Interleukina 8 - Interleukin 8

CXCL8
Struktura rozwiązania IL8.rsh.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie Human UniProt: PDBe RCSB
Identyfikatory
Skróty CXCL8 , chemokina (motyw CXC) ligand 8, GCP-1, GCP1, LECT, LUCT, LYNAP, MDNCF, MONAP, NAF, NAP-1, NAP1, IL8, motyw CXC chemokina ligand 8, interleukina-8, SCYB8
Identyfikatory zewnętrzne OMIM : 146930 HomoloGene : 47937 Karty genowe : CXCL8
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Zespół
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000584
NM_001354840

nie dotyczy

RefSeq (białko)

NP_000575
NP_001341769

nie dotyczy

Lokalizacja (UCSC) Chr 4: 73,74 – 73,74 Mb nie dotyczy
Wyszukiwanie w PubMed nie dotyczy
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka

Interleukina 8 ( IL-8 lub ligand 8 chemokiny (motyw CXC), CXCL8 ) jest chemokiną wytwarzaną przez makrofagi i inne typy komórek, takie jak komórki nabłonkowe, komórki mięśni gładkich dróg oddechowych i komórki śródbłonka. Komórki śródbłonka przechowują IL-8 w swoich pęcherzykach magazynujących, ciałach Weibel-Palade . U ludzi białko interleukina-8 jest kodowane przez gen CXCL8 . IL-8 jest początkowo wytwarzana jako peptyd prekursorowy o 99 aminokwasach, który następnie ulega rozszczepieniu, tworząc kilka aktywnych izoform IL-8. W hodowli peptyd o długości 72 aminokwasów jest główną formą wydzielaną przez makrofagi.

Na błonie powierzchniowej znajduje się wiele receptorów zdolnych do wiązania IL-8; najczęściej badanymi typami są receptory serpentynowe sprzężone z białkiem G CXCR1 i CXCR2 . Ekspresja i powinowactwo do IL-8 różni się między dwoma receptorami (CXCR1 > CXCR2). Poprzez łańcuch reakcji biochemicznych IL-8 jest wydzielana i jest ważnym mediatorem reakcji immunologicznej we wrodzonej odpowiedzi układu odpornościowego.

Funkcjonować

IL-8, znana również jako czynnik chemotaktyczny neutrofili , pełni dwie podstawowe funkcje. Indukuje chemotaksję w komórkach docelowych, głównie neutrofilach, ale także innych granulocytach, powodując ich migrację w kierunku miejsca infekcji. IL-8 stymuluje również fagocytozę po ich przybyciu. Wiadomo również, że IL-8 jest silnym promotorem angiogenezy . W komórkach docelowych IL-8 indukuje szereg odpowiedzi fizjologicznych wymaganych do migracji i fagocytozy, takich jak wzrost wewnątrzkomórkowego Ca2 + , egzocytoza (np. uwalnianie histaminy ) i impuls oddechowy .

IL-8 może być wydzielana przez dowolne komórki z receptorami Toll-podobnymi, które są zaangażowane we wrodzoną odpowiedź immunologiczną i wykazano, że jest chemokiną-sygnatariuszem naiwnych limfocytów T CR2+, znanych również jako niedawni emigranci grasicy. Zwykle to makrofagi widzą antygen jako pierwsze, a zatem są pierwszymi komórkami, które uwalniają IL-8 w celu rekrutacji innych komórek. Stwierdzono, że zarówno monomerowe, jak i homodimeryczne formy IL-8 są silnymi induktorami receptorów chemokin CXCR1 i CXCR2. Homodimer jest silniejszy, ale metylacja Leu25 może blokować aktywność homodimerów.

Uważa się, że IL-8 odgrywa rolę w patogenezie zapalenia oskrzelików , powszechnej choroby dróg oddechowych wywołanej infekcją wirusową.

IL-8 jest członkiem rodziny chemokin CXC . Geny kodujące ten i pozostałych dziesięciu członków rodziny chemokin CXC tworzą klaster w regionie zmapowanym na chromosomie 4q.

Chemotaksja neutrofili za pośrednictwem CXCL-8

CXCL8 jest główną cytokiną zaangażowaną w rekrutację neutrofili do miejsca uszkodzenia lub infekcji; w procesie zwanym chemotaksją . Szereg zmiennych ma zasadnicze znaczenie dla skutecznej chemotaksji neutrofili, w tym zwiększona ekspresja cząsteczek adhezyjnych o wysokim powinowactwie w celu przymocowania neutrofila do śródbłonka w pobliżu zaatakowanego miejsca (a zatem nie jest wypłukiwany do układu krążenia) oraz że neutrofil może przetrawić swoją drogę przez błonę podstawną i macierz zewnątrzkomórkową (ECM), aby dotrzeć do dotkniętego miejsca. CXCL8 odgrywa kluczową rolę w indukowaniu sygnalizacji komórkowej niezbędnej do spowodowania tych zmian.

Po pierwsze, uwalnianie histaminy w miejscu zakażenia powoduje rozszerzenie naczyń włosowatych w pobliżu uszkodzonego obszaru, co spowalnia przepływ krwi w okolicy i zachęca leukocyty, takie jak neutrofile, do zbliżania się do śródbłonka i oddalania się od środka światła. gdzie szybkość przepływu krwi jest najwyższa. Gdy to nastąpi, dochodzi do słabych interakcji między selektynami ulegającymi ekspresji na neutrofilach i komórkach śródbłonka (których ekspresja jest również zwiększona dzięki działaniu CXCL8 i innych cytokin). Na neutrofilach są to: selektyny L, a na komórce śródbłonka: selektyny P i E. Powoduje to fazę „toczenia” chemotaksji.

Gdy neutrofil toczy się wzdłuż śródbłonka, wejdzie w kontakt z cząsteczką CXCL8 eksprymowaną na powierzchni, która stymuluje szlak sygnałowy komórki, w którym pośredniczy receptor białkowy sprzężony z G. Wiązanie CXCL8 do CXCR1/2 na neutrofilach stymuluje neutrofile do zwiększenia ekspresji integryny LFA-1, która bierze udział w wiązaniu o wysokim powinowactwie z receptorami ICAM-1 wyrażanymi na śródbłonku. Ekspresja i powinowactwo LFA-1 są znacznie zwiększone, aby zmaksymalizować wiązanie. To powoduje, że neutrofil zwalnia bardziej, aż się zatrzyma. Inną kluczową funkcją sygnalizacji komórkowej stymulowanej przez CXCL8 jest inicjacja wybuchu oksydacyjnego. Proces ten umożliwia nagromadzenie enzymów proteolitycznych i reaktywnych form tlenu (ROS), które są niezbędne do rozbicia macierzy zewnątrzkomórkowej i błony podstawnej. Są one uwalniane w granulkach wydzielniczych wraz z większą liczbą integryn. Uwalnianie ROS i uszkadzających enzymów jest regulowane, aby zminimalizować uszkodzenie gospodarza, ale nadal dociera do miejsca infekcji, w którym będzie pełnić swoje funkcje efektorowe.

Komórki docelowe

Podczas gdy granulocyty neutrofilowe są głównymi komórkami docelowymi IL-8, istnieje stosunkowo szeroki zakres komórek ( komórki śródbłonka , makrofagi , komórki tuczne i keratynocyty ), które odpowiadają na tę chemokinę. Aktywność chemoatrakcyjną IL-8 w stężeniach podobnych do kręgowców potwierdzono w Tetrahymena pyriformis , co sugeruje dobrze zachowaną filogenetycznie strukturę i funkcję tej chemokiny.

Znaczenie kliniczne

Interleukina-8 jest kluczowym mediatorem związanym z zapaleniem, gdzie odgrywa kluczową rolę w rekrutacji i degranulacji neutrofili. Jako przykład jest cytowany jako mediator prozapalny w zapaleniu dziąseł i łuszczycy .

Wydzielanie interleukiny-8 jest zwiększane przez stres oksydacyjny, który w ten sposób powoduje rekrutację komórek zapalnych i indukuje dalszy wzrost mediatorów stresu oksydacyjnego, co czyni ją kluczowym parametrem w zlokalizowanym zapaleniu. Wykazano, że IL-8 ma związek z otyłością .

Sugerowano również, że IL-8 odgrywa rolę w raku jelita grubego, działając jako autokrynny czynnik wzrostu dla linii komórkowych raka okrężnicy lub promując podział i możliwą migrację przez rozszczepianie cząsteczek metaloproteinazy . Wykazano również, że IL-8 odgrywa ważną rolę w chemooporności złośliwego międzybłoniaka opłucnej poprzez indukcję ekspresji transporterów przezbłonowych.

Jeśli ciężarna matka ma wysoki poziom interleukiny-8, istnieje zwiększone ryzyko schizofrenii u jej potomstwa. Wykazano, że wysoki poziom interleukiny 8 zmniejsza prawdopodobieństwo pozytywnych odpowiedzi na leki przeciwpsychotyczne w schizofrenii.

IL-8 jest również powiązana z patologią mukowiscydozy. Poprzez swoje działanie jako cząsteczka sygnalizacyjna IL-8 jest zdolna do rekrutacji i kierowania granulocytów obojętnochłonnych do nabłonka płuc. Nadmierna stymulacja i dysfunkcja tych zrekrutowanych granulocytów obojętnochłonnych w drogach oddechowych powoduje uwolnienie szeregu cząsteczek prozapalnych i proteaz, co prowadzi do dalszego uszkodzenia tkanki płucnej.

Niektóre benzodiazepiny hamują wydzielanie interleukiny-8 w ludzkich komórkach tucznych za pośrednictwem receptora adenozyny A2B . W badaniu z 2013 r. diazepam , 4'-chlorodiazepam i flunitrazepam znacznie zmniejszyły indukowaną przez NECA produkcję interleukiny-8 w tej kolejności siły, podczas gdy klonazepam wykazał jedynie umiarkowane hamowanie.

Regulacja wypowiedzi

Ekspresja IL-8 jest ujemnie regulowana przez szereg mechanizmów. MiRNA-146a/b-5p pośrednio hamuje ekspresję IL-8 poprzez wyciszanie ekspresji IRAK1 . Dodatkowo, 3'UTR IL-8 zawiera pierwiastek bogaty w A/U, który czyni go wyjątkowo niestabilnym w pewnych warunkach. IL-8 i inne zapalne cytokiny tworzą błędne koło z czynnikiem transkrypcyjnym NF-κB w mukowiscydozie . Regulacja NF-κB stanowi nową terapię anty-IL-8 do stosowania w chorobach zapalnych, takich jak mukowiscydoza. Stwierdzono również, że szlaki prowadzące do indukcji fosforylacji rybosomalnego białka S6 (rpS6) zwiększają syntezę białka IL-8. Ta kontrola translacji ekspresji IL-8 zależy od sekwencji proksymalnych bogatych w A/U (APS), które znajdują się w 3'UTR IL-8 bezpośrednio po kodonie stop.

Nomenklatura

IL-8 została przemianowana na CXCL8 przez Podkomitet Nomenklatury Chemokiny Międzynarodowej Unii Towarzystw Immunologicznych . Jego zatwierdzonym symbolem genu HUGO jest CXCL8 . Jego receptory zostały podobnie przemianowane:

  • Receptor interleukiny 8, alfa — CXCR1
  • Receptor interleukiny 8, beta — CXCR2

Bibliografia

Dalsza lektura