Rodzina interleukiny-1 - Interleukin-1 family

Interleukina-1 / 18
Struktura krystaliczna IL-1a ( PDB : 2ILA ​).
Identyfikatory
Symbol	IL1
Pfam	PF00340
InterPro	IPR000975
PROSITE	PDOC00226
SCOP2	1i1b / zakres / SUPFAM
Dostępne struktury białkowe: Pfam   konstrukcje / ECOD   WPB WPB RCSB ; PDBe ; PDBj PDBsum podsumowanie struktury

Rodzina interleukin-1 ( rodzina IL-1 ) to grupa 11 cytokin, które odgrywają kluczową rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej i zapalnej na infekcje lub urazy jałowe.

Odkrycie

Odkrycie tych cytokin rozpoczęło się od badań nad patogenezą gorączki . Badania nad właściwościami gorączkowymi białek uwalnianych z komórek wysięku otrzewnej królika przeprowadzili Eli Menkin i Paul Beeson w latach 1943-1948 . W ślad za tymi badaniami pojawiło się kilku badaczy, których interesował przede wszystkim związek między gorączką a infekcją/stanem zapalnym. Podstawą terminu „interleukina” było usprawnienie rosnącej liczby właściwości biologicznych przypisywanych rozpuszczalnym czynnikom z makrofagów i limfocytów . IL-1 to nazwa nadana produktowi makrofagów, natomiast IL-2 została użyta do określenia produktu limfocytów. W czasie nadawania tych nazw nie była znana analiza sekwencji aminokwasów, a do określenia właściwości biologicznych stosowano terminy.

W 1985 r. doniesiono, że z biblioteki cDNA makrofagów wyizolowano dwa odrębne, ale daleko spokrewnione komplementarne DNA kodujące białka o aktywności ludzkiej IL-1, definiując w ten sposób dwóch indywidualnych członków rodziny IL-1 – IL-1α i IL-1β .

Nadrodzina interleukiny-1

Rodzina IL-1 to grupa 11 cytokin, która indukuje złożoną sieć cytokin prozapalnych i poprzez ekspresję integryn na leukocytach i komórkach śródbłonka reguluje i inicjuje odpowiedzi zapalne.

IL-1α i IL-1β są najbardziej przebadanymi członkami, ponieważ zostały odkryte jako pierwsze i mają silne działanie prozapalne. Mają naturalnego antagonistę IL-1Ra (antagonistę receptora IL-1). Wszystkie trzy zawierają fałdowanie beta koniczyny i wiążą się z receptorem IL-1 (IL-1R) i aktywują sygnalizację za pośrednictwem adaptera MyD88, co opisano w sekcji Sygnalizacja na tej stronie. IL-1Ra reguluje aktywność prozapalną IL-1α i IL-1β poprzez konkurowanie z nimi o miejsca wiązania receptora.

Dziewięć członków nadrodziny IL-1 występuje w jednym skupisku na ludzkim chromosomie drugim; dowody na sekwencję i anatomię chromosomową sugerują, że powstały one w wyniku serii duplikacji genów liganda proto-IL-1β. W ten sposób IL-1β, IL-1α, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-36RA, IL-37, IL-38 i IL-1RA są bardzo prawdopodobnymi członkami rodziny przodków o wspólnym rodowodzie . Jednak IL-18 i IL-33 znajdują się na różnych chromosomach i nie ma wystarczających dowodów na sekwencję lub anatomię chromosomów, aby sugerować, że mają wspólne pochodzenie z innymi członkami nadrodziny IL-1. IL-33 i IL-18 zostały włączone do nadrodziny IL-1 ze względu na podobieństwa strukturalne, nakładanie się funkcji i receptorów zaangażowanych w ich sygnalizację.

Synteza

Wszyscy członkowie rodziny IL-1, z wyjątkiem IL-1Ra , są najpierw syntetyzowani jako białko prekursorowe , co oznacza, że ​​jest syntetyzowane jako długa forma białka, które musi być proteolitycznie rozszczepione na krótszą, aktywną cząsteczkę, która jest ogólnie nazywany dojrzałym białkiem . Prekursory rodziny IL-1 nie mają wyraźnego peptydu sygnałowego do przetwarzania i wydzielania i żaden z nich nie występuje w aparatach Golgiego ; należą do tak zwanej grupy białek wydzielniczych bez lidera. Podobną cechą IL-1α i IL-33 jest to, że ich formy prekursorowe mogą wiązać się z ich odpowiednimi receptorami i mogą aktywować transdukcję sygnału. Nie jest to jednak cecha wspólna dla wszystkich członków rodziny IL-1, ponieważ formy prekursorów IL-1β i IL-18 nie wiążą się ze swoimi receptorami i wymagają rozszczepienia proteolitycznego przez wewnątrzkomórkową kaspazę-1 lub zewnątrzkomórkowe proteazy neutrofilowe .

Nomenklatura

Nadrodzina interleukin-1 ma 11 członków, którzy mają podobną strukturę genów , chociaż pierwotnie zawierała tylko czterech członków IL-1α , IL-1β , IL-1Ra i IL-18 . Po odkryciu kolejnych 5 członków ogólnie zaakceptowano zaktualizowaną nomenklaturę, która obejmowała wszystkich członków rodziny cytokin IL-1 . Dawni członkowie IL-1 zostali przemianowani na IL-1F1, IL-1F2, IL-1F3 i IL-1F4.

Jednak zgodnie z nowymi trendami w nomenklaturze powróciły stare nazwy rodziny IL-1. W 2010 roku laboratoria na całym świecie zgodziły się, że IL-1α, IL-1β, IL-1Ra i IL-18 są bardziej znane ogólnej wiedzy naukowej. W związku z tym zasugerowali, że IL-1F6, IL-1F8 i IL-1F9 powinny otrzymać nowe nazwy IL-36α , IL-36β i IL-36γ , mimo że kodowane są przez odrębne geny , używają tego samego kompleksu receptorowego IL -1Rrp2 i koreceptorem IL-1RAcP i dostarczyć prawie identyczne sygnały. Nomenklatura proponuje również zmianę nazwy IL-1F5 na IL-36Ra , ponieważ działa jako antagonista IL-36α, IL-36β i IL-36γ podobnie jak IL-1Ra działa na IL-1α i IL-1β. Inną zmianą była zmiana nazwy IL-1F7 na IL-37, ponieważ ta hamująca cytokina ma wiele wariantów splicingowych , powinny być nazywane IL-37a, IL-37b i tak dalej. Dla IL-1F10 istnieje zastrzeżona nazwa IL-38.

Sygnalizacja

IL-1α i IL-1β wiążą się z tą samą cząsteczką receptora, zwaną receptorem IL-1 typu I ( IL-1R I). Istnieje również trzecia ligand tego receptora - z antagonisty receptora interleukiny 1 (IL-1Ra), który nie aktywuje kaskady sygnałowej, a więc działa jako inhibitor IL-1a i sygnalizacji IL-1 p przez współzawodnictwo z nimi wiązania z receptor .

IL-1α lub IL-1β wiążą się najpierw z pierwszym łańcuchem zewnątrzkomórkowym IL-1RI, który rekrutuje białko pomocnicze receptora IL-1 (IL-1RAcP), które służy jako koreceptor i jest niezbędne do przekazywania sygnału, a także jest potrzebne do aktywacji IL-1RI przez IL-18 i IL-33 .

Po utworzeniu heterodimerycznego kompleksu receptora, który jest składany przez IL-1α lub IL-1β, IL-1RI i IL-1RAcP, dwa wewnątrzkomórkowe białka adaptorowe są składane przez konserwatywne regiony cytozolowe zwane domenami Toll- i IL-1R-like (TIR) . Nazywa się je genem 88 pierwotnej odpowiedzi różnicowania mieloidalnego ( MYD88 ) i kinazą białkową aktywowaną przez receptor interleukiny-1 (IRAK) 4. Po fosforylacji IRAK4 następuje fosforylacja IRAK1 , IRAK2 i czynnika związanego z receptorem czynnika martwicy nowotworu (TRAF) 6 . TRAF6 jest ubikwityny E3 ligazy , że w związku z ubikwityny, enzym sprzęgający (ubikwityny E2 ligazy) złożone podłącza K63-przyłączony łańcuchy poliubikwityny na niektóre IL-1signaling związki pośrednie, na przykład TGF-beta kinazy białkowej aktywowanej ( TAK-1 ) . Ułatwia to powiązanie TAK-1 z TRAF6 i MEKK3 . Te szlaki sygnałowe prowadzą do aktywacji wielu czynników transkrypcyjnych, takich jak NF-κB , AP-1 , kinaza N-końcowa c-Jun (JNK) i p38 MAPK .

Prekursor IL-1α i dojrzała IL-1β nie posiadają peptydu sygnałowego, który powinien kierować je do endoplazmatycznego / zależnego od aparatu Golgiego szlaku sekrecyjnego i są wydzielane przez niekonwencjonalny szlak sekrecyjny białka , którego mechanizm i regulacja nie są znane.

Aktywność biologiczna

IL-1 jest intensywnie wytwarzana przez makrofagi tkankowe , monocyty , fibroblasty i komórki dendrytyczne , ale jest również wyrażana przez limfocyty B , komórki NK , mikroglej i komórki nabłonkowe . Stanowią ważną część odpowiedzi zapalnej organizmu na infekcje . Cytokiny te zwiększają ekspresję czynników adhezyjnych na komórkach śródbłonka, aby umożliwić transmigrację (zwaną również diapedezą ) komórek immunokompetentnych, takich jak fagocyty , limfocyty i inne, do miejsc infekcji. Wpływają również na aktywność podwzgórza , ośrodka termoregulacji, który prowadzi do wzrostu temperatury ciała ( gorączka ). Dlatego IL-1 nazywana jest endogennym pirogenem . Oprócz gorączki IL-1 powoduje również hiperalgezję (zwiększoną wrażliwość na ból), rozszerzenie naczyń krwionośnych i niedociśnienie .

IL-1α

IL-1α jest „cytokiną o podwójnej funkcji”, co oznacza, że jako klasyczna cytokina odgrywa rolę w jądrze , wpływając na transkrypcję , jak również jej działanie za pośrednictwem receptorów zewnątrzkomórkowych . IL-33 również należy do tej grupy.

IL-1α jest syntetyzowana jako białko prekursorowe i konstytutywnie przechowywać w cytoplazmie w komórkach z mezenchymalnych pochodzenia i komórek nabłonkowych . W przeciwieństwie do tego, monocyty i makrofagi nie zawierają wstępnie utworzonych prekursorów IL-1α, lecz polegają na syntezie de novo. Prekursor IL-1α przetwarzane do dojrzałej formy 17 kDa przez Ca2 + -aktywowany proteazy , kalpainy . Obróbka uwalnia 16-kDa N-końcowy produkt rozszczepienia fragmentu cząsteczki (ppIL-1α), który zawiera sekwencję lokalizacji jądrowej (NLS) i przemieszcza się do jądra , działając jako czynnik transkrypcyjny . Prekursorowa forma IL-1α, która ma zarówno domeny oddziałujące z receptorem N-końcowym, jak i C-końcowym, działa jako cząsteczka wzorca molekularnego związanego z uszkodzeniem (DAMP). DAMP , znane również jako alarminy , są rozpoznawane przez komórki odporności wrodzonej przez receptory rozpoznawania wzorców (PRR) i działają jako sygnały niebezpieczeństwa dla układu odpornościowego . Krótko mówiąc, DAMP są uwalniane z komórek poddanych stresowi , które ulegają martwicy lub piroptozie, a ich składniki wewnątrzkomórkowe są uwalniane do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Z powodu nieprawidłowego fałdowania i innych zmian oksydacyjnych tych cząsteczek w kontekście zmienionego pH , są one rozpoznawane przez wrodzony układ odpornościowy jako cząsteczki, które nie powinny znajdować się w przestrzeni pozakomórkowej. Stres komórkowy może być spowodowany infekcją , urazem , niedokrwieniem , niedotlenieniem , kwasicą i lizą dopełniacza . IL-33 prekursor cząsteczka zachowuje się w podobny sposób jak wilgotny cząsteczki.

Odpowiedzi zapalne przy braku infekcji (takie jak niedokrwienie) są zależne jedynie od sygnalizacji IL-1α poprzez receptor interleukiny-1 (IL-1R), a nie od sygnalizacji TLR. IL-1α stymuluje również transkrypcję i sekrecję IL-1β z monocytów , tak więc inicjatorem odpowiedzi immunologicznych jest prawdopodobnie prekursor IL-1α przez indukcję naciekania neutrofili. Wydaje się, że IL-1β wzmacnia stan zapalny poprzez rekrutację makrofagów w kontekście jałowego zapalenia.

IL-1β

IL-1β jest syntetyzowana jako prekursor białka dopiero po stymulacji, w przeciwieństwie do IL-1α. Jego ekspresję indukuje czynnik transkrypcyjny NF-κB po ekspozycji komórek odporności wrodzonej na alarmyny . Dzieje się tak np. po ekspozycji makrofagów i komórek dendrytycznych na działanie lipopolisacharydu (LPS), który wiąże się z TLR4 i działa jako wzorzec molekularny związany z patogenem , który jest kolejną grupą alarmyn.

Synteza prekursora IL-1β (i IL-18 ) jest indukowana przez stymulację wrodzonych komórek odpornościowych przez receptory Toll-podobne (TLR) lub RIG-podobne (RLR), ale w celu uzyskania zdolności do wiązania się z receptorem IL-1 prekursor IL-1β musi zostać rozszczepiony przez proteazę cysteinową zwaną kaspazą-1 . Kaspaza-1 musi być aktywowana przez formację zwaną inflamasomem, w której pośredniczy sygnalizacja receptora rozpoznającego wzorce cytoplazmatyczne. Tak więc wydzielanie IL-1β wymaga aktywacji tych dwóch etapów i aktywacji różnych receptorów. W szczególnych okolicznościach IL-1β może być przetwarzana także przez inne proteazy, np. podczas wysokiego zapalenia neutrofilowego .

IL-18 jest również syntetyzowana jako prekursor, który jest rozszczepiany przez kaspazę-1.

Istnieją przesłanki, że IL-1, a zwłaszcza IL-1beta, ma znaczenie dla regulacji metabolizmu energetycznego. Na przykład Rothwell i współpracownicy przedstawili dowody na to, że w działaniu leptyny na przyjmowanie pokarmu i temperaturę ciała pośredniczy IL-1 na poziomie OUN (Luheshi GN, Gardner JD, Rushforth DA, Loudon AS, Rothwell NJ: działanie leptyny na przyjmowanie pokarmu a temperatura ciała zależy od IL-1 (Proc Natl Acad Sci USA 96:7047-7052, 1999). Ponadto brak aktywności biologicznej, w której pośredniczy IL-1RI, u myszy pozbawionych receptora IL-1 powoduje otyłość o dojrzałym początku (Garcia M, Wernstedt I, Berndtsson A, Enge M, Bell M, Hultgren O, Horn M, Ahren B, Enerbäck S , Ohlsson C, Wallenius V, Jansson JO. 2006. Dojrzała otyłość początkowa u myszy z nokautem receptora I interleukiny 1 (IL-1RI).Cukrzyca, 55:1205-1213). Podobną dojrzałą otyłość początkową zaobserwowano również u myszy z nokautem IL-6 (Wallenius V, Wallenius K, Ahrén B, Rudling M, Dickson SL, Ohlsson C, Jansson JO. 2002 U myszy z niedoborem interleukiny-6 rozwija się otyłość o dojrzałym początku. Natura Medycyna 8:75-79). Jest mniej doniesień na temat wpływu TNFalfa, trzeciej klasycznej cytokiny prozapalnej na otyłość, chociaż Spiegelman i współpracownicy odkryli, że ma ona głęboki wpływ na metabolizm glukozy Gokhan S Hotamisligil, Narinder S Shargill, Bruce M. Spiegelman . Ekspresja czynnika martwicy nowotworu-alfa w tłuszczach: bezpośrednia rola w insulinooporności związanej z otyłością. Nauka 1 stycznia 1993: tom. 259, wydanie 5091, s. 87–91DOI: 10.1126/science.7678183).

IŁ-1ra

IL-1ra jest wytwarzana przez monocyty, makrofagi, neutrofile, fibroblasty, komórki nabłonkowe, komórki Sertoliego, mikroglej. IL-1ra jest syntetyzowany jako prebiałko zawierające klasyczną sekwencję sygnałową o długości 25 aminokwasów, która umożliwia sekrecję przez retikulum endoplazmatyczne / aparat Golgiego. IL-1ra myszy, szczura i królika wykazują 77, 75 i 78% homologię sekwencji z ludzką IL-1ra. L-1ra wykazuje około 30% homologii z IL-1β na poziomie białka. Zidentyfikowano kilka form IL-1ra: formę 17 kDa, zwaną sIL-1ra (s = rozpuszczalną) lub także IL-1ra1. Zawiera klasyczną sekwencję sygnałową i jest wydzielaną formą IL-1ra. Pozostałe 2 formy, powszechnie określane jako icIL-1ra lub IL-1ra2 i IL-1ra3, nie mają sekwencji sygnałowej, nie są wydzielane i pozostają ściśle międzykomórkowe. Forma rozpuszczalna jest wytwarzana przez hepatocyty i regulowana przez cytokiny prozapalne (IL1-β oraz połączenie IL1-β i IL-6) oraz inne białka ostrej fazy. Postać wewnątrzkomórkową stwierdzono w fibroblastach, monocytach, neutrofilach, keratynocytach i komórkach nabłonka oskrzeli. IL-1ra jest ważnym regulatorem ekspresji indukowanej przez IL-1 i odpowiedzi fizjologicznych wywoływanych przez IL-1. IL-1ra działa jako kompetycyjny inhibitor receptora IL-1 in vivo i in vitro. Przeciwdziała działaniu zarówno IL-1α, jak i IL-1β. Po związaniu IL-1ra receptor IL-1 nie przekazuje sygnału do komórki. IL-1ra hamuje uwalnianie zarówno IL-1α, jak i IL-1β, wydzielanie IL-2, ekspresję receptora IL-2 na powierzchni komórki. Blokuje stymulację syntezy prostaglandyny E2 w komórkach maziowych oraz proliferację tymocytów. Hamuje również uwalnianie leukotrienu B4 z monocytów po stymulacji lipopolisacharydami bakteryjnymi. Blokuje uwalnianie insuliny z izolowanych komórek trzustki.

Polimorfizm tego genu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem złamań osteoporotycznych. Niedobór antagonisty IL-1ra (DIRA) jest rzadką chorobą wrodzoną. Dotknięte dzieci cierpią na ciężkie zapalenie skóry i kości, inne narządy, takie jak płuca, mogą być zaatakowane. IL-1ra stosuje się w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Jest ona produkowana komercyjnie jako rekombinowana forma IL-1ra i nazywana jest anakinra .

IŁ-18

IL-18 jest znany jako czynnik, który indukuje produkcję interferonu gamma (IFN-γ). Jest to cytokina prozapalna, która ma podobne efekty biologiczne jak IL-12 i formy strukturalne z rodziną IL-1. Wraz z IL-12 pośredniczy w odporności komórkowej. Wiąże się z receptorem IL-18Rα. Jest produkowany przez monocyty, makrofagi, osteoblasty, keratynocyty. Jest syntetyzowany jako nieaktywny prekursor, który jest proteolitycznie rozszczepiany do aktywnej formy 18 kDa. IL-18 stymuluje wytwarzanie IFN-γ przez komórki T i komórki NK. Działa niezależnie lub działa synergistycznie z IL-12, co może prowadzić do szybkiej aktywacji układu monocytów/makrofagów. Połączenie tej cytokiny i IL-12 hamuje zależne od IL-4 wytwarzanie IgE i IgG1, a z kolei promuje wytwarzanie IgG2 przez komórki B. Oprócz tych funkcji fizjologicznych, IL-18 bierze udział w kilku poważnych reakcjach zapalnych. Ilość mRNA receptora IL-18 w endometrium, jak również stosunek ilości białka wiążącego do interleukiny jest wyraźnie zwiększony u pacjentów cierpiących na endomiozę w porównaniu z osobami zdrowymi. IL-18 ulega również amplifikacji w zapaleniu tarczycy Hashimoto. Wykazano, że ta interleukina zwiększa produkcję amyloidu β w neuronach w chorobie Alzheimera.

IŁ-33

IL-33 jest syntetyzowana jako forma prekursora 31 kDa i wiąże się z receptorem ST2 i koreceptorem IL-1RAcP, co stymuluje sygnalizację aktywującą czynniki transkrypcyjne, takie jak NF-κB i ERK , p38 i JNK MAPK. Sygnalizacja może być wyzwalana przez prekursorową formę IL-33 w taki sam sposób, w jaki prekursor IL-1α aktywuje sygnalizację poprzez receptor IL-1. Z drugiej strony dojrzałe formy IL-3395-270, IL-3399-270 i IL-33109-270, które są przetwarzane z prekursora przez proteazy serynowe katepsynę G i elastazę , są jeszcze silniejszymi aktywatorami odpowiedzi zapalnych. W przeciwieństwie do IL-1, przetwarzanie przez kaspazy , takie jak kaspaza-1, powoduje inaktywację IL-33.

IL-33 jest cytokiną o podwójnej funkcji . Oprócz swojej funkcji związanej z chromatyną , jest konstytutywnie wyrażana w zdrowych komórkach śródbłonka , ponieważ działa jako DAMP po uwolnieniu do przestrzeni zewnątrzkomórkowej komórek w kontekście immunologicznej niecichej śmierci komórek ( martwicy lub piroptozy ) i napędza produkcję cytokin w naturalne komórki pomocnicze, nuocyty , limfocyty Th2 , komórki tuczne , bazofile , eozynofile , niezmienne limfocyty NK i limfocyty T NK . Bierze udział w reakcjach zapalnych alergicznych i wywołanych pasożytami.

IL-36α

IL-36α ulega ekspresji w śledzionie, węzłach chłonnych, migdałkach, szpiku kostnym, komórkach B. Ten członek jest wyjątkowy, ponieważ jest dodatkowo syntetyzowany przez limfocyty T. Jest najbardziej spokrewniony z IL-37 i IL-36β.

IL-36β

IL-36β ulega ekspresji w migdałkach, szpiku kostnym, sercu, łożysku, płucach, jądrach, jelicie, monocytach i limfocytach B. Jest najbardziej podobny do IL-36α (IL-1F6). Opisano dwa alternatywne transkrypty kodujące to samo białko.

IL-36γ

IL-36γ jest najczęściej wytwarzana przez keratynocyty. Aktywuje NF-κB za pośrednictwem receptora typu 2 dla interleukiny 1 (IL-1Rrp2) i jest specyficznie hamowana przez IL-36ra. Jego produkcja wzrasta po stymulacji IL-1β i TNF-α, ale nie po stymulacji IL-18 lub IFN-γ. IL-36γ odgrywa ważną rolę w odporności i zapaleniu skóry. Ekspresja jest zwiększona podczas przewlekłej nadwrażliwości kontaktowej, zakażenia wirusem opryszczki pospolitej i łuszczycy.

IŁ-36ra

IL-36ra jest silnie wyrażana przez keratynocyty w skórze łuszczycowej, łożysku, macicy, mózgu, nerkach, monocytach, limfocytach B i komórkach dendrytycznych. IL-36ra ma długość 155 aminokwasów i nie zawiera sekwencji sygnałowej. IL-36ra ma 52% homologię IL-1ra w sekwencji aminokwasowej. IL-36ra działa jako nieswoisty inhibitor zapalenia i odporności wrodzonej. Hamuje indukowaną przez IL-36α aktywację NF-κB.

IŁ-37

IL-37 ulega ekspresji w większości tkanek. Jest pierwszym członkiem rodziny IL-1, który tworzy homodimery. IL-37 niespecyficznie hamuje odpowiedź zapalną i odporność wrodzoną. IL-1F7 został również znaleziony w jądrze, gdzie może działać jako czynnik jądrowy. Ta cytokina może wiązać się lub sama być ligandem receptora IL-18 (IL18R1 / IL-1Rrp). Wiąże się z białkiem wiążącym interleukinę 18 (IL18BP), tworząc kompleks z podjednostką beta receptora IL-18 (IL-1F4), hamując tym samym jego aktywność. Opisano 5 alternatywnych transkryptów kodujących różne izoformy IL-37.

IŁ-38

IL-38 ulega ekspresji w skórze, a także w migdałkach. Reguluje zarówno odporność wrodzoną, jak i nabytą. Wiąże się z rozpuszczalnym receptorem IL-1RI. Opisano dwa alternatywne transkrypty kodujące to samo białko.

Wytwarzanie cytokin efektorowych wywołane przez cytokiny

IL-33 odgrywa rolę w tzw. wytwarzaniu cytokin efektorowych indukowanych przez cytokiny, co oznacza, że ​​wytwarzanie cytokin efektorowych przez zróżnicowane limfocyty pomocnicze T jest zależne od cytokin i może zachodzić bez stymulacji antygenem przez receptor komórek T tych komórek. IL-33 w połączeniu z niektórymi aktywatorami STAT5 , takimi jak IL-2 , IL-7 lub TSLP , zwiększa ekspresję własnego receptora na już zróżnicowanych limfocytach Th2, ponieważ naiwne komórki pomocnicze T ani populacje Th1 ani Th17 nie mają ST2. receptory. Ta regulacja w górę działa jako dodatnie sprzężenie zwrotne, które powoduje jeszcze silniejszą aktywację szlaków sygnalizacji zależnej od IL-33 w limfocytach. Ta regulacja w górę jest bezpośrednio kontrolowana przez czynnik transkrypcyjny GATA3 . IL-33 w połączeniu z IL-2, IL-7 lub TSLP również stymuluje proliferację komórek. Cytokiną efektorową wydzielaną z komórek Th2 stymulowanych aktywatorem IL-33 i STAT5 jest IL-13 , która jest zależna od NF-κB . IL-13 jest bardzo podobna do IL-4 w sekwencji aminokwasowej i strukturze. Użyli również tego samego receptora IL-4 typu II do aktywacji STAT6 .

Podobne funkcje mają komórki IL-1 do Th17 oraz limfocyty IL-18 do Th1 . IL-1 w połączeniu z niektórymi aktywatorami STAT3 , takimi jak IL-6 , IL-21 lub IL-23 , które są ważne dla różnicowania limfocytów Th17, mają podobne pozytywne sprzężenie zwrotne w komórkach Th17, jak aktywatory IL-33 i STAT5 w komórkach Th2 . Silnie zwiększają ekspresję receptora IL-1 i RORγt na powierzchni stymulowanych limfocytów Th17. Cytokinami efektorowymi, w których pośredniczy ta sygnalizacja, są IL-17A , IL-4 i IL-6 . IL-18 z IL-12 , która jest aktywatorem STAT4 , mają podobny wpływ na komórki Th1 poprzez zwiększenie ekspresji receptora IL-18R1 i T-bet .

IL-1 w chorobie i jej znaczenie kliniczne

IL-1 odgrywa główną rolę w zapaleniu układu nerwowego. W czasie stanu zapalnego dochodzi do podwyższenia poziomu TNF i IL-1 w mózgu, a ich obecność może spowodować załamanie bariery krew-mózg. Stwierdzono, że polimorfizmy w genach IL-1 przyczyniają się do genetycznej podatności na niektóre nowotwory, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i chorobę Gravesa-Basedowa .

Pod względem zastosowania klinicznego, ze względu na jej scharakteryzowanie jako czynnika krwiotwórczego , IL-1 podawano pacjentom po przeszczepieniu szpiku kostnego w celu poprawy wszczepienia. Wkrótce jednak odkryto, że pacjenci doświadczają objawów ogólnoustrojowego zapalenia . Następnie poszukiwano farmakologicznej blokady tych receptorów w celu złagodzenia objawów. Endogenny antagonista receptora IL-1 (IL-1Ra), znany również jako anakinra , został wypróbowany w badaniach klinicznych w celu zmniejszenia ogólnoustrojowego zapalenia, ale nie wykazał statystycznie istotnej różnicy w porównaniu z placebo .

Obecnie blokada aktywności IL-1 (zwłaszcza IL-1β ) jest standardową terapią pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi lub chłoniakami . Anakinra (IL-1Ra) jest zatwierdzona przez FDA jako terapia dla pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów , ponieważ zmniejsza objawy i spowalnia niszczenie stawów tej choroby zapalnej. Został również przepisany pacjentom z powolnym lub tlącym się szpiczakiem z wysokim ryzykiem progresji do szpiczaka mnogiego . W połączeniu z innymi lekami IL-1Ra zapewnia znaczny wzrost liczby lat bez progresji choroby u jej biorców. Zaletą tego zabiegu jest naturalna struktura oraz brak toksyczności i zaburzeń żołądkowo-jelitowych .

Bibliografia