Kanały jonowe bramkowane lipidami - Lipid-gated ion channels

Bramkowany lipidowo kanał jonowy Kir2.2
TREK PIP2.png
Tetrameryczny Kir2.2 (szary ślad) związany z czterema cząsteczkami PIP2 (węgiel:żółty; tlen:czerwony). Jony potasu (fioletowe) są pokazane w otwartej ścieżce przewodzenia. Szare prostokąty wskazują granicę membrany.
Identyfikatory
Symbol Kir2.2
Białko OPM 3SPG

Kanały jonowe bramkowane lipidami to klasa kanałów jonowych, których przewodnictwo jonów przez błonę zależy bezpośrednio od lipidów . Klasycznie lipidy są rezydentnymi anionowymi lipidami sygnalizacyjnymi w błonie, które wiążą się z domeną transbłonową na wewnętrznym płatku błony plazmatycznej o właściwościach klasycznego liganda. Inne klasy kanałów bramkowanych lipidami obejmują mechanowrażliwe kanały jonowe, które odpowiadają na napięcie, grubość i niedopasowanie hydrofobowe lipidów. Ligand lipidowy różni się od kofaktora lipidowego tym, że ligand uzyskuje swoją funkcję przez oddzielenie się od kanału, podczas gdy kofaktor zazwyczaj uzyskuje swoją funkcję pozostając związanym.

PIP 2 - kanały bramkowane

Fosfatydyloinozytol 4,5-bisfosforan (PIP 2 ) był pierwszym i pozostaje najlepiej zbadanym kanałem jonowym lipidu do bramkowania. PIP 2 jest lipidem błony komórkowej, a jego rola w bramkowaniu kanałów jonowych stanowi nową rolę cząsteczki.

Kanały K ir : PIP 2 wiąże się i bezpośrednio aktywuje wewnętrznie rektyfikujące kanały potasowe (K ir ). Lipid wiąże się w dobrze zdefiniowanym miejscu wiązania liganda w domenie transbłonowej i powoduje, że helisy rozchylają się, otwierając kanał. Uważa się, że wszyscy członkowie nadrodziny kanałów potasowych K ir są bezpośrednio bramkowani przez PIP.

Kanały K v 7 : PIP 2 wiąże się i bezpośrednio aktywuje K v 7.1 . W tym samym badaniu wykazano, że PIP 2 działa jako ligand. Gdy kanał był rekonstytuowany w pęcherzyki lipidowe za pomocą PIP 2, kanał otwierał się, gdy pominięto PIP 2, kanał był zamykany.

Kanały TRP : kanały TRP były prawdopodobnie pierwszą klasą kanałów rozpoznawanych jako bramkowane lipidami. PIP 2 reguluje przewodnictwo większości kanałów TRP w sposób pozytywny lub negatywny. W przypadku TRPV5 wiązanie PIP 2 z miejscem w domenie transbłonowej spowodowało zmianę konformacyjną, która wydawała się otwierać szlak przewodzenia, co sugeruje, że kanał jest klasycznie bramkowany lipidami. PIP 2 kompatybilny strona została znaleziona w TRPV1 ale czy sam może lipidowej bramy kanały nie zostały pokazane. Inne kanały TRP, które bezpośrednio wiążą PIP 2, to TRPM8 i TRPML. Bezpośrednie wiązanie nie wyklucza wpływu PIP 2 na kanał przez mechanizmy pośrednie.

Kanały bramkowane PA

Kwas fosfatydowy (PA) pojawił się ostatnio jako aktywator kanałów jonowych.

K 2p : PA bezpośrednio aktywuje kanały potasowe TREK-1 przez domniemane miejsce w domenie transbłonowej. Powinowactwo PA do TREK-1 jest stosunkowo słabe, ale enzym PLD2 wytwarza wysokie lokalne stężenie PA w celu aktywacji kanału.

nAChR : PA również aktywuje nAChR w sztucznych błonach. Początkowo wysokie stężenie PA wymagane do aktywacji nAChR sugerowało, że pokrewny anionowy lipid może aktywować kanał, jednak stwierdzenie lokalnego wysokiego stężenia PA aktywującego TREK-1 może sugerować coś innego.

Kv : Wiązanie PA może również wpływać na punkt środkowy aktywacji napięcia (Vmid) dla kanałów potasowych aktywowanych napięciem. Ubytek PA przesunął Vmid -40 mV w pobliżu spoczynkowego potencjału błony, co mogłoby otworzyć kanał przy braku zmiany napięcia, co sugeruje, że te kanały mogą być również bramkowane lipidami. Zaproponowano, aby lipidy PA niespecyficznie bramkowały homologiczny kanał z bakterii KvAP, ale te doświadczenia nie wykluczyły, że anionowy fosfatydyloglicerol ma swój udział w specyficznym bramkowaniu.

Kanały bramkowane PG

Fosfatydyloglicerol (PG) to anionowy lipid, który aktywuje wiele kanałów, w tym większość kanałów aktywowanych PA. Fizjologiczny szlak sygnałowy nie jest dobrze zbadany, ale PLD może wytwarzać PG w obecności glicerolu, co sugeruje, że ten sam mechanizm, który, jak się sądzi, generuje lokalne gradienty PA, może również generować wysokie lokalne gradienty PG.

Kanały mechanowrażliwe

Wyspecjalizowany zestaw mechanowrażliwych kanałów jonowych jest bramkowany przez deformację lipidów w błonie w odpowiedzi na siłę mechaniczną. Uważa się, że teoria dotycząca błony lipidowej, zwanej „siłą lipidową”, bezpośrednio otwiera kanały jonowe. Kanały te obejmują kanały bakteryjne MscL i MscS, które otwierają się w odpowiedzi na ciśnienie lityczne. Wiele kanałów mechanowrażliwych wymaga do aktywności anionowych lipidów.

Kanały mogą również reagować na grubość membrany. Uważa się, że amfipatyczna helisa biegnąca wzdłuż wewnętrznej błony kanałów TREK-1 wykrywa zmiany w grubości błony i bramkuje kanał.

PEth to fosfolipidowy metabolit etanolu, który gromadzi się w błonie nerwowej i kompetycyjnie hamuje aktywację kanałów K+ przez PIP2.

Aktywacja przez zlokalizowaną produkcję lipidów

Uważa się, że gdy enzym tworzy kompleks z kanałem, wytwarza ligand w pobliżu kanału w stężeniach wyższych niż ligand w błonach objętościowych. Szacunki teoretyczne sugerują, że początkowe stężenie lipidu sygnałowego wytwarzanego w pobliżu kanału jonowego jest prawdopodobnie milimolowe; jednak ze względu na teoretyczne obliczenia dyfuzji lipidów w błonie uważano, że ligand dyfunduje zbyt szybko, aby aktywować kanał. Jednak Comoglio i współpracownicy wykazali eksperymentalnie, że enzym fosfolipaza D2 wiązał się bezpośrednio z TREK-1 i wytwarzał PA niezbędny do aktywacji kanału. Wniosek Comoglio i wsp. został eksperymentalnie potwierdzony, gdy wykazano, że stała dysocjacji PA dla TREK-1 wynosi 10 mikromol, a Kd jest znacznie słabsze niż stężenie masowe w błonie. Połączone te dane pokazują, że PA musi być lokalne w stężeniu blisko 100 mikromol lub więcej, co sugeruje, że dyfuzja lipidów jest w jakiś sposób ograniczona w błonie.

Aktywacja przez translokację białek błonowych

Teoretycznie kanały jonowe mogą być aktywowane przez ich dyfuzję lub przemieszczanie do wysokich stężeń lipidu sygnałowego. Mechanizm jest podobny do wytwarzania lokalnych wysokich stężeń lipidu sygnałowego, ale zamiast zmieniać stężenie lipidu w błonie w pobliżu kanału, kanał przemieszcza się do regionu błony komórkowej, który już zawiera wysokie stężenia lipidu sygnałowego. Zmiana, jakiej kanał doświadcza w składzie lipidów, może być znacznie szybsza i bez zmiany całkowitego stężenia lipidów w błonie.

Konkurencja lipidowa

Lipidy anionowe konkurują o miejsca wiązania w kanale jonowym. Podobnie jak w przypadku neuroprzekaźników, współzawodnictwo antagonisty odwraca działanie agonisty. W większości przypadków PA ma odwrotny efekt niż PIP2. Stąd, gdy PA wiąże się z kanałem, który jest aktywowany przez PIP2, PA hamuje działanie PIP2. Kiedy PA aktywuje kanał, PIP2 blokuje efekt hamowania kanałów przez PA.

Etanol Gdy etanol jest spożywany, fosfolipaza D włącza etanol do fosfolipidów, wytwarzając nienaturalny i długowieczny fosfatydyloetanol lipidowy (PEth) w procesie zwanym transfosfatydylacją. PEth konkuruje z PA, a konkurencja antagonizuje kanały TREK-1. Uważa się, że konkurencja PEth o kanał potasowy przyczynia się do znieczulającego działania etanolu i być może kaca.

Bibliografia