Lamiwudyna - Lamivudine

Lamiwudyna

Dane kliniczne
Nazwy handlowe	Epivir, Epivir-HBV, Zeffix, inne
Inne nazwy	(−)-L-2′,3′-dideoksy-3′-tiacytydyna
AHFS / Drugs.com	Monografia
MedlinePlus	a696011
Dane licencyjne
Kategoria ciąży
Drogi administracji	Ustami
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność	86%
Wiązanie białek	Mniej niż 36%
Okres półtrwania eliminacji	5 do 7 godzin
Wydalanie	Nerka (około 70%)
Identyfikatory
Nazwa IUPAC 2',3'-dideoksy-3'-tiacytydyna 4-Amino-1-[( 2R , 5S )-2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]-1,2-dihydropirymidyn- 2-jeden
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
NIAID ChemDB
Ligand PDB
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA	100.132.250
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła	C 8 H 11 N 3 O 3 S
Masa cząsteczkowa	229,25  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
UŚMIECH O=C1/N=C(/N)\C=C/N1[C@@H]2O[C@@H](SC2)CO
InChI InChI=1S/C8H11N3O3S/c9-5-1-2-11(8(13)10-5)6-4-15-7(3-12)14-6/h1-2,6-7,12H, 3-4H2,(H2,9,10,13)/t6-,7+/m1/s1 Tak Klucz:JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N Tak
NTak (co to jest?) (zweryfikuj)

Lamiwudyna , powszechnie nazywana 3TC , jest lekiem przeciwretrowirusowym stosowanym w zapobieganiu i leczeniu HIV/AIDS . Jest również stosowany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, gdy inne opcje nie są możliwe. Jest skuteczny zarówno przeciwko HIV-1, jak i HIV-2 . Jest zwykle stosowany w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, takimi jak zydowudyna i abakawir . Lamiwudynę można włączyć jako element profilaktyki poekspozycyjnej u osób, które były potencjalnie narażone na zakażenie wirusem HIV. Lamiwudyna jest przyjmowana doustnie w postaci płynu lub tabletki.

Częste działania niepożądane to nudności, biegunka, bóle głowy, uczucie zmęczenia i kaszel. Poważne działania niepożądane obejmują chorobę wątroby , kwasicę mleczanową i nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B u osób już zakażonych. Jest bezpieczny dla osób powyżej trzeciego miesiąca życia i może być stosowany w okresie ciąży . Lek można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Lamiwudyna jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy i działa poprzez blokowanie odwrotnej transkryptazy HIV i polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu B.

Lamiwudyna została opatentowana w 1995 roku i dopuszczona do stosowania w Stanach Zjednoczonych w 1995 roku. Znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia . Jest dostępny jako lek generyczny .

Zastosowania medyczne

Lamiwudyna (Epivir) jest wskazana w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu zakażenia HIV-1. Lamiwudyna (Epivir HBV) jest wskazana w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B związanego z dowodami na replikację wirusa zapalenia wątroby typu B i aktywnym zapaleniem wątroby.

Lamiwudynę stosowano w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B w mniejszej dawce niż w leczeniu HIV/AIDS . Poprawia serokonwersję wirusa zapalenia wątroby typu B z dodatnim e-antygenem, a także poprawia stopień zaawansowania histologicznego wątroby. Długotrwałe stosowanie lamiwudyny prowadzi do pojawienia się opornego mutanta wirusa zapalenia wątroby typu B (YMDD). Mimo to lamiwudyna jest nadal szeroko stosowana, ponieważ jest dobrze tolerowana.

Odporność

W przypadku HIV wysoki poziom oporności jest związany z mutacją M184V/I w genie odwrotnej transkryptazy, jak donosi grupa Raymonda Schinazi z Emory University . GlaxoSmithKline twierdziło, że mutacja M184V zmniejsza „sprawność wirusa” ze względu na odkrycie, że ciągłe leczenie lamiwudyną powoduje odbudowę miana wirusa HIV, ale na znacznie niższym poziomie, oraz że odstawienie lamiwudyny prowadzi do wyższego odbicia miana wirusa z szybką utratą mutacja M184V; Dlatego GSK argumentował, że kontynuacja leczenia lamiwudyną może przynieść korzyści nawet w obecności wysokiego poziomu oporności, ponieważ oporny wirus jest „mniej dopasowany”. Badanie COLATE sugeruje, że nie ma korzyści z kontynuowania leczenia lamiwudyną u pacjentów z opornością na lamiwudynę. Lepszym wyjaśnieniem danych jest to, że lamiwudyna nadal wykazuje częściowe działanie przeciwwirusowe nawet w obecności mutacji M184V.

W wirusowym zapaleniu wątroby typu B oporność na lamiwudynę po raz pierwszy opisano w locus YMDD ( tyrozyna - metionina - asparaginian - asparaginian ) genu odwrotnej transkryptazy HBV. Gen odwrotnej transkryptazy HBV ma długość 344 aminokwasów i zajmuje kodony od 349 do 692 w genomie wirusa. Najczęściej spotykane mutacje oporności to M204V/I/S. Zmiana sekwencji aminokwasowej z YMDD na YIDD powoduje 3,2-krotne zmniejszenie częstości błędów odwrotnej transkryptazy, co koreluje ze znaczną wadą wzrostu wirusa. Inne mutacje oporności to L80V/I, V173L i L180M.

Skutki uboczne

1. Drobne skutki uboczne mogą obejmować nudności , zmęczenie , bóle głowy , biegunkę , kaszel i przekrwienie błony śluzowej nosa .
2. Nie należy przepisywać lamiwudyny/zydowudyny, abakawiru/lamiwudyny lub abakawiru/lamiwudyny/zydowudyny pacjentom przyjmującym emtrycytabinę .
3. Długotrwałe stosowanie lamiwudyny może wywołać opornego mutanta wirusa zapalenia wątroby typu B (YMDD).
4. Kobiety zakażone wirusem HIV lub HBV przyjmujące lamiwudynę są ostrzegane, aby zaprzestały karmienia piersią, ponieważ naraża to dziecko na ryzyko przeniesienia wirusa HIV i skutków ubocznych leków.
5. Pacjenci zakażeni wirusem HIV i HCV, którzy przyjmują zarówno interferon, jak i lamiwudynę, mogą doświadczyć uszkodzenia wątroby.
6. Lek może wywołać reakcję zapalną na infekcje oportunistyczne (np. Mycobacterium avium complex [MAC], M. tuberculosis , cytomegalovirus [CMV], Pneumocystis jirovecii [dawniej P. carinii).
7. Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne , a objawy mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia przeciwretrowirusowego .
8. Stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i nie zalecać tego leczenia pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby .

Mechanizm akcji

Lamiwudyna jest analog z cytydyny . Może on wpływać na oba typy (1 i 2) HIV odwrotnej transkryptazy , a także w odwrotnej transkryptazy wirusa zapalenia wątroby typu B . Jest fosforylowany do aktywnych metabolitów, które konkurują o włączenie do wirusowego DNA. Konkurencyjnie hamują enzym odwrotnej transkryptazy HIV i działają jako terminator łańcucha syntezy DNA. Brak grupy 3'-OH we wbudowanym analogu nukleozydu zapobiega tworzeniu się wiązania fosfodiestrowego od 5' do 3' niezbędnego do wydłużenia łańcucha DNA, a zatem wzrost wirusowego DNA jest zakończony.

Lamiwudyna jest podawana doustnie i jest szybko wchłaniana z biodostępnością przekraczającą 80%. Niektóre badania sugerują, że lamiwudyna może przekraczać barierę krew-mózg . Lamiwudyna jest często podawana w połączeniu z zydowudyną , z którą wykazuje silne działanie synergistyczne. Wykazano, że leczenie lamiwudyną przywraca wrażliwość na zydowudynę wcześniej opornego wirusa HIV. W badaniach in vivo na myszach i szczurach lamiwudyna nie wykazała rakotwórczości ani mutagenności w dawkach od 10 do 58 razy większych od stosowanych u ludzi.

Ma okres półtrwania 5-7 godzin u dorosłych i 2 godziny u dzieci zakażonych wirusem HIV.

Historia

Racemiczny BCH-189 (forma ujemna jest znana jako lamiwudyna) został wynaleziony przez Bernarda Belleau podczas pracy na Uniwersytecie McGill i Paula Nguyen-Ba w laboratoriach IAF BioChem International, Inc. w Montrealu w 1988 roku, a enancjomer ujemny wyizolowany w 1989 roku Próbki zostały po raz pierwszy wysłane do Yung-Chi Cheng z Uniwersytetu Yale w celu zbadania jego toksyczności. W połączeniu z AZT odkrył, że forma negatywna lamiwudyny zmniejsza skutki uboczne i zwiększa skuteczność leku w hamowaniu odwrotnej transkryptazy. Połączenie lamiwudyny i AZT zwiększyło skuteczność hamowania enzymu wykorzystywanego przez HIV do reprodukcji swojego materiału genetycznego. W rezultacie lamiwudyna została zidentyfikowana jako środek mniej toksyczny dla DNA mitochondriów niż inne leki retrowirusowe .

Lamiwudyna została zatwierdzona przez Food and Drug Administration (FDA) 17 listopada 1995 roku do stosowania z zydowudyną (AZT) i ponownie w 2002 roku jako lek dawkowany raz dziennie. Znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia , najbezpieczniejszych i najskuteczniejszych leków potrzebnych w systemie opieki zdrowotnej .

Preparaty

• Tabletki Epivir (GlaxoSmithKline; USA i Wielka Brytania) do leczenia HIV
• Tabletki Epivir-HBV (GlaxoSmithKline; tylko w USA) do leczenia zapalenia wątroby typu B
• Tabletki Zeffix (GlaxoSmithKline; tylko Wielka Brytania) do leczenia zapalenia wątroby typu B
• Tabletki 3TC (GlaxoSmithKline; Republika Południowej Afryki) do leczenia HIV
• Lamiwudyna jest dostępna w ustalonych dawkach skojarzonych z innymi lekami na HIV, takimi jak:
  • Lamiwudyna/zydowudyna (z zydowudyną )
  • Abakawir/lamiwudyna (z abakawirem )
  • Abakawir/lamiwudyna/zydowudyna (z zydowudyną i abakawirem)

Bibliografia

Linki zewnętrzne

• „Lamiwudyna” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.