Interleukina 2 - Interleukin 2

IL2
Struktura kryształu IL2.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów : PDBe RCSB
Identyfikatory
Skróty IL2 , IL-2, TCGF, ​​limfokina, interleukina 2
Identyfikatory zewnętrzne OMIM : 147680 MGI : 96548 HomoloGene : 488 Karty genetyczne : IL2
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Zespół
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000586

NM_008366

RefSeq (białko)

NP_000577

NP_032392

Lokalizacja (UCSC) Chr 4: 122,45 – 122,46 Mb Chr 3: 37,12 – 37,13 Mb
Wyszukiwanie w PubMed
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Interleukina-2 ( IL-2 ) jest interleukiną , rodzajem cząsteczki sygnalizacyjnej cytokin w układzie odpornościowym . Jest to białko o masie 15,5–16 kDa, które reguluje aktywność białych krwinek (leukocytów, często limfocytów ) odpowiedzialnych za odporność. IL-2 jest częścią organizmu naturalnej odpowiedzi na drobnoustrojów zakażenia , w rozróżnianiu obcej ( „nie swoje”) i „samo”. IL-2 pośredniczy w swoim działaniu poprzez wiązanie się z receptorami IL-2 , które są wyrażane przez limfocyty. Głównymi źródłami IL-2 są aktywowane limfocyty T CD4 + i aktywowane limfocyty T CD8 + .

Receptor IL-2

IL-2 jest członkiem rodziny cytokin, z których każdy ma wiązkę czterech helis alfa ; rodzina obejmuje również IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 i IL-21 . IL-2 przekazuje sygnał przez receptor IL-2 , kompleks składający się z trzech łańcuchów, określanych jako alfa ( CD25 ), beta ( CD122 ) i gamma ( CD132 ). Łańcuch gamma jest wspólny dla wszystkich członków rodziny.

IL-2 receptora (IL-2R) α podjednostki IL-2 wiąże się z niskim powinowactwem (K d -10 -8 m). Interakcja samej IL-2 i CD25 nie prowadzi do transdukcji sygnału ze względu na krótki łańcuch wewnątrzkomórkowy, ale ma zdolność (po związaniu z podjednostką β i γ) 100-krotnego zwiększania powinowactwa IL-2R. Heterodimeryzacja podjednostek β i γ IL-2R ma zasadnicze znaczenie dla przekazywania sygnałów w limfocytach T . IL-2 może sygnalizować za pośrednictwem pośredniego powinowactwa dimeryczny CD122 CD132 / IL-2R (K D ~ 10 -9 M) i wysokim powinowactwie trimerycznej CD25 / CD122 CD132 / IL-2R (K d ~ 10 -11 M). Dimeryczna IL-2R jest wyrażana przez komórki T CD8 + pamięci i komórki NK , podczas gdy limfocyty T regulatorowe i aktywowane komórki T wyrażają wysoki poziom trimerycznej IL-2R.

Ścieżki sygnałowe i regulacja IL-2

W plejotropowe działanie IL-2, są włączone ze względu na to, że IL-2 może być transdukcji sygnału przez 3 różnych szlaków sygnałowych ; JAK-STAT , PI3K/Akt/mTOR i MAPK/ERK . Po związaniu IL-2 z jej receptorem, domeny cytoplazmatyczne CD122 i CD132 ulegają heterodimeryzacji . Prowadzi to do aktywacji kinaz Janus JAK1 i JAK3, które następnie fosforylują T338 na CD122. Ta fosforylacja angażuje czynniki transkrypcyjne STAT , głównie STAT5 , które ulegają dimeryzacji i migrują do jądra komórkowego, gdzie wiążą się z DNA .

Regulacja ekspresji genów dla IL-2 może odbywać się na wielu poziomach lub na różne sposoby. Jednym z punktów kontrolnych jest sygnalizacja przez TCR, receptor antygenowy limfocytów T po rozpoznaniu kompleksu MHC-peptyd. Szlak sygnalizacyjny z TCR ​​przechodzi następnie przez szlak zależny od fosfolipazy-C (PLC). PLC aktywuje 3 główne czynniki transkrypcyjne i ich szlaki: NFAT , NFkB i AP-1 . Po kostymulacji z CD28 indukowana jest optymalna aktywacja ekspresji IL-2 i tych szlaków.

W tym samym czasie wyrażony jest październik-1 . Pomaga w aktywacji. Oct1 ulega ekspresji w limfocytach T, a Oct2 jest indukowany po aktywacji komórek.

NFAT ma wielu członków rodziny, wszyscy znajdują się w cytoplazmie, a sygnalizacja przechodzi przez kalcyneurynę, NFAT ulega defosforylacji, a zatem jest przenoszony do jądra.

AP-1 jest dimerem i składa się z białek c-Jun i c-Fos. Współpracuje z innymi czynnikami transkrypcyjnymi, w tym NFkB i Oct.

NFkB jest translokowany do jądra po kostymulacji przez CD28. NFkB jest heterodimerem i na promotorze IL-2 znajdują się dwa miejsca wiązania.

Funkcjonować

IL-2 ma istotne role w kluczowych funkcji systemu immunologicznego, tolerancji i odporności , głównie poprzez jej bezpośredni wpływ na limfocyty T . W grasicy , gdzie dojrzewają limfocyty T, zapobiega chorobom autoimmunologicznym poprzez promowanie różnicowania pewnych niedojrzałych limfocytów T w regulatorowe limfocyty T , które tłumią inne limfocyty T, które w przeciwnym razie są pobudzane do atakowania normalnych zdrowych komórek w organizmie. IL-2 wzmaga śmierć komórek wywołaną aktywacją (AICD) . IL-2 promuje również różnicowanie limfocytów T w limfocyty T efektorowe i limfocyty T pamięci, gdy wyjściowa limfocyta T jest również stymulowana przez antygen , pomagając w ten sposób organizmowi w zwalczaniu infekcji. Wraz z innymi polaryzacyjnymi cytokinami, IL-2 stymuluje naiwne różnicowanie limfocytów T CD4 + w limfocyty Th1 i Th2, jednocześnie hamując różnicowanie w limfocyty Th17 i grudkowe Th.

IL-2 zwiększa aktywność cytotoksyczną komórek zarówno komórek NK i komórki T cytotoksyczne .

Jego ekspresja i wydzielanie jest ściśle regulowane i działa jako część przejściowych pętli sprzężenia zwrotnego dodatniego i ujemnego w nasilaniu i tłumieniu odpowiedzi immunologicznych. Poprzez swoją rolę w rozwoju pamięci immunologicznej limfocytów T, która zależy od wzrostu liczby i funkcji wyselekcjonowanych antygenowo klonów limfocytów T, odgrywa kluczową rolę w trwałej odporności komórkowej .

Rola w chorobie

Chociaż przyczyny swędzenia są słabo poznane, niektóre dowody wskazują, że IL-2 bierze udział w łuszczycy swędzącej .

Zastosowanie medyczne

Analogi farmaceutyczne

Aldesleukina jest formą rekombinowanej interleukiny-2. Jest produkowany przy użyciu technologii rekombinacji DNA i jest sprzedawany jako terapeutyk białkowy pod marką Proleukin. Został zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA) oraz w kilku krajach europejskich do leczenia nowotworów ( czerniak złośliwy , rak nerkowokomórkowy ) w dużych, przerywanych dawkach i jest szeroko stosowany w dawkach ciągłych.

Interking jest rekombinowaną IL-2 z seryną w pozycji 125, sprzedawaną przez Shenzhen Neptunus.

Neoleukin 2/15 jest zaprojektowanym obliczeniowo naśladowcą IL-2, zaprojektowanym w celu uniknięcia typowych skutków ubocznych. Obecnie jest komercjalizowany jako środek terapeutyczny.

Dawkowanie

Stosowane są różne dawki IL-2 w Stanach Zjednoczonych i na całym świecie. Skuteczność i skutki uboczne różnych dawek są często punktem spornym.

Zainteresowanie komercyjne miejscową terapią IL-2 było bardzo niskie. Ponieważ stosowana jest tylko bardzo niska dawka IL-2, leczenie pacjenta kosztowałoby około 500 dolarów wartości handlowej opatentowanej IL-2. Komercyjny zwrot z inwestycji jest zbyt niski, aby stymulować dodatkowe badania kliniczne w celu rejestracji donowotworowej terapii IL-2.

Stany Zjednoczone

Zwykle w USA stosuje się wyższą opcję dawkowania, w zależności od rodzaju raka, odpowiedzi na leczenie i ogólnego stanu zdrowia pacjenta. Pacjenci są zazwyczaj leczeni przez pięć kolejnych dni, trzy razy dziennie, przez piętnaście minut. Kolejne około 10 dni pomaga pacjentowi wyzdrowieć między zabiegami. IL-2 jest podawana dożylnie w warunkach szpitalnych, aby umożliwić właściwe monitorowanie działań niepożądanych.

Niższy schemat dawkowania obejmuje wstrzykiwanie IL-2 pod skórę zazwyczaj w warunkach ambulatoryjnych. Alternatywnie może być podawana w warunkach szpitalnych przez 1–3 dni, podobnie jak chemioterapia, a często obejmująca ją .

IL-2 do zmiany chorobowej jest powszechnie stosowana do leczenia przerzutów czerniaka in-transit i ma wysoki odsetek odpowiedzi całkowitych.

Aplikacja lokalna

W badaniach przedklinicznych i wczesnych badaniach klinicznych wykazano, że miejscowe stosowanie IL-2 w guzie jest klinicznie bardziej skuteczne w terapii przeciwnowotworowej niż systemowa terapia IL-2, w szerokim zakresie dawek, bez poważnych skutków ubocznych.

Naczynia krwionośne guza są bardziej podatne na działanie IL-2 niż normalne naczynia krwionośne. Po wstrzyknięciu do wnętrza guza, tj. aplikacji miejscowej, proces mechanistycznie podobny do zespołu przecieku naczyniowego zachodzi tylko w tkance guza. Zakłócenie przepływu krwi wewnątrz guza skutecznie niszczy tkankę nowotworową.

W zastosowaniu miejscowym ogólnoustrojowa dawka IL-2 jest zbyt niska, aby wywołać skutki uboczne, ponieważ całkowita dawka jest około 100 do 1000 razy niższa. Badania kliniczne wykazały, że najważniejszym działaniem niepożądanym zgłaszanym przez pacjentów są bolesne zastrzyki w miejscu napromieniowania. W przypadku napromieniania raka nosogardzieli pięcioletnie przeżycie bez choroby wydłużyło się z 8% do 63% dzięki miejscowej terapii IL-2

Toksyczność

Ogólnoustrojowa IL-2 ma wąskie okno terapeutyczne , a poziom dawkowania zwykle determinuje nasilenie działań niepożądanych. W przypadku lokalnego stosowania IL-2 okno terapeutyczne obejmuje kilka rzędów wielkości.

Niektóre typowe skutki uboczne:

Czasami obserwuje się bardziej poważne i niebezpieczne skutki uboczne, takie jak problemy z oddychaniem , poważne infekcje , drgawki , reakcje alergiczne , problemy z sercem , niewydolność nerek lub wiele innych możliwych powikłań. Najczęstszym działaniem niepożądanym terapii wysokimi dawkami IL-2 jest zespół przesiąkania naczyń (VLS; określany również jako zespół przesiąkania włośniczek ). Jest to spowodowane przez komórki śródbłonka płuc wyrażające IL-2R o wysokim powinowactwie. Komórki te w wyniku wiązania IL-2 powodują zwiększoną przepuszczalność naczyń. W ten sposób płyn wewnątrznaczyniowy przedostaje się do narządów, głównie płuc, co prowadzi do zagrażającego życiu obrzęku płuc lub mózgu.

Inne wady immunoterapii raka IL-2 to krótki okres półtrwania w krążeniu i zdolność głównie do namnażania regulatorowych limfocytów T w wysokich dawkach.

Do zmiany chorobowej IL-2 stosowana w leczeniu in-transit przerzutów czerniaka jest na ogół dobrze tolerowana. Dotyczy to również IL-2 w obrębie zmiany chorobowej w innych postaciach raka, takich jak rak nosogardzieli.

Pochodna farmaceutyczna

Eisai sprzedaje lek o nazwie denileukin diftitox (nazwa handlowa Ontak), który jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym ludzkiego liganda IL-2 i toksyny błoniczej . Lek ten wiąże się z receptorami IL-2 i wprowadza toksynę błoniczą do komórek, które wyrażają te receptory, zabijając komórki. W niektórych białaczkach i chłoniakach komórki nowotworowe wykazują ekspresję receptora IL-2, więc denileukin diftitox może je zabić. W 1999 roku Ontak został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia chłoniaka skóry z komórek T (CTCL).

Badania przedkliniczne

IL-2 nie podąża za klasyczną krzywą odpowiedzi na dawkę chemioterapeutyków. Aktywność immunologiczna wysokich i niskich dawek IL-2 wykazuje ostry kontrast. Może to być związane z różnym rozmieszczeniem receptorów IL-2 (CD25, CD122, CD132) w różnych populacjach komórek, co skutkuje aktywacją różnych komórek przez wysokie i niskie dawki IL-2. Ogólnie wysokie dawki są immunosupresyjne, podczas gdy niskie dawki mogą stymulować odporność typu 1. Istnieją doniesienia, że ​​małe dawki IL-2 zmniejszają zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C i B.

IL-2 była stosowana w badaniach klinicznych do leczenia przewlekłych infekcji wirusowych oraz jako wzmacniacz (adiuwant) do szczepionek. W dwóch dużych badaniach klinicznych opublikowanych w 2009 r. stwierdzono, że stosowanie dużych dawek IL-2 podawanych co 6–8 tygodni w terapii HIV , podobnie jak w leczeniu raka, jest nieskuteczne w zapobieganiu progresji do rozpoznania AIDS .

Ostatnio niska dawka IL-2 wykazała wczesny sukces w modulowaniu układu odpornościowego w chorobach takich jak cukrzyca typu 1 i zapalenie naczyń. Prowadzone są również obiecujące badania nad zastosowaniem niskich dawek IL-2 w chorobie niedokrwiennej serca.

Kompleksy immunologiczne IL-2/anty-IL-2 mAb (IL-2 ic)

IL-2 nie może spełnić swojej roli jako obiecującego środka immunoterapeutycznego ze względu na istotne wady, które wymieniono powyżej. Niektóre problemy można rozwiązać za pomocą IL-2 ic. Składają się one z IL-2 i niektórych jej przeciwciał monoklonalnych (mAb) i mogą nasilać aktywność biologiczną IL-2 in vivo . Główny mechanizm tego zjawiska in vivo wynika z wydłużenia okresu półtrwania cytokiny w krążeniu. W zależności od klonu IL-2, przeciwciała monoklonalnego, IL-2 można selektywnie pobudzać IC albo CD25 wysoko (IL-2 / JES6-1 kompleksy) lub CD122 duże komórki (IL-2 / S4B6). Kompleksy immunologiczne IL-2/S4B6 wykazują wysoką aktywność stymulującą komórki NK i limfocyty T CD8 + pamięci , dzięki czemu mogą zastąpić konwencjonalną IL-2 w immunoterapii nowotworów . Z drugiej strony, IL-2/JES6-1 silnie selektywnie stymulują limfocyty T regulatorowe i mogą być potencjalnie przydatne do przeszczepów oraz w leczeniu chorób autoimmunologicznych .

Historia

Według podręcznika immunologii: „IL-2 jest szczególnie ważna historycznie, ponieważ jest pierwszą sklonowaną cytokiną typu I, pierwszą cytokiną typu I, dla której sklonowano składnik receptora i była pierwszą cytokiną krótkołańcuchową typu I którego struktura receptora została rozwiązana. Wiele ogólnych zasad zostało wyprowadzonych z badań tej cytokiny, w tym jako pierwsza wykazano, że cytokina działa w sposób podobny do czynnika wzrostu poprzez specyficzne receptory o wysokim powinowactwie, analogicznie do czynników wzrostu badanych przez endokrynologów i biochemicy”.

W połowie lat sześćdziesiątych badania donosiły o „aktywności” w podłożach kondycjonowanych leukocytami, które promowały proliferację limfocytów . W połowie lat siedemdziesiątych odkryto, że komórki T mogą być selektywnie proliferowane, gdy normalne ludzkie komórki szpiku kostnego hodowano w kondycjonowanej pożywce otrzymanej z normalnych ludzkich limfocytów stymulowanych fitohemaglutyniną . Kluczowy czynnik wyizolowano z hodowanych komórek mysich w 1979 r. iz hodowanych komórek ludzkich w 1980 r. Gen ludzkiej IL-2 sklonowano w 1982 r. po intensywnej konkurencji.

Działalność komercyjna mająca na celu wprowadzenie na rynek leku IL-2 była intensywna w latach 80. i 90. XX wieku. Do 1983 roku firma Cetus Corporation stworzyła zastrzeżoną, rekombinowaną wersję IL-2 (Aldesleukina, później oznaczona jako Proleukina), z usuniętą alaniną z jej N-końca i zastąpieniem reszty 125 seryną. Amgen później wszedł na pole z własnym, opatentowanym, zmutowanym, rekombinowanym białkiem, a Cetus i Amgen wkrótce konkurowały naukowo i na sądach; Cetus wygrał prawne bitwy i zmusił Amgen do opuszczenia pola. Do 1990 roku Cetus uzyskał aprobatę aldesleukiny w dziewięciu krajach europejskich, ale w tym samym roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) odmówiła zatwierdzenia wniosku Cetus o wprowadzenie na rynek IL-2. Awaria doprowadziła do upadku Cetus, a w 1991 roku firma została sprzedana firmie Chiron Corporation . Chiron kontynuował rozwój IL-2, która została ostatecznie zatwierdzona przez FDA jako Proleukina w przerzutowym raku nerki w 1992 roku.

Do 1993 roku aldesleukina była jedyną zatwierdzoną wersją IL-2, ale Roche opracowywał również zastrzeżoną, zmodyfikowaną, rekombinowaną IL-2 zwaną teceleukiną, z dodaną metioniną na N-końcu, a Glaxo opracowywało wersję zwaną bioleukiną, z dodana metionina jest N-końcowa, a resztę 125 zastąpiono alaniną. Przeprowadzono dziesiątki badań klinicznych rekombinowanej lub oczyszczonej IL-2, samej, w połączeniu z innymi lekami lub przy użyciu terapii komórkowych, w których komórki pobierano od pacjentów, aktywowano IL-2, a następnie poddawano reinfuzji. Novartis nabył Chiron w 2006 roku i udzielił licencji Prometheus Laboratories na amerykańską działalność związaną z aldesleukinami w 2010 roku, zanim globalne prawa do Proleukina zostały następnie przejęte przez Clinigen w 2018 i 2019 roku.

Bibliografia

Zewnętrzne linki