stanu zapalnego w drogach oddechowych jest również przedmiotem wielu badań, ponieważ jest to jeden z podstawowych mechanizmów patologii grypy. Inne opracowywane formy terapii obejmują przeciwciała monoklonalne i poliklonalne skierowane na białka wirusowe, osocze rekonwalescencyjne, różne podejścia do modyfikacji odpowiedzi przeciwwirusowej gospodarza oraz terapie oparte na komórkach macierzystych w celu naprawy uszkodzenia płuc.

Wiele badań nad LAIV koncentruje się na identyfikacji sekwencji genomu, które można usunąć, aby stworzyć nieszkodliwe wirusy grypy w szczepionkach, które nadal nadają odporność. Duża zmienność i szybka ewolucja antygenów wirusa grypy stanowi jednak główną przeszkodę w opracowywaniu skutecznych szczepionek. Co więcej, trudno jest przewidzieć, które szczepy będą w obiegu w następnym sezonie grypowym, wytwarzanie wystarczającej ilości szczepionek przeciw grypie na kolejny sezon jest trudne, LAIV mają ograniczoną skuteczność, a powtarzane coroczne szczepienie potencjalnie może zmniejszyć skuteczność. Z tych powodów trwają badania nad „szeroko reaktywnymi” lub „uniwersalnymi” szczepionkami przeciw grypie, które mogą zapewnić ochronę przed wieloma lub wszystkimi wirusami grypy. Podejścia do opracowania takiej szczepionki obejmują metody oparte na łodydze HA, takie jak chimery, które mają tę samą łodygę, ale różne głowy, metody oparte na głowie HA, takie jak zoptymalizowane obliczeniowo antygeny szeroko neutralizujące, przeciwciała antyidiotypowe i szczepionki mające na celu wywołanie odpowiedzi immunologicznej na wysoce konserwowane białka wirusowe. Trwają również badania nad szczepionkami mRNA zapewniającymi ochronę przed grypą.

U zwierząt

Ptaki

Ptaki wodne, takie jak kaczki, gęsi, ptaki przybrzeżne i mewy, są głównym rezerwuarem IAV. U ptaków AIV mogą być wirusami o niskiej zjadliwości wirusa ptasiej grypy (LPAI), które wywołują niewielkie objawy lub nie wywołują ich wcale, lub wirusami o wysokiej zjadliwości wirusa ptasiej grypy (HPAI), które powodują ciężką chorobę. Objawy zakażenia HPAI obejmują brak energii i apetytu, zmniejszoną produkcję jaj, jaja o miękkiej skorupce lub zniekształcone, obrzęk głowy, grzebienia, korali i stawów skokowych, fioletowe przebarwienia korali, grzebieni i nóg, wydzielinę z nosa, kaszel, kichanie , brak koordynacji i biegunka. Ptaki zakażone wirusem HPAI mogą również nagle umrzeć bez żadnych oznak infekcji.

Rozróżnienie między LPAI a HPAI można zasadniczo dokonać w oparciu o śmiertelność AIV dla kurcząt. Na poziomie genetycznym AIV można zwykle zidentyfikować jako wirus HPAI, jeśli ma wielozasadowe miejsce rozszczepienia w białku HA, które zawiera dodatkowe reszty w genie HA. Większość AIV to LPAI. Godne uwagi wirusy HPAI obejmują HPAI H5N1 i HPAI H7N9. Wirusy HPAI stanowią główne obciążenie chorobowe w XXI wieku, powodując śmierć dużej liczby ptaków. W przypadku H7N9, niektóre krążące szczepy były pierwotnie LPAI, ale stały się HPAI poprzez nabycie wielozasadowego miejsca rozszczepienia HA. Ptasi H9N2 również budzi niepokój, ponieważ chociaż jest LPAI, jest powszechnym dawcą genów H5N1 i H7N9 podczas reasortacji.

Ptaki wędrowne mogą przenosić grypę na duże odległości. Przykładem tego był fakt, że szczep H5N1 w 2005 r. zainfekował ptaki nad jeziorem Qinghai w Chinach, które jest miejscem postoju i lęgów wielu ptaków wędrownych, a następnie rozprzestrzenił wirusa do ponad 20 krajów w Azji, Europie i na Bliskim Wschodzie. AIV mogą być przenoszone z dzikich ptaków na domowe kaczki z wolnego wybiegu, a następnie na drób poprzez skażoną wodę, aerozole i formy. Dlatego kaczki pełnią rolę kluczowych produktów pośrednich między ptakami dzikimi i domowymi. Przenoszenie na drób zwykle występuje w gospodarstwach przydomowych i na targach żywych zwierząt, gdzie wiele gatunków wchodzi ze sobą w interakcje. Stamtąd AIV mogą rozprzestrzeniać się na fermy drobiu przy braku odpowiedniego bezpieczeństwa biologicznego. U drobiu przenoszenie HPAI następuje przez aerozole i skażone odchody, klatki, paszę i martwe zwierzęta. Doszło do wstecznej transmisji wirusów HPAI z drobiu na dzikie ptactwo, co wiąże się z masowymi wymieraniami i rozprzestrzenianiem się międzykontynentalnym.

AIV czasami infekowały ludzi poprzez aerozole, formy i skażoną wodę. Transmisja kierunkowa od dzikich ptaków jest rzadka. Zamiast tego większość transmisji dotyczy drobiu domowego, głównie kurcząt, kaczek i gęsi, ale także wielu innych ptaków, takich jak perliczki, kuropatwy, bażanty i przepiórki. Głównym czynnikiem ryzyka zakażenia AIV jest narażenie na ptaki na fermach i na targu żywego drobiu. Zazwyczaj infekcja AIV ma okres inkubacji 3-5 dni, ale może trwać do 9 dni. H5N1 i H7N9 powodują ciężką chorobę dolnych dróg oddechowych, podczas gdy inne AIV, takie jak H9N2, powodują łagodniejszą chorobę górnych dróg oddechowych, często z zapaleniem spojówek. Nastąpiła ograniczona transmisja ptasich podtypów H2, H5-7, H9 i H10 z jednej osoby na drugą poprzez kropelki oddechowe, aerozole i formy, ale nie doszło do trwałej transmisji AIV z człowieka na człowieka. Przed 2013 r. wirus H5N1 był najczęstszą AIV infekującą ludzi. Od tego czasu H7N9 jest odpowiedzialny za większość przypadków u ludzi.

Wieprzowy

Chińscy inspektorzy sprawdzają pasażerów linii lotniczych pod kątem gorączki, powszechnego objawu świńskiej grypy

Grypa u świń jest chorobą układu oddechowego podobną do grypy u ludzi i występuje na całym świecie. Często występują infekcje bezobjawowe. Objawy zwykle pojawiają się 1–3 dni po zakażeniu i obejmują gorączkę, letarg, anoreksję, utratę masy ciała, trudności w oddychaniu, kaszel, kichanie i wydzielinę z nosa. U loch ciąża może zostać przerwana. Powikłania obejmują wtórne infekcje i potencjalnie śmiertelne odoskrzelowe zapalenie płuc . Świnie stają się zaraźliwe w ciągu jednego dnia od zakażenia i zazwyczaj rozprzestrzeniają wirusa przez 7-10 dni, co może szybko rozprzestrzeniać się w stadzie. Świnie zwykle wychodzą z infekcji w ciągu 3–7 dni od pojawienia się objawów. Środki zapobiegawcze i kontrolne obejmują szczepionki inaktywowane i ubój zarażonych stad. Wirusy grypy zwykle odpowiedzialne za świńską grypę to podtypy IAV H1N1, H1N2 i H3N2.

Niektóre IAV mogą być przenoszone przez aerozole ze świń na ludzi i odwrotnie. Co więcej, świnie, a także nietoperze i przepiórki, są uznawane za naczynia do mieszania wirusów grypy, ponieważ mają zarówno receptory kwasu sialowego α-2,3, jak i α-2,6 w swoich drogach oddechowych. Z tego powodu wirusy grypy ptaków i ssaków mogą zarażać świnie. W przypadku koinfekcji możliwa jest reasortacja. Godnym uwagi przykładem tego było przearanżowanie wirusa grypy świń, ptaków i ludzi w 2009 roku, czego wynikiem był nowy szczep H1N1, który spowodował pandemię grypy w 2009 roku. Wydaje się jednak, że zdarzenia przenikania z ludzi na świnie są częstsze niż ze świń na ludzi.

Inne zwierzęta

Wirusy grypy znaleziono u wielu innych zwierząt, w tym bydła, koni, psów, kotów i ssaków morskich. Prawie wszystkie IAV są najwyraźniej potomkami wirusów przodków ptaków. Wyjątkiem są wirusy grypopodobne nietoperzy, których pochodzenie jest niepewne. Te wirusy nietoperzy mają podtypy HA i NA H17, H18, N10 i N11. H17N10 i H18N11 nie są w stanie połączyć się z innymi IAV, ale nadal są zdolne do replikacji u innych ssaków. AIV czasami przechodzą w ssaki. Na przykład pod koniec 2016 r. do początku 2017 r. stwierdzono, że ptasi szczep H7N2 zaraża koty w Nowym Jorku.

Końskie IAV obejmują H7N7 i dwie linie H3N8 . Jednak H7N7 nie był wykrywany u koni od późnych lat 70., więc mógł wyginąć u koni. H3N8 u koni rozprzestrzenia się poprzez aerozole i powoduje choroby układu oddechowego. Koński H3N8 perferencyjnie wiąże się z kwasami α-2,3 sialowymi, więc konie są zwykle uważane za martwych żywicieli, ale doszło do przeniesienia wirusa na psy i wielbłądy, co budzi obawy, że konie mogą być naczyniami do mieszania w celu przearanżowania. U psów jedynymi IAV w obiegu są H3N8 pochodzenia końskiego i H3N2 pochodzenia ptasiego. Nie zaobserwowano, aby psie H3N8 łączyło się z innymi podtypami. H3N2 ma znacznie szerszy zakres żywicieli i może być ponownie kojarzony z H1N1 i H5N1. Stwierdzono odosobniony przypadek H6N1 prawdopodobnie od kurczaka, który zaraża psa, więc inne AIV mogą pojawić się u psów.

Inne ssaki zarażone przez IAV to H7N7 i H4N5 u fok, H1N3 u wielorybów oraz H10N4 i H3N2 u norek. Zidentyfikowano różne mutacje, które są związane z AIV przystosowującymi się do ssaków. Ponieważ białka HA różnią się tym, z jakim kwasem sialowym się wiążą, mutacje w miejscu wiązania receptora HA mogą umożliwić AIV infekowanie ssaków. Inne mutacje obejmują mutacje wpływające na to, które białka NA kwasu sialowego rozszczepiają, oraz mutację w podjednostce polimerazy PB2, która poprawia tolerancję niższych temperatur w drogach oddechowych ssaków i wzmaga składanie RNP przez stabilizację wiązania NP i PB2.

IBV występuje głównie u ludzi, ale wykryto go również u świń, psów, koni i fok. Podobnie, ICV infekuje głównie ludzi, ale zaobserwowano go u świń, psów, bydła i wielbłądów dromaderów. IDV powoduje u świń chorobę grypopodobną, ale jej wpływ na jej naturalny rezerwuar, bydło, jest stosunkowo nieznany. Może samodzielnie powodować chorobę układu oddechowego przypominającą ludzką grypę lub może być częścią kompleksu choroby układu oddechowego bydła (BRD) z innymi patogenami podczas koinfekcji. BRD jest problemem dla przemysłu bydła, więc możliwe zaangażowanie IDV w BRD doprowadziło do badań nad szczepionkami dla bydła, które mogą zapewnić ochronę przed IDV. W obiegu są dwie linie antygenowe: D/swine/Oklahoma/1334/2011 (D/OK) i D/bovine/Oklahoma/660/2013 (D/660).

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne