Leukotrien - Leukotriene
Leukotrieny są rodziną eikozanoidami mediatorów prozapalnych wytwarzanych w leukocytów przez utlenianie z kwasu arachidonowego (AA), a niezbędne kwasy tłuszczowe kwas eikozapentaenowy (EPA) przez enzym Arachidonianu 5-lipoksygenazy .
Leukotrieny wykorzystują sygnalizację lipidową do przekazywania informacji albo do komórek je produkujących ( sygnalizacja autokrynna ) lub sąsiednich komórek ( sygnalizacja parakrynna ) w celu regulacji odpowiedzi immunologicznych. Wytwarzaniu leukotrienów zwykle towarzyszy produkcja histaminy i prostaglandyn , które działają również jako mediatory stanu zapalnego.
Jedną z ich ról (w szczególności leukotrien D 4 ) jest wywoływanie skurczów mięśni gładkich wyściełających oskrzeliki; ich nadprodukcja jest główną przyczyną zapalenia w astmie i alergicznym nieżycie nosa . Antagonistów leukotrienów stosuje się do leczenia tych zaburzeń poprzez hamowanie wytwarzania lub aktywności leukotrienów.
Historia i nazwa
Nazwa leukotrien , wprowadzona przez szwedzkiego biochemika Bengta Samuelssona w 1979 r., pochodzi od słów leukocyt i trien (wskazujących na trzy sprzężone wiązania podwójne ). To, co później nazwano leukotrienem C, „substancją stymulującą mięśnie gładkie o powolnej reakcji” ( SRS ) zostało pierwotnie opisane w latach 1938-1940 przez Feldberga i Kelawaya. Naukowcy wyizolowali SRS z tkanki płucnej po dłuższym okresie ekspozycji na jad węża i histaminę.
Leukotrieny są komercyjnie dostępne dla społeczności naukowej.
Rodzaje
Leukotrieny cysteinylowe
LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 i LTF 4 są często nazywane leukotrienami cysteinylowymi ze względu na obecność aminokwasu cysteiny w ich strukturze. Leukotrieny cysteinylowe tworzą wolno reagującą substancję anafilaksji (SRS-A). LTF 4 , jak LTD 4 jest metabolitem LTC 4 , ale w przeciwieństwie do LTD 4 , w którym brakuje glutaminowy pozostałości glutationu , LTF 4 brakuje glicyny pozostałość glutationu.
LTB 4
LTB 4 jest syntetyzowany in vivo z LTA 4 przez enzym LTA 4 hydrolazy . Jego podstawową funkcją jest rekrutacja neutrofili do obszarów uszkodzonych tkanek, chociaż pomaga również promować produkcję zapalnych cytokin przez różne komórki odpornościowe. Leki, które blokują działanie LTB 4 wykazały pewną skuteczność w spowalnianiu postępu chorób, w których pośredniczą neutrofile.
LTG 4
Istnieje również Postulowano istnienie LTG 4 , metabolit LTE 4 , w którym cysteinylo ugrupowanie utlenia się do keto-kwasu alfa (tj-cysteiny została zastąpiona przez pirogronian ). Niewiele wiadomo o tym domniemanym leukotrienie.
LTB 5
Leukotrieny pochodzące z kwasu eikozapentaenowego (EPA) klasy omega-3 mają osłabione działanie przeciwzapalne. LTB 5 indukuje agregację szczura neutrofili , chemokinezę ludzkich granulocytów obojętnochłonnych o różnokształtnych jądrach komórkowych (PMN), uwalnianie enzymu lizosomalnego z ludzkim PMN i wzmagania bradykininy wywołane wysięk osocza, chociaż w porównaniu z LTB 4 , to jest co najmniej 30 razy mniej siły.
Biochemia
Synteza
Leukotrieny są syntetyzowane w komórce z kwasu arachidonowego przez 5-lipoksygenazę arachidonianową . Mechanizm katalityczny polega na wprowadzeniu ugrupowania tlenu w określonej pozycji w szkielecie kwasu arachidonowego.
Szlak lipooksygenazy jest aktywny w leukocytach i innych komórkach immunokompetentnych, w tym w komórkach tucznych , eozynofilach , neutrofilach , monocytach i bazofilach . Gdy takie komórki są aktywowane, kwas arachidonowy jest uwalniany z fosfolipidów błony komórkowej przez fosfolipazę A2 i przekazywany przez białko aktywujące 5-lipoksygenazę (FLAP) do 5-lipoksygenazy.
5- Lipooksygenaza (5-LO) wykorzystuje FLAP do konwersji kwasu arachidonowego do kwasu 5-hydroperoksyeikozatetraenowego (5-HPETE), który samorzutnie redukuje się do kwasu 5-hydroksyeikozatetraenowego (5-HETE). Enzym 5-LO ponownie działa na 5-HETE, przekształcając go w leukotrien A 4 (LTA 4 ), niestabilny epoksyd. 5-HETE może być dalej metabolizowany do 5-okso-ETE i 5-okso-15-hydroksy-ETE, z których wszystkie mają działanie prozapalne podobne, ale nie identyczne do tych z LTB 4 i nie za pośrednictwem receptorów LTB 4 , ale raczej przez receptor OXE (patrz Kwas 5-hydroksyikozatetraenowy i kwas 5-okso-eikozatetraenowy ).
W komórkach wyposażonych w hydrolazę LTA , takich jak neutrofile i monocyty, LTA 4 jest przekształcane do leukotrienu dihydroksykwasu LTB 4 , który jest silnym chemoatraktantem dla neutrofili, działającym na receptory BLT 1 i BLT 2 na błonie komórkowej tych komórek.
W komórkach, które wyrażają LTC 4 syntazy NO , takie jak komórki tuczne i granulocyty eozynochłonne, LTA 4 sprzęga się z trójpeptydu glutationu , tworząc pierwszy z cysteinylowe leukotrienów LTC 4 . Poza komórką LTC 4 może być przekształcany przez wszechobecne enzymy, tworząc kolejno LTD 4 i LTE 4 , które zachowują aktywność biologiczną .
Leukotrieny cysteinylowe działają na ich receptorach powierzchniowych CysLT1 i CysLT2 na komórki docelowe, powodując skurcz mięśni gładkich oskrzeli i naczyń krwionośnych, zwiększając przepuszczalność małych naczyń krwionośnych, zwiększając wydzielanie śluzu w drogach oddechowych i jelitach oraz rekrutując leukocyty do miejsc stanu zapalnego.
Zarówno LTB 4 i leukotrieny cysteinylowe (LTC- 4 , LTD 4 LTE 4 ) są częściowo rozkładowi w lokalnych tkankach i w końcu stają się nieaktywne metabolity w wątrobie.
Funkcjonować
Leukotrieny działają głównie na podrodzinę receptorów sprzężonych z białkiem G . Mogą również oddziaływać na receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów . Leukotrieny biorą udział w reakcjach astmatycznych i alergicznych oraz działają podtrzymując reakcje zapalne. W leczeniu astmy stosuje się kilka antagonistów receptora leukotrienowego, takich jak montelukast i zafirlukast . Ostatnie badania wskazują na rolę 5-lipoksygenazy w chorobach sercowo-naczyniowych i neuropsychiatrycznych.
Leukotrieny są bardzo ważnymi czynnikami odpowiedzi zapalnej . Niektóre, takie jak LTB 4, działają chemotaktycznie na migrujące neutrofile i jako takie pomagają w doprowadzeniu niezbędnych komórek do tkanki. Leukotrieny mają również silny wpływ na zwężenie oskrzeli i zwiększają przepuszczalność naczyń .
Leukotrieny w astmie
Leukotrieny przyczyniają się do patofizjologii z astmy , zwłaszcza u pacjentów z aspiryną zaostrzenie choroby układu oddechowego ( AERD ) oraz przyczyny lub wzmagają następujących objawów :
- utrudnienie przepływu powietrza
- zwiększone wydzielanie śluzu
- nagromadzenie błony śluzowej
- skurcz oskrzeli
- naciekanie komórek zapalnych w ścianie dróg oddechowych
Rola leukotrienów cysteinylowych
Cysteinylowe receptory leukotrienowe CYSLTR1 i CYSLTR2 są obecne na komórkach tucznych, eozynofilach i komórkach śródbłonka. Podczas interakcji z leukotrienami cysteinylowymi mogą stymulować działania prozapalne, takie jak przyleganie komórek śródbłonka i wytwarzanie chemokin przez komórki tuczne. Oprócz pośredniczenia w stanach zapalnych wywołują astmę i inne stany zapalne, zmniejszając w ten sposób przepływ powietrza do pęcherzyków płucnych . Stwierdzono, że poziomy leukotrienów cysteinylowych wraz z 8-izoprostanem są zwiększone w EBC u pacjentów z astmą , co koreluje z ciężkością choroby. Leukotrieny cysteinylowe mogą również odgrywać rolę w ogólnych działaniach niepożądanych leków, aw szczególności w działaniach niepożądanych wywołanych środkiem kontrastowym.
W nadmiarze leukotrieny cysteinylowe mogą wywoływać wstrząs anafilaktyczny .
Leukotrieny w demencji
Stwierdzono, że leukotrieny odgrywają ważną rolę w późniejszych stadiach choroby Alzheimera i związanych z nią demencji w badaniach na zwierzętach. U transgenicznych myszy tau, u których rozwija się patologia tau, stwierdzono, że „ zileuton ” , lek hamujący tworzenie leukotrienów poprzez blokowanie enzymu 5-lipoksygenazy, odwraca utratę pamięci .
Zobacz też
- Chemiczna synteza estru metylowego leukotrienu A
- Eoksyny (14,15-leukotrieny)
Bibliografia
Dalsza lektura
- Bailey, J. Martyn (1985) prostaglandyny, leukotrieny i lipoksyny: biochemia, mechanizm działania i zastosowania kliniczne Plenum Press, New York, ISBN 0-306-41980-7
- Lipkowitz, Myron A. and Navarra, Tova (2001) The Encyclopedia of Allergies (2nd ed.) Facts on File, Nowy Jork, s. 167, ISBN 0-8160-4404-X
- Samuelsson, Bengt (red.) (2001) Postępy w badaniach nad prostaglandynami i leukotrienami: nauka podstawowa i nowe zastosowania kliniczne: 11. Międzynarodowa Konferencja Postępów w Badaniach Prostaglandyny i Leukotrieny: Podstawowa Nauka i Nowe Zastosowania Kliniczne, Florencja, Włochy, 4–8 czerwca , 2000 Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, ISBN 1-4020-0146-0
Zewnętrzne linki
- Leukotrieny w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)