Lipid A - Lipid A

Struktura chemiczna lipidu A występująca w E. coli

Lipid A jest lipidem składnikiem endotoksyny ponosi odpowiedzialności za toksyczność z bakterii Gram-ujemnych . Jest to najbardziej wewnętrzny z trzech regionów lipopolisacharydu (LPS), zwanego również cząsteczką endotoksyny , a jego hydrofobowa natura pozwala mu zakotwiczyć LPS do błony zewnętrznej. Chociaż jego toksyczne działanie może być szkodliwe, wyczuwanie lipidu A przez ludzki układ odpornościowy może również mieć kluczowe znaczenie dla wystąpienia odpowiedzi immunologicznej na infekcję Gram-ujemną i późniejszej skutecznej walki z infekcją.

Skład chemiczny

Lipid A składa się z dwóch jednostek glukozaminy (węglowodan/cukier), połączonych wiązaniem β(1→6), z przyłączonymi łańcuchami acylowymi („ kwasy tłuszczowe ”) i normalnie zawierających jedną grupę fosforanową na każdym węglowodanie .

Uważa się, że optymalna struktura lipidu A aktywująca układ odpornościowy zawiera 6 łańcuchów acylowych. Cztery łańcuchy acylowe przyłączone bezpośrednio do cukrów glukozaminy to łańcuchy beta-hydroksyacylowe, zwykle o długości od 10 do 16 atomów węgla. Dwa dodatkowe łańcuchy acylowe są często przyłączone do grupy beta hydroksylowej. Lipid A E. coli , na przykład, typowo ma cztery łańcuchy hydroksyacylowe C14 przyłączone do cukrów i jeden C14 i jeden C12 przyłączone do grup beta-hydroksylowych.

Szlak biosyntezy lipidu A w E. coli został określony przez prace Christiana RH Raetza w ciągu ostatnich ponad 32 lat. Strukturę i wpływ lipidu A na komórki eukariotyczne określały i badały m.in. grupy Otto Westphala, Chrisa Galanosa, Ernsta T. Rietschela i Hajime Takahashi począwszy od lat 60. (Gmeiner, Luederitz, Westphal. Eur J Biochem 1969 )(Kamio&Takahashi J Biochem 1971)(Luederitz, Galanos i in., J Infect Dis 1973).

Biosynteza

Enzymy zaangażowane w syntezę lipidu A są konserwowane wśród Pseudomonas aeruginosa , Escherichia coli , Bordetella bronchiseptica i Salmonelli .

Synteza UDP-diacyloglukozaminy prekursora lipidu A
Synteza Lipidu IV a

Hamowanie i aktywacja odpowiedzi immunologicznej

Wiele zdolności LPS do aktywacji odporności można przypisać jednostce lipidu A. Jest bardzo silnym stymulatorem układu odpornościowego , aktywującym komórki (na przykład monocyty lub makrofagi ) w ilości pikogramów na mililitr.

Gdy występuje w organizmie w wysokich stężeniach podczas infekcji bakteriami Gram-ujemnymi, może wywołać wstrząs i śmierć w wyniku „niekontrolowanej” nadmiernej reakcji immunologicznej.

Lipid A o zmniejszonej liczbie łańcuchów acylowych (na przykład; cztery) może służyć jako inhibitor aktywacji immunologicznej indukowanej przez bakterie Gram-ujemne, a syntetyczne wersje tych inhibitorów ( Eritoran ) były w badaniach klinicznych w celu zapobiegania szkodliwym skutkom przez infekcje bakteryjne Gram-ujemne . Jednak badania zostały niedawno przerwane ze względu na brak skuteczności obserwowany u pacjentów cierpiących na ciężką sepsę.

Z drugiej strony zmodyfikowane wersje lipidu A można stosować jako składniki szczepionek ( adiuwantów ) w celu poprawy ich działania. Monofosforylowany lipid A (MPL) jest adiuwantem zatwierdzonym przez FDA, który składa się z niejednorodnej mieszaniny lipidu A z Salmonella minnesota R595. Główne rodzaje lipidu A obecne w MPL nie mają jednej z dwóch grup fosforanowych i pięciu łańcuchów acylowych. Inne prace wykazały, że usunięcie jednego lub dwóch łańcuchów acylowych z natywnego lipidu A może znacznie zmniejszyć aktywację odpowiedzi zapalnych.

Aktywność biologiczna LPS zależy od budowy chemicznej jego lipidu A. Przede wszystkim TLR4 jest wymagany do aktywacji odporności wrodzonej po rozpoznaniu LPS bakterii Gram-ujemnych . Zdolność układu TLR4 / MD-2 do odpowiedzi na różne rodzaje lipidu A jest klinicznie ważna. Bakterie chorobotwórcze mogą wykorzystywać LPS o niskiej aktywności biologicznej jego lipidu A, aby uniknąć właściwego rozpoznania przez kompleks TLR4 /MD-2, tłumiąc odpowiedź immunologiczną gospodarza i zwiększając ryzyko rozprzestrzeniania się bakterii. Z drugiej strony, taki lipid A nie byłby w stanie wywołać wstrząsu septycznego u podatnych pacjentów, czyniąc powikłania septyczne łatwiejszymi do opanowania. Jednak zdefiniowanie i zrozumienie, w jaki sposób nawet najmniejsze różnice strukturalne między bardzo podobnymi gatunkami lipidu A mogą wpływać na aktywację odpowiedzi immunologicznej, może dostarczyć mechanizmu dostrajania tych ostatnich i nowych wglądów w procesy immunomodulacyjne.

Mechanizm aktywacji komórek

Wykazano, że lipid A (i LPS) aktywuje komórki poprzez receptor Toll-podobny 4 ( TLR4 ), MD-2 i CD14 na powierzchni komórki. W konsekwencji analogi lipidu A, takie jak erytoran, mogą działać jako antagoniści TLR4 . Są opracowywane jako leki do leczenia nadmiernych reakcji zapalnych na infekcje bakteriami Gram-ujemnymi.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki