Interleukina 10 - Interleukin 10
Interleukina 10 ( IL-10 ) znana również jako ludzki czynnik hamujący syntezę cytokin ( CSIF ) jest cytokiną przeciwzapalną . U ludzi interleukina 10 jest kodowana przez gen IL10 . IL-10 przekazuje sygnał przez kompleks receptorowy składający się z dwóch białek receptora IL-10-1 i dwóch białek receptora IL-10-2. W konsekwencji funkcjonalny receptor składa się z czterech cząsteczek receptora IL-10. Wiązanie IL-10 indukuje sygnalizację STAT3 poprzez fosforylację ogonów cytoplazmatycznych receptora 1 IL-10 + receptora 2 IL-10 przez JAK1 i Tyk2.
Struktura genów i białek
Białko IL-10 jest homodimerem ; każda z jego podjednostek ma długość 178 aminokwasów .
IL-10 jest klasyfikowana jako cytokina klasy 2, zestaw cytokin obejmujący IL-19, IL-20, IL-22, IL-24 (Mda-7), IL-26 i interferony typu I (IFN-alfa , -beta, -epsilon, -kappa, -omega), typ II (IFN-gamma) i typ III (IFN-lambda, znany również jako IL-28A, IL-28B i IL-29).
Ekspresja i synteza
U ludzi IL-10 jest kodowana przez gen IL10 , który znajduje się na chromosomie 1 i składa się z 5 eksonów i jest wytwarzany głównie przez monocyty i, w mniejszym stopniu, limfocyty , czyli komórki pomocnicze T typu II ( TH 2 ), mastocyty , CD4 + CD25 + Foxp3 + regulatorowe limfocyty T oraz w pewnym podzbiorze aktywowanych limfocytów T i limfocytów B . IL-10 może być wytwarzana przez monocyty po wyzwoleniu PD-1 w tych komórkach. W regulacji w górę IL-10 pośredniczą także receptory GPCR , takie jak receptory beta-2 adrenergiczne i kannabinoidowe typu 2 . Ekspresja IL-10 jest minimalna w niestymulowanych tkankach i wydaje się, że wymaga wyzwalania przez florę komensalną lub patogenną. Ekspresja IL-10 jest ściśle regulowana na poziomie transkrypcyjnym i posttranskrypcyjnym. Rozległa przebudowa locus IL-10 jest obserwowana w monocytach po stymulacji szlaków receptora TLR lub Fc . Indukcja IL-10 obejmuje sygnalizację ERK1/2, p38 i NF-κB oraz aktywację transkrypcji poprzez wiązanie promotora czynników transkrypcyjnych NF-κB i AP-1. IL-10 może autoregulować swoją ekspresję poprzez pętlę negatywnego sprzężenia zwrotnego, obejmującą autokrynną stymulację receptora IL-10 i hamowanie szlaku sygnałowego p38. Dodatkowo, ekspresja IL-10 jest w znacznym stopniu regulowana na poziomie potranskrypcyjnym, co może obejmować kontrolę stabilności mRNA poprzez elementy bogate w AU i mikroRNA, takie jak let-7 lub miR-106.
Funkcjonować
IL-10 jest cytokiną o wielorakim, plejotropowym wpływie na immunoregulację i stany zapalne. Zmniejsza ekspresję cytokin Th1 , antygenów MHC klasy II i cząsteczek kostymulujących na makrofagach . Zwiększa również przeżycie, proliferację i produkcję przeciwciał B limfocytów. IL-10 może blokować aktywność NF-κB i bierze udział w regulacji szlaku sygnałowego JAK-STAT .
Odkryta w 1991 roku, początkowo donoszono, że IL-10 hamuje wydzielanie cytokin, prezentację antygenu i aktywację limfocytów T CD4+. Dalsze badania wykazały, że IL-10 hamuje głównie indukcję za pośrednictwem lipopolisacharydu (LPS) i produktów bakteryjnych cytokin prozapalnych TNFα, IL-1β, IL-12 i IFNγ z komórek linii szpikowej wyzwalanych receptorem Toll-Like (TLR) .
Wpływ na nowotwory
Z biegiem czasu pojawił się bardziej zniuansowany obraz funkcji IL-10, ponieważ wykazano, że leczenie myszy z nowotworem hamuje przerzuty nowotworu. Dodatkowe badania przeprowadzone przez wiele laboratoriów wygenerowały dane, które dodatkowo wspierają zdolność immunostymulującą IL-10 w kontekście immunokologicznym. Ekspresja IL-10 z transfekowanych linii komórek nowotworowych u myszy transgenicznych IL-10 lub dawkowanie IL-10 prowadzi do kontroli wzrostu guza pierwotnego i zmniejszenia obciążenia przerzutami. Ostatnio wykazano, że PEGylowana rekombinowana mysia IL-10 (PEG-rMuIL-10) indukuje odporność przeciwnowotworową zależną od IFNγ i CD8+. Dokładniej, wykazano, że PEGylowana rekombinowana ludzka IL-10 (PEG-rHuIL-10) zwiększa wydzielanie limfocytów T CD8+ cytotoksycznych cząsteczek Granzym B i Perforyny oraz nasila wydzielanie IFNγ zależne od receptora komórek T.
Rola w chorobie
Badanie na myszach wykazało , że IL-10 jest również wytwarzana przez komórki tuczne , co przeciwdziała zapalnemu działaniu tych komórek w miejscu reakcji alergicznej .
IL-10 jest zdolna do hamowania syntezy cytokin prozapalnych, takich jak IFN-γ , IL-2 , IL-3 , TNFα i GM-CSF, wytwarzanych przez komórki takie jak makrofagi i limfocyty T Th1. Wykazuje również silną zdolność do tłumienia zdolności prezentowania antygenu przez komórki prezentujące antygen; jednakże jest również stymulatorem niektórych komórek T (Th2) i komórek tucznych oraz stymuluje dojrzewanie komórek B i wytwarzanie przeciwciał.
IL-10 sprawdza indukowalną formę cyklooksygenazy, cyklooksygenazy-2 (COX-2). Wykazano, że brak IL-10 powoduje aktywację COX i wynikającą z tego aktywację receptora tromboksanu, powodując dysfunkcje śródbłonka naczyniowego i serca u myszy. U wątłych myszy pozbawionych interleukiny 10 dochodzi do dysfunkcji serca i naczyń krwionośnych wraz z wiekiem.
IL-10 jest powiązana z miokinami , ponieważ wysiłek fizyczny wywołuje wzrost poziomu krążących IL-1ra, IL-10 i sTNF-R, co sugeruje, że ćwiczenia fizyczne sprzyjają środowisku cytokin przeciwzapalnych.
Niższe poziomy IL-10 zaobserwowano u osobników ze zdiagnozowanym stwardnieniem rozsianym w porównaniu ze zdrowymi osobnikami. Ze względu na spadek poziomów IL-10, poziomy TNFα nie są skutecznie regulowane, ponieważ IL-10 reguluje enzym konwertujący TNF-α. W rezultacie poziomy TNFα wzrastają i powodują stan zapalny. Sam TNFα indukuje demielinizację oliodendrogleju za pośrednictwem receptora 1 TNF, podczas gdy przewlekłe zapalenie powiązano z demielinizacją neuronów.
W liniach komórkowych czerniaka IL-10 moduluje ekspresję powierzchniową ligandów NKG2D .
Ponadto białko Forkhead box 3 ( Foxp3 ) jako czynnik transkrypcyjny jest niezbędnym markerem molekularnym regulatorowych komórek T ( Treg ). Polimorfizm Foxp3 (rs3761548) może być zaangażowany w progresję raka, takiego jak rak żołądka, poprzez wpływanie na funkcję Tregs i wydzielanie cytokin immunomodulujących, takich jak IL-10, IL-35 i TGF-β .
Zastosowanie kliniczne lub próby
Badania z nokautem na myszach sugerowały funkcję tej cytokiny jako niezbędnego immunoregulatora w przewodzie pokarmowym. i rzeczywiście, pacjenci z chorobą Crohna reagują korzystnie na leczenie rekombinowanymi bakteriami wytwarzającymi interleukinę-10, wykazując znaczenie IL-10 w przeciwdziałaniu nadaktywnej odpowiedzi immunologicznej w organizmie ludzkim.
Ze względu na te dane, tysiące pacjentów cierpiących na różne choroby autoimmunologiczne leczono rekombinowaną ludzką IL-10 (rHuIL-10) w badaniach klinicznych. Wbrew oczekiwaniom leczenie rHuIL-10 nie wpłynęło znacząco na chorobę u pacjentów z chorobą Crohna. lub reumatoidalne zapalenie stawów. Leczenie rHuIL-10 początkowo wykazywało obiecujące dane kliniczne w łuszczycy. ale nie udało się osiągnąć znaczenia klinicznego w randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu fazy II. Dalsze badania działania rHuIL-10 u ludzi sugerują, że zamiast hamowania zapalenia, rHuIL-10 jest zdolna do wywierania działania prozapalnego.
PEGylowane formy
Oprócz tych danych, obecnie prowadzone są badania kliniczne fazy I immunokologiczne w celu oceny zdolności terapeutycznej PEGylowanej rekombinowanej ludzkiej IL-10 (PEG-rHuIL-10, AM0010). Zgodnie z przedklinicznymi danymi immunokologicznymi badacze zgłaszają znaczną skuteczność przeciwnowotworową. W przeciwieństwie do zgłoszonych efektów immunosupresyjnych IL-10 wytworzonej in vitro i in vivo , leczenie pacjentów z rakiem PEG-rHuIL-10 wywołuje miareczkowalną indukcję cytokin immunostymulujących IFNγ, IL-18, IL-7, GM-CSF i IL-4. Ponadto, leczeni pacjenci wykazują krotny wzrost obwodowych komórek T CD8+ eksprymujących markery aktywacji, takie jak zaprogramowana śmierć 1 (PD1)+, gen aktywacji limfocytów 3 (LAG3)+ i wzrost liganda Fas (FasL) oraz spadek poziomu TGFβ w surowicy. Te odkrycia są zgodne z opublikowanymi przedklinicznymi raportami immunokologicznymi przy użyciu PEG-rMuIL-10 oraz z wcześniejszymi odkryciami dotyczącymi leczenia ludzi rHuIL-10. Dane te sugerują, że chociaż IL-10 może wywierać działanie immunosupresyjne w kontekście komórek szpikowych stymulowanych produktem bakteryjnym, leczenie ludzi rHuIL-10/PEG-rHuIL-10 jest głównie immunostymulujące. Od 2018 r. AM0010 (znany również jako pegilodecakin ) znajduje się w fazie 3 badań klinicznych.
Interakcje
Wykazano, że IL-10 oddziałuje z receptorem interleukiny 10, podjednostką alfa .
Kompleks receptorowy dla IL-10 wymaga również łańcucha IL10R2 do zainicjowania sygnalizacji. Ta kombinacja ligand-receptor występuje u ptaków i żab, a także prawdopodobnie występuje u ryb kostnych.
Bibliografia
Dalsza lektura
- Bortesi L, Rossato M, Schuster F, Raven N, Stadlmann J, Avesani L, Falorni A, Bazzoni F, Bock R, Schillberg S, Pezzotti M (marzec 2009). „Wirusowa i mysia interleukina-10 są prawidłowo przetwarzane i zachowują swoją aktywność biologiczną, gdy są produkowane w tytoniu” . Biotechnologia BMC . 9 (1): 22. doi : 10.1186/1472-6750-9-22 . PMC 2667500 . PMID 19298643 .
- Zhu H, Wang Z, Yu J, Yang X, He F, Liu Z, Che F, Chen X, Ren H, Hong M, Wang J (marzec 2019). „Rola i mechanizmy cytokin we wtórnym uszkodzeniu mózgu po krwotoku śródmózgowym”. Wałówka. Neurobiol . 178 : 101610. doi : 10.1016/j.pneurobio.2019.03.003 . PMID 30923023 . S2CID 85495400 .
- Moore KW, de Waal Malefyt R, Coffman RL, O'Garra A (2001). „Interleukina-10 i receptor interleukiny-10”. Roczny przegląd immunologii . 19 (1): 683–765. doi : 10.1146/annurev.immunol.19.1.683 . PMID 11244051 .
- Girndta M (2003). „Humoralne odpowiedzi immunologiczne w mocznicy i rola IL-10”. Oczyszczanie krwi . 20 (5): 485-8. doi : 10.1159/000063553 . PMID 12207099 . S2CID 46867122 .
- Beebe AM, Cua DJ, de Waal Malefyt R (2003). „Rola interleukiny-10 w chorobie autoimmunologicznej: toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i stwardnienie rozsiane (MS)”. Recenzje cytokin i czynników wzrostu . 13 (4–5): 403–12. doi : 10.1016/S1359-6101(02)00025-4 . PMID 12220553 .
- Mocellin S, Panelli MC, Wang E, Nagorsen D, Marincola FM (styczeń 2003). „Podwójna rola IL-10”. Trendy w immunologii . 24 (1): 36–43. doi : 10.1016/S1471-4906(02)00009-1 . PMID 12495723 .
- Roncarolo MG, Battaglia M, Gregori S (czerwiec 2003). „Rola interleukiny 10 w kontroli autoimmunizacji”. Dziennik Autoimmunizacji . 20 (4): 269–72. doi : 10.1016/S0896-8411(03)00047-7 . PMID 12791310 .
- Groux H, Cottrez F (czerwiec 2003). „Złożona rola interleukiny-10 w autoimmunizacji”. Dziennik Autoimmunizacji . 20 (4): 281–5. doi : 10.1016/S0896-8411(03)00044-1 . PMID 12791313 .
- Llorente L, Richaud-Patin Y (czerwiec 2003). „Rola interleukiny-10 w toczniu rumieniowatym układowym”. Dziennik Autoimmunizacji . 20 (4): 287–9. doi : 10.1016/S0896-8411(03)00043-X . PMID 12791314 .
- Asadullah K, Sabat R, Friedrich M, Volk HD, Sterry W (czerwiec 2004). „Interleukina-10: ważna cytokina immunoregulacyjna o dużym wpływie na łuszczycę”. Aktualne cele leków. Zapalenie i alergia . 3 (2): 185–92. doi : 10.2174/1568010043343886 . PMID 15180472 .
- Stenvinkel P, Ketteler M, Johnson RJ, Lindholm B, Pecoits-Filho R, Riella M, Heimbürger O, Cederholm T, Girndt M (kwiecień 2005). „IL-10, IL-6 i TNF-alfa: główne czynniki w zmienionej sieci cytokinowej mocznicy – dobre, złe i brzydkie” . Nerki Międzynarodowe . 67 (4): 1216–33. doi : 10.1111/j.1523-1755.2005.00200.x . PMID 15780075 .
- Chang CF, Wan J, Li Q, Renfroe SC, Heller NM, Wang J (lipiec 2017). „Alternatywne mikroglej/makrofagi o skośnej aktywacji promują rozdzielczość krwiaka w doświadczalnym krwotoku śródmózgowym” . Neurobiol. Dis . 103 : 54–69. doi : 10.1016/j.nbd.2017.03.016 . PMC 5540140 . PMID 28365213 .
- Copeland KF (grudzień 2005). „Modulacja transkrypcji HIV-1 przez cytokiny i chemokin”. Mini Recenzje w chemii leczniczej . 5 (12): 1093–101. doi : 10.2174/138955705774933383 . PMID 16375755 .
Zewnętrzne linki
- Multimedia związane z interferonami lub interleukiną-10 (IL-10) w Wikimedia Commons
- Interleukina-10 w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)