Wzmocnienie długoterminowe - Long-term potentiation

Wzmocnienie długoterminowe (LTP) to trwały wzrost siły synaptycznej po stymulacji synapsy chemicznej o wysokiej częstotliwości . Badania nad LTP są często przeprowadzane na wycinkach hipokampu , ważnego organu do uczenia się i zapamiętywania. W takich badaniach zapisy elektryczne są tworzone z komórek i wykreślane na wykresie, takim jak ten. Ten wykres porównuje odpowiedź na bodźce w synapsach, które przeszły LTP, z synapsami, które nie przeszły LTP. Synapsy, które przeszły LTP, mają zwykle silniejsze reakcje elektryczne na bodźce niż inne synapsy. Termin długotrwałe wzmocnienie pochodzi z faktu, że ten wzrost siły synaptycznej lub wzmocnienie trwa bardzo długo w porównaniu z innymi procesami wpływającymi na siłę synaptyczną.

W neuronauce , długotrwałe wzmocnienie ( LTP ) to trwałe wzmocnienie synaps w oparciu o najnowsze wzorce aktywności. Są to wzorce aktywności synaptycznej, które powodują długotrwały wzrost transmisji sygnału między dwoma neuronami . Przeciwieństwem LTP jest długotrwała depresja , która powoduje długotrwały spadek siły synaptycznej.

Jest to jedno z kilku zjawisk leżących u podstaw plastyczności synaptycznej , zdolności synaps chemicznych do zmiany ich siły. Ponieważ uważa się, że wspomnienia są kodowane przez modyfikację siły synaptycznej , LTP jest powszechnie uważane za jeden z głównych mechanizmów komórkowych leżących u podstaw uczenia się i pamięci .

LTP został odkryty w hipokampie królika przez Terje Lømo w 1966 roku i od tego czasu pozostaje popularnym przedmiotem badań. Wiele współczesnych badań nad LTP ma na celu lepsze zrozumienie jego podstawowej biologii, podczas gdy inne mają na celu ustalenie związku przyczynowego między LTP a uczeniem się behawioralnym. Jeszcze inni próbują opracować metody, farmakologiczne lub inne, wzmocnienia LTP w celu poprawy uczenia się i pamięci. LTP jest również przedmiotem badań klinicznych , m.in. w zakresie choroby Alzheimera i medycyny uzależnień .

Historia

Wczesne teorie uczenia się

Dziewiętnastowieczny neuroanatom Santiago Ramón y Cajal zaproponował, że wspomnienia mogą być przechowywane w synapsach , połączeniach między neuronami, które umożliwiają ich komunikację.

Pod koniec XIX wieku naukowcy ogólnie uznali, że liczba neuronów w mózgu osoby dorosłej (około 100 miliardów) nie wzrasta znacząco wraz z wiekiem, co daje neurobiologom dobry powód, by sądzić, że wspomnienia na ogół nie są wynikiem produkcji nowych neuronów. Wraz z tą świadomością pojawiła się potrzeba wyjaśnienia, w jaki sposób mogą powstawać wspomnienia przy braku nowych neuronów.

Hiszpański neuroanatomistka Santiago Ramón y Cajal był jednym z pierwszych zaproponować mechanizm uczenia się, które nie wymaga tworzenia nowych neuronów. W swoim wykładzie Croonian Lecture z 1894 roku zaproponował, że zamiast tego można tworzyć wspomnienia poprzez wzmacnianie połączeń między istniejącymi neuronami w celu poprawy skuteczności ich komunikacji. Teoria Hebbowska , wprowadzona przez Donalda Hebba w 1949 roku, powtórzyła idee Ramóna y Cajala, dalej proponując, że komórki mogą rozwijać nowe połączenia lub podlegać przemianom metabolicznym i synaptycznym, które zwiększają ich zdolność do komunikowania się i tworzenia neuronowej sieci doświadczeń:

Załóżmy, że utrzymywanie się lub powtarzanie aktywności pogłosowej (lub „śladu”) ma tendencję do wywoływania trwałych zmian komórkowych, które zwiększają jej stabilność.... Kiedy akson komórki A jest wystarczająco blisko, aby pobudzić komórkę B i wielokrotnie lub uporczywie bierze udział w jej odpalaniu, pewien proces wzrostu lub przemiana metaboliczna zachodzi w jednej lub obu komórkach tak, że wydajność A, jako jednej z komórek odpalających B, jest zwiększona.

Eric Kandel (1964) i współpracownicy byli jednymi z pierwszych badaczy, którzy odkryli długotrwałe wzmocnienie podczas pracy z ślimakiem morskim Aplysia. Próbowali zastosować warunkowanie behawioralne do różnych komórek w sieci neuronowej ślimaka. Ich wyniki wykazały zmiany siły synaptycznej, a naukowcy zasugerowali, że może to być spowodowane podstawową formą uczenia się zachodzącą w ślimaku.

Chociaż te teorie tworzenia pamięci są obecnie dobrze ugruntowane, jak na swoje czasy były dalekowzroczne: neurobiolodzy i psychologowie końca XIX i początku XX wieku nie byli wyposażeni w techniki neurofizjologiczne niezbędne do wyjaśnienia biologicznych podstaw uczenia się zwierząt. Umiejętności te pojawiły się dopiero w drugiej połowie XX wieku, mniej więcej w tym samym czasie, co odkrycie długotrwałego wzmocnienia.

Odkrycie

LTP po raz pierwszy odkryto w hipokampie królika . U ludzi hipokamp znajduje się w przyśrodkowym płacie skroniowym . Ta ilustracja dolnej części ludzkiego mózgu przedstawia hipokamp zaznaczony na czerwono. Przedni płat jest na górze rysunku i płacie potylicznym znajduje się na dole.

LTP został po raz pierwszy zaobserwowany przez Terje Lømo w 1966 roku w Oslo w Norwegii , laboratorium Pera Andersena . Tam Lømo przeprowadził serię eksperymentów neurofizjologicznych na znieczulonych królikach, aby zbadać rolę hipokampu w pamięci krótkotrwałej .

Eksperymenty Lømo skupiały się na połączeniach, czyli synapsach, od drogi perforowanej do zakrętu zębatego . Eksperymenty te przeprowadzono poprzez stymulację włókien presynaptycznych szlaku perforacyjnego i rejestrowanie odpowiedzi z kolekcji komórek postsynaptycznych zakrętu zębatego. Zgodnie z oczekiwaniami, pojedynczy impuls stymulacji elektrycznej do włókien szlaku perforacyjnego wywołał pobudzające potencjały postsynaptyczne (EPSP) w komórkach zakrętu zębatego. Nieoczekiwanie Lømo zaobserwował, że odpowiedź komórek postsynaptycznych na te pojedyncze bodźce impulsowe może być wzmocniona przez długi czas, jeśli po raz pierwszy dostarczy zestaw bodźców o wysokiej częstotliwości do włókien presynaptycznych. Gdy zastosowano taki ciąg bodźców, kolejne bodźce jednoimpulsowe wywoływały silniejsze, przedłużone EPSP w populacji komórek postsynaptycznych. Zjawisko to, w którym bodziec o wysokiej częstotliwości może wywołać długotrwałe wzmocnienie reakcji komórek postsynaptycznych na kolejne bodźce impulsowe, nazwano początkowo „długotrwałym wzmocnieniem”.

Timothy Bliss , który dołączył do laboratorium Andersena w 1968, współpracował z Lømo, aw 1973 obaj opublikowali pierwszą charakterystykę długotrwałego wzmocnienia w hipokampie królika . Bliss i Tony Gardner-Medwin opublikowali podobny raport o długotrwałym potencjale u przebudzonego zwierzęcia, który ukazał się w tym samym wydaniu, co raport Bliss i Lømo. W 1975 roku Douglas i Goddard zaproponowali „długotrwałe wzmocnienie” jako nową nazwę zjawiska długotrwałego wzmocnienia. Andersen zasugerował, że autorzy wybrali „długoterminowe wzmocnienie”, być może ze względu na łatwo wymawiany akronim „LTP”.

Modele i teoria

Synapsa jest wielokrotnie stymulowana.
Więcej receptorów dendrytycznych.
Więcej neuroprzekaźników.
Silniejsze połączenie między neuronami.

Fizyczny i biologiczny mechanizm LTP wciąż nie jest poznany, ale opracowano kilka udanych modeli. [1] Badania kolców dendrytycznych , wystających struktur na dendrytach, które fizycznie rosną i cofają się w ciągu minut lub godzin, sugerują związek między oporem elektrycznym kręgosłupa a efektywną siłą synaps, ze względu na ich związek z wewnątrzkomórkowymi przejściowymi zmianami wapnia . Modele matematyczne, takie jak teoria BCM , która zależy również od wewnątrzkomórkowego wapnia w odniesieniu do bramek napięciowych receptora NMDA , były opracowywane od lat 80. XX wieku i modyfikują tradycyjny model uczenia się a priori Hebbowskiego z uzasadnieniem zarówno biologicznym, jak i eksperymentalnym. Jeszcze inni proponowali przeorganizowanie lub zsynchronizowanie związku między regulacją receptora, LTP i siłą synaptyczną.

Rodzaje

Od czasu jego pierwotnego odkrycia w hipokampie królika, LTP obserwowano w wielu innych strukturach nerwowych, w tym w korze mózgowej , móżdżku , ciele migdałowatym i wielu innych. Robert Malenka, wybitny badacz LTP, zasugerował, że LTP może nawet występować we wszystkich synapsach pobudzających w mózgu ssaków.

Różne obszary mózgu wykazują różne formy LTP. Specyficzny typ LTP wykazywany między neuronami zależy od wielu czynników. Jednym z takich czynników jest wiek organizmu, w którym obserwuje się LTP. Na przykład mechanizmy molekularne LTP w niedojrzałym hipokampie różnią się od mechanizmów leżących u podstaw LTP w hipokampie dorosłych. Szlaki sygnalizacyjne wykorzystywane przez konkretną komórkę również przyczyniają się do specyficznego rodzaju obecnego LTP. Na przykład, niektóre typy hipokampa LTP zależą od receptora NMDA , inne mogą zależeć od metabotropowego receptora glutaminianu (mGluR), podczas gdy jeszcze inne zależą całkowicie od innej cząsteczki. Różnorodność szlaków sygnalizacyjnych, które przyczyniają się do LTP, oraz szeroka dystrybucja tych różnych szlaków w mózgu są powodami, dla których typ LTP wykazywany między neuronami zależy tylko częściowo od anatomicznej lokalizacji, w której obserwuje się LTP. Na przykład, LTP w obocznym szlaku Schaffera hipokampa jest zależny od receptora NMDA - zostało to udowodnione przez zastosowanie AP5 , antagonisty receptora NMDA, który zapobiegał LTP w tym szlaku. Odwrotnie, LTP w szlaku włókien kiciastych jest niezależny od receptora NMDA, mimo że oba szlaki znajdują się w hipokampie.

Aktywność pre- i postsynaptyczna wymagana do indukcji LTP to inne kryteria, według których klasyfikuje się LTP. Ogólnie rzecz biorąc, umożliwia to klasyfikację LTP na mechanizmy hebbowskie, niehebbowskie i antyhebbowskie. Zapożyczając swoją nazwę od postulatu Hebba , podsumowanego maksymą, że „komórki, które razem się odpalają , łączą się ze sobą”, Hebbian LTP wymaga jednoczesnej depolaryzacji pre- i postsynaptycznej do indukcji. Niehebbowskie LTP to rodzaj LTP, który nie wymaga takiej jednoczesnej depolaryzacji komórek pre- i postsynaptycznych; przykład tego występuje w szlaku hipokampa z włókien kiciastych. Szczególny przypadek niehebbowskiego LTP, antyhebbowskiego LTP wyraźnie wymaga jednoczesnej depolaryzacji presynaptycznej i względnej hiperpolaryzacji postsynaptycznej do jego indukcji.

Dzięki przewidywalnej organizacji i łatwo indukowalnemu LTP, hipokamp CA1 stał się prototypowym miejscem badań LTP ssaków. W szczególności, LTP zależne od receptora NMDA w hipokampie dorosłych CA1 jest najszerzej badanym typem LTP i dlatego jest przedmiotem niniejszego artykułu.

Nieruchomości

LTP zależne od receptora NMDA wykazuje kilka właściwości, w tym specyficzność wejściową, asocjatywność, kooperatywność i trwałość.

Specyfika wejścia
Po wywołaniu LTP w jednej synapsie nie rozprzestrzenia się na inne synapsy; raczej LTP jest specyficzne dla wejścia . Długotrwałe wzmocnienie jest propagowane tylko w tych synapsach zgodnie z zasadami asocjatywności i kooperatywności. Jednak specyfika wejściowa LTP może być niepełna na krótkich dystansach. Jeden model wyjaśniający specyfikę wejścia LTP został przedstawiony przez Freya i Morrisa w 1997 roku i jest nazywany hipotezą znakowania i przechwytywania synaptycznego .
Łączność
Asocjatywność odnosi się do obserwacji, że gdy słaba stymulacja jednego szlaku jest niewystarczająca do indukcji LTP, jednoczesna silna stymulacja innego szlaku będzie indukować LTP na obu szlakach.
Współpraca
LTP może być indukowane albo przez silną stymulację tężcową pojedynczego szlaku do synapsy, albo wspólnie poprzez słabszą stymulację wielu. Gdy jedna ścieżka prowadząca do synapsy jest słabo stymulowana, powoduje to niewystarczającą depolaryzację postsynaptyczną do indukcji LTP. W przeciwieństwie do tego, gdy słabe bodźce są stosowane do wielu szlaków, które zbiegają się na pojedynczym skrawku błony postsynaptycznej, poszczególne generowane depolaryzacje postsynaptyczne mogą wspólnie depolaryzować komórkę postsynaptyczną na tyle, aby wspólnie indukować LTP. Tagowanie synaptyczne, omówione później, może być powszechnym mechanizmem leżącym u podstaw asocjatywności i kooperacji. Bruce McNaughton twierdzi, że jakakolwiek różnica między asocjatywnością a kooperatywnością jest ściśle semantyczna. Eksperymenty przeprowadzone przez stymulację szeregu pojedynczych kolców dendrytycznych wykazały, że kooperacja synaptyczna przez zaledwie dwa sąsiednie kolce dendrytyczne zapobiega długotrwałej depresji (LTD), umożliwiającej jedynie LTP.
Trwałość
LTP jest trwałe , trwa od kilku minut do wielu miesięcy i to właśnie ta trwałość oddziela LTP od innych form plastyczności synaptycznej .

Faza wczesna

Wczesna faza LTP, której jeden z modeli pokazano tutaj, jest niezależna od syntezy białek.
Ca2 + /calmodulin-zależna kinaza białkowa II (CaMKII) wydaje się być ważnym mediatorem wczesnej, niezależnej od syntezy białek fazy LTP.

Utrzymanie

Podczas gdy indukcja pociąga za sobą przejściową aktywację CaMKII i PKC , utrzymanie E-LTP (wczesnej postaci LTP) charakteryzuje się ich trwałą aktywacją. Na tym etapie PKMz ( kinaza białkowa Mζ ), która nie jest zależna od wapnia, staje się autonomicznie aktywna. W konsekwencji są w stanie przeprowadzić zdarzenia fosforylacji, które leżą u podstaw ekspresji E-LTP.

Wyrażenie

Fosforylacja to reakcja chemiczna, w której mała grupa fosforanowa jest dodawana do innej cząsteczki, aby zmienić jej aktywność. Autonomicznie aktywne CaMKII i PKC wykorzystują fosforylację do realizacji dwóch głównych mechanizmów leżących u podstaw ekspresji E-LTP. Po pierwsze, i co najważniejsze, fosforylują istniejące receptory AMPA, aby zwiększyć ich aktywność. Po drugie, pośredniczą lub modulują insercję dodatkowych receptorów AMPA do błony postsynaptycznej. Co ważne, dostarczanie receptorów AMPA do synapsy podczas E-LTP jest niezależne od syntezy białek . Osiąga się to dzięki niesynaptycznej puli receptorów AMPA sąsiadującej z błoną postsynaptyczną. Gdy nadejdzie odpowiedni bodziec indukujący LTP, niesynaptyczne receptory AMPA są szybko przemieszczane do błony postsynaptycznej pod wpływem kinaz białkowych. Jak wspomniano wcześniej, receptory AMPA są najobficiej występującymi w mózgu receptorami glutaminianu i pośredniczą w większości jego pobudzającej aktywności. Zwiększając wydajność i liczbę receptorów AMPA w synapsie, przyszłe bodźce pobudzające generują silniejsze reakcje postsynaptyczne.

Chociaż powyższy model E-LTP opisuje całkowicie postsynaptyczne mechanizmy indukcji, utrzymywania i ekspresji, dodatkowy składnik ekspresji może wystąpić presynaptycznie. Jedną z hipotez tego presynaptycznego ułatwienia jest to, że utrzymująca się aktywność CaMKII w komórce postsynaptycznej podczas E-LTP może prowadzić do syntezy „przesłańca wstecznego”, omówionego później. Zgodnie z tą hipotezą nowo zsyntetyzowany przekaźnik przemieszcza się przez szczelinę synaptyczną z komórki postsynaptycznej do komórki presynaptycznej, prowadząc do łańcucha zdarzeń, które ułatwiają presynaptyczną odpowiedź na kolejne bodźce. Takie zdarzenia mogą obejmować wzrost liczby pęcherzyków neuroprzekaźników, prawdopodobieństwo uwolnienia pęcherzyków lub jedno i drugie. Oprócz przekaźnika wstecznego odpowiedzialnego za ekspresję presynaptyczną we wczesnym LTP , przekaźnik wsteczny może również odgrywać rolę w ekspresji późnego LTP.

Faza późna

Uważa się, że wczesna i późna faza LTP komunikuje się za pośrednictwem kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK).

Późne LTP (L-LTP) jest naturalnym rozszerzeniem E-LTP. W przeciwieństwie do E-LTP, który jest niezależny od syntezy białek, L-LTP wymaga transkrypcji genów i syntezy białek w komórce postsynaptycznej. Istnieją dwie fazy L-LTP: pierwsza zależy od syntezy białek, podczas gdy druga zależy zarówno od transkrypcji genów, jak i syntezy białek. Fazy ​​te są czasami nazywane odpowiednio LTP2 i LTP3, przy czym E-LTP określa się w tej nomenklaturze jako LTP1.

Wprowadzenie

Późne LTP jest indukowane przez zmiany w ekspresji genów i syntezie białek spowodowane ciągłą aktywacją kinaz białkowych aktywowanych podczas E-LTP, takich jak MAPK. W rzeczywistości MAPK – w szczególności podrodzina MAPK kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK) – może być ogniwem molekularnym między E-LTP i L-LTP, ponieważ wiele kaskad sygnałowych zaangażowanych w E-LTP, w tym CaMKII i PKC, może się zbiegać na ERK. Ostatnie badania wykazały, że indukcja L-LTP może zależeć od zbieżnych zdarzeń molekularnych, a mianowicie aktywacji PKA i napływu wapnia, które zbiegają się w CRTC1 (TORC1), silnym koaktywatorze transkrypcyjnym dla białka wiążącego element odpowiedzi cAMP (CREB). Ten wymóg koincydencji molekularnej doskonale wyjaśnia asocjacyjny charakter LTP i przypuszczalnie uczenia się.

Utrzymanie

Po aktywacji ERK może fosforylować wiele cząsteczek cytoplazmatycznych i jądrowych, co ostatecznie prowadzi do syntezy białek i zmian morfologicznych obserwowanych w L-LTP. Te cząsteczki cytoplazmatyczne i jądrowe mogą zawierać czynniki transkrypcyjne, takie jak CREB. Zmiany aktywności czynnika transkrypcyjnego, w których pośredniczy ERK, mogą wywołać syntezę białek, które leżą u podstaw utrzymania L-LTP. Jedną z takich cząsteczek może być kinaza białkowa Mζ (PKMζ), trwale aktywna kinaza, której synteza wzrasta po indukcji LTP. PKMζ jest nietypową izoformą PKC, która nie posiada podjednostki regulatorowej, a zatem pozostaje konstytutywnie aktywna. W przeciwieństwie do innych kinaz, które pośredniczą w LTP, PKMζ jest aktywne nie tylko w ciągu pierwszych 30 minut po indukcji LTP; raczej PKMζ staje się wymogiem utrzymania LTP tylko w późnej fazie LTP. PKMζ wydaje się zatem mieć znaczenie dla trwałości pamięci i oczekuje się, że będzie ważna w utrzymaniu pamięci długotrwałej . Rzeczywiście, podanie inhibitora PKMζ do hipokampu szczura skutkuje amnezją wsteczną z nienaruszoną pamięcią krótkotrwałą ; PKMζ nie odgrywa roli w tworzeniu pamięci krótkotrwałej. Ostatnio wykazano, że PKMζ leży u podstaw utrzymywania L-LTP poprzez kierowanie ruchem i reorganizacją białek w rusztowaniu synaptycznym, które leżą u podstaw ekspresji L-LTP. Jeszcze niedawno transgeniczne myszy pozbawione PKMζ wykazują normalne LTP, co kwestionuje konieczność PKMζ.

Długotrwała stabilizacja zmian synaptycznych jest również determinowana przez równoległy wzrost struktur pre- i postsynaptycznych, takich jak aksonal bouton , kręgosłup dendrytyczny i gęstość postsynaptyczna . Wykazano, że na poziomie molekularnym wzrost postsynaptycznych białek rusztowania PSD-95 i Homer1c koreluje ze stabilizacją powiększenia synaptycznego.

Wyrażenie

Znane są tożsamości tylko kilku białek syntetyzowanych podczas L-LTP. Uważa się, że niezależnie od ich tożsamości przyczyniają się do wzrostu liczby kolców dendrytycznych , pola powierzchni i wrażliwości postsynaptycznej na neuroprzekaźniki związane z ekspresją L-LTP. To ostatnie może być spowodowane częściowo zwiększoną syntezą receptorów AMPA podczas L-LTP. Późne LTP jest również związane z presynaptyczną syntezą synaptotagminy i wzrostem liczby pęcherzyków synaptycznych , co sugeruje, że L-LTP indukuje syntezę białek nie tylko w komórkach postsynaptycznych, ale również w komórkach presynaptycznych. Jak wspomniano wcześniej, aby indukcja postsynaptycznego LTP skutkowała syntezą białek presynaptycznych, musi istnieć komunikacja między komórką postsynaptyczną a komórką presynaptyczną. Może to nastąpić poprzez syntezę przekaźnika wstecznego, omówionego później.

Nawet w badaniach ograniczonych do zdarzeń postsynaptycznych badacze nie określili lokalizacji syntezy białek leżącej u podstaw L-LTP. W szczególności nie jest jasne, czy synteza białek zachodzi w ciele komórki postsynaptycznej , czy w jej dendrytach . Pomimo zaobserwowania rybosomów (głównych składników maszynerii syntezy białek) w dendrytach już w latach 60. XX wieku, przeważało przekonanie, że ciało komórki jest dominującym miejscem syntezy białek w neuronach. To rozumowanie nie zostało poważnie zakwestionowane aż do lat 80. XX wieku, kiedy badacze donieśli, że zaobserwowali syntezę białek w dendrytach, których połączenie z ciałem komórkowym zostało zerwane. Niedawno badacze wykazali, że ten rodzaj lokalnej syntezy białek jest niezbędny w przypadku niektórych typów LTP.

Jednym z powodów popularności hipotezy lokalnej syntezy białek jest to, że dostarcza ona możliwego mechanizmu swoistości związanej z LTP. W szczególności, jeśli rzeczywiście lokalna synteza białek leży u podstaw L-LTP, tylko kolce dendrytyczne otrzymujące bodźce indukujące LTP będą podlegać LTP; wzmocnienie nie będzie propagowane do sąsiednich synaps. W przeciwieństwie do tego, globalna synteza białek, która zachodzi w ciele komórki, wymaga, aby białka były wysyłane do każdego obszaru komórki, w tym do synaps, które nie otrzymały bodźców indukujących LTP. Podczas gdy lokalna synteza białek zapewnia mechanizm specyficzności, globalna synteza białek wydaje się bezpośrednio go naruszać. Jednak, jak omówiono później, hipoteza znakowania synaptycznego z powodzeniem godzi globalną syntezę białek, specyficzność synaps i asocjatywność.

Sygnalizacja wsteczna

Sygnalizacja wsteczna jest hipotezą, która próbuje wyjaśnić, że chociaż LTP jest indukowane i wyrażane postsynaptycznie, niektóre dowody sugerują, że jest ono również wyrażane presynaptycznie. Hipoteza bierze swoją nazwę, ponieważ normalna transmisja synaptyczna jest kierunkowa i przebiega od komórki presynaptycznej do postsynaptycznej. Aby indukcja zaszła postsynaptycznie i była częściowo wyrażona presynaptycznie, wiadomość musi podróżować z komórki postsynaptycznej do komórki presynaptycznej w kierunku wstecznym (odwrotnym). Tam wiadomość prawdopodobnie inicjuje kaskadę zdarzeń, która prowadzi do presynaptycznego składnika ekspresji, takiego jak zwiększone prawdopodobieństwo uwolnienia pęcherzyków neuroprzekaźników .

Sygnalizacja wsteczna jest obecnie przedmiotem kontrowersji, ponieważ niektórzy badacze nie uważają, że komórka presynaptyczna w ogóle przyczynia się do ekspresji LTP. Nawet wśród zwolenników tej hipotezy istnieją kontrowersje dotyczące tożsamości posłańca. Wczesne myśli koncentrowały się na tlenku azotu , podczas gdy najnowsze dowody wskazują na białka adhezyjne .

Tagowanie synaptyczne

Zanim hipoteza lokalnej syntezy białek zyskała znaczące poparcie, panowała ogólna zgoda, że ​​synteza białek leżąca u podstaw L-LTP zachodziła w ciele komórki. Ponadto sądzono, że produkty tej syntezy są rozprowadzane w całej komórce w niespecyficzny sposób. W związku z tym konieczne stało się wyjaśnienie, w jaki sposób synteza białek może zachodzić w ciele komórki bez naruszania specyficzności wejściowej LTP. Hipoteza znakowania synaptycznego ma na celu rozwiązanie trudnego problemu komórki syntezy białek w ciele komórki, ale zapewnienie, że docierają one tylko do synaps, które otrzymały bodźce indukujące LTP.

Hipoteza znakowania synaptycznego sugeruje, że „znacznik synaptyczny” jest syntetyzowany w synapsach, które otrzymały bodźce indukujące LTP, i że ten znacznik synaptyczny może służyć do wychwytywania białek związanych z plastycznością, transportowanych z ciała komórki na całą komórkę. Badania nad LTP w ślimaku morskim Aplysia californica wskazały na znakowanie synaptyczne jako mechanizm specyficzności wejściowej LTP. Istnieją pewne dowody na to, że biorąc pod uwagę dwie odległe od siebie synapsy, bodziec indukujący LTP w jednej synapsie kieruje kilkoma kaskadami sygnalizacyjnymi (opisanymi wcześniej), które inicjują ekspresję genów w jądrze komórkowym. W tej samej synapsie (ale nie synapsie niestymulowanej) lokalna synteza białek tworzy krótkotrwały (mniej niż trzy godziny) znacznik synaptyczny. Produkty ekspresji genów są rozprowadzane globalnie przez komórkę, ale są wychwytywane tylko przez synapsy, które wyrażają znacznik synaptyczny. W ten sposób wzmacniane są tylko synapsy odbierające bodźce indukujące LTP, co wskazuje na specyficzność wejściową LTP.

Hipoteza znacznika synaptycznego może również wyjaśniać asocjatywność i kooperatywność LTP. Asocjatywność ( patrz Właściwości ) obserwuje się, gdy jedna synapsa jest pobudzana stymulacją indukującą LTP, podczas gdy oddzielna synapsa jest tylko słabo stymulowana. Podczas gdy można by oczekiwać, że tylko silnie stymulowana synapsa ulegnie LTP (ponieważ sama słaba stymulacja jest niewystarczająca do wywołania LTP w którejkolwiek synapsie), w rzeczywistości obie synapsy ulegną LTP. Chociaż słabe bodźce nie są w stanie wywołać syntezy białek w ciele komórki, mogą skłonić do syntezy znacznika synaptycznego. Jednoczesna silna stymulacja oddzielnego szlaku, zdolnego do indukowania syntezy białek ciała komórki, może następnie spowodować produkcję białek związanych z plastycznością, które są transportowane w całej komórce. Gdy obie synapsy wyrażają znacznik synaptyczny, obie wychwytują produkty białkowe, powodując ekspresję LTP zarówno w silnie stymulowanych, jak i słabo stymulowanych szlakach.

Kooperatywność obserwuje się, gdy dwie synapsy są aktywowane słabymi bodźcami niezdolnymi do indukowania LTP podczas indywidualnej stymulacji. Ale przy jednoczesnej słabej stymulacji obie synapsy przechodzą LTP w sposób kooperacyjny. Znakowanie synaptyczne nie wyjaśnia, w jaki sposób wiele słabych bodźców może skutkować bodźcem zbiorowym wystarczającym do wywołania LTP (wyjaśnia to postsynaptyczne sumowanie EPSP opisane wcześniej). Znakowanie synaptyczne wyjaśnia raczej zdolność słabo stymulowanych synaps, z których żadna nie jest zdolna do niezależnego generowania LTP, do odbierania produktów syntezy białek zainicjowanych wspólnie. Jak poprzednio, można to osiągnąć poprzez syntezę lokalnego znacznika synaptycznego po słabej stymulacji synaptycznej.

Modulacja

Proponowane modulatory LTP
Modulator Cel
Receptor β-adrenergiczny cAMP, wzmocnienie MAPK
Syntaza tlenku azotu Cyklaza guanylylowa, PKG, NMDAR
Receptor dopaminy cAMP, wzmocnienie MAPK
Metabotropowy receptor glutaminianu PKC, wzmocnienie MAPK

Jak opisano wcześniej, cząsteczki leżące u podstaw LTP można sklasyfikować jako mediatory lub modulatory. Mediatorem LTP jest cząsteczka, taka jak receptor NMDA lub wapń, której obecność i aktywność jest niezbędna do wytwarzania LTP w prawie wszystkich warunkach. Natomiast modulator jest cząsteczką, która może zmieniać LTP, ale nie jest niezbędna do jego wytwarzania lub ekspresji.

Oprócz szlaków sygnalizacyjnych opisanych powyżej, hipokampowy LTP może być zmieniany przez różne modulatory. Na przykład, hormon steroidowy estradiol może wzmacniać LTP poprzez napędzanie fosforylacji CREB i późniejszego wzrostu kręgosłupa dendrytycznego . Dodatkowo, agoniści receptora β-adrenergicznego , tacy jak noradrenalina, mogą zmieniać zależną od syntezy białek późną fazę LTP. Aktywność syntazy tlenku azotu może również skutkować późniejszą aktywacją cyklazy guanylowej i PKG. Podobnie, aktywacja receptorów dopaminowych może wzmocnić LTP poprzez szlak sygnałowy cAMP/PKA.

Związek z pamięcią behawioralną

Podczas gdy długoterminowe wzmocnienie synaps w kulturze komórkowej wydaje się stanowić elegancki substrat dla uczenia się i pamięci, wkładu LTP w uczenie się behawioralne — to znaczy uczenie się na poziomie całego organizmu — nie można po prostu ekstrapolować z badań in vitro . Z tego powodu wiele wysiłku włożono w ustalenie, czy LTP jest wymogiem uczenia się i zapamiętywania żywych zwierząt. Z tego powodu LTP odgrywa również kluczową rolę w przetwarzaniu strachu .

Pamięć przestrzenna

Labirynt wodny Morrisa zadanie zostało wykorzystane do wykazania konieczności receptorów NMDA w tworzeniu wspomnienia przestrzenne .

W 1986 roku Richard Morris dostarczył jednych z pierwszych dowodów na to, że LTP jest rzeczywiście potrzebne do tworzenia wspomnień in vivo . Przetestował pamięć przestrzenną szczurów, modyfikując farmakologicznie ich hipokamp, ​​strukturę mózgu, której rola w uczeniu przestrzennym jest dobrze znana. Szczury trenowano w labiryncie wodnym Morrisa , zadaniu pamięci przestrzennej, w którym szczury pływają w kałuży mętnej wody, dopóki nie zlokalizują platformy ukrytej pod jego powierzchnią. Podczas tego ćwiczenia oczekuje się, że normalne szczury kojarzą położenie ukrytej platformy z istotnymi wskazówkami umieszczonymi w określonych miejscach na obwodzie labiryntu. Po treningu jednej grupie szczurów hipokamp kąpano w blokującym receptory NMDA APV , podczas gdy druga grupa służyła jako kontrolna . Obie grupy poddano następnie zadaniu pamięci przestrzennej labiryntu wodnego. Szczury w grupie kontrolnej były w stanie zlokalizować platformę i uciec z puli, podczas gdy sprawność szczurów traktowanych APV była znacznie pogorszona. Ponadto, po pobraniu skrawków hipokampu z obu grup, LTP było łatwo indukowane u kontroli, ale nie mogło być indukowane w mózgach szczurów traktowanych APV. Dostarczyło to wczesnych dowodów na to, że receptor NMDA — a co za tym idzie, LTP — był wymagany przynajmniej w niektórych rodzajach uczenia się i zapamiętywania.

Podobnie Susumu Tonegawa wykazał w 1996 r., że obszar CA1 hipokampa ma kluczowe znaczenie dla tworzenia pamięci przestrzennych u żywych myszy. Tak zwane komórki miejsca znajdujące się w tym regionie stają się aktywne tylko wtedy, gdy szczur znajduje się w określonym miejscu — zwanym polem miejsca — w środowisku. Ponieważ te pola miejsc są rozmieszczone w całym środowisku, jedną z interpretacji jest to, że grupy komórek miejsca tworzą mapy w hipokampie. Dokładność tych map określa, jak dobrze szczur uczy się o swoim środowisku, a tym samym jak dobrze może się nim poruszać. Tonegawa odkrył, że poprzez osłabienie receptora NMDA, a konkretnie poprzez genetyczne usunięcie podjednostki NR1 w regionie CA1, generowane pola miejsca były znacznie mniej specyficzne niż te w grupie kontrolnej. Oznacza to, że myszy wytwarzały wadliwe mapy przestrzenne, gdy ich receptory NMDA były uszkodzone. Zgodnie z oczekiwaniami myszy te radziły sobie bardzo słabo w zadaniach przestrzennych w porównaniu z kontrolami, co dodatkowo potwierdza rolę LTP w uczeniu przestrzennym.

Wykazano również, że zwiększona aktywność receptora NMDA w hipokampie powoduje zwiększenie LTP i ogólną poprawę uczenia się przestrzennego. W 1999 roku Tang i in . wyprodukowali linię myszy ze wzmocnioną funkcją receptora NMDA poprzez nadekspresję podjednostki NR2B w hipokampie. Powstałe inteligentne myszy, nazywane „myszami Doogie” na cześć fikcyjnego, cudownego doktora Doogiego Howsera , miały większe LTP i celowały w zadaniach uczenia przestrzennego, wzmacniając znaczenie LTP w tworzeniu wspomnień zależnych od hipokampa.

Unikanie hamowania

W 2006 r. Jonathan Whitlock i współpracownicy przedstawili serię eksperymentów, które dostarczyły prawdopodobnie najsilniejszych dowodów na rolę LTP w pamięci behawioralnej, argumentując, że aby stwierdzić, że LTP leży u podstaw uczenia behawioralnego, oba procesy muszą zarówno naśladować, jak i blokować się nawzajem. Wykorzystując paradygmat uczenia się hamującego unikania, naukowcy szkolili szczury w dwukomorowym aparacie z jasnymi i ciemnymi komorami, przy czym ta ostatnia była wyposażona w urządzenie, które powodowało wstrząs stopy szczura po wejściu. Analiza synaps CA1 hipokampa wykazała, że ​​hamujący trening unikania indukował in vivo fosforylację receptora AMPA tego samego typu, co obserwowana w LTP in vitro ; to znaczy, trening unikania hamującego naśladował LTP. Ponadto synapsy wzmocnione podczas treningu nie mogły być dalej wzmacniane przez eksperymentalne manipulacje, które w przeciwnym razie wywołałyby LTP; to znaczy, trening hamujący unikanie blokuje LTP. W odpowiedzi na artykuł Timothy Bliss i współpracownicy zauważyli, że te i związane z nimi eksperymenty „znacząco rozwijają argumentację za LTP jako neuronowym mechanizmem pamięci”.

Znaczenie kliniczne

Rola LTP w chorobie jest mniej jasna niż jego rola w podstawowych mechanizmach plastyczności synaptycznej . Jednak zmiany w LTP mogą przyczyniać się do wielu chorób neurologicznych , w tym depresji , choroby Parkinsona , epilepsji i bólu neuropatycznego . Upośledzone LTP może również odgrywać rolę w chorobie Alzheimera i uzależnieniu od narkotyków .

Choroba Alzheimera

Nieprawidłowe przetwarzanie białka prekursorowego amyloidu (APP) w chorobie Alzheimera zaburza LTP i uważa się, że prowadzi do wczesnego pogorszenia funkcji poznawczych u osób z tą chorobą.

LTP cieszy się dużym zainteresowaniem wśród tych, którzy badają chorobę Alzheimera (AD), chorobę neurodegeneracyjną, która powoduje znaczne pogorszenie funkcji poznawczych i demencję . Wiele z tych pogorszeń występuje w związku ze zmianami zwyrodnieniowymi w hipokampie i innych strukturach przyśrodkowego płata skroniowego . Ze względu na dobrze ugruntowaną rolę hipokampu w LTP, niektórzy sugerują, że pogorszenie funkcji poznawczych obserwowane u osób z AD może wynikać z upośledzenia LTP.

W przeglądzie literatury z 2003 r. Rowan i in. zaproponował jeden model wpływu na LTP w AD. AD wydaje się wynikać, przynajmniej częściowo, z nieprawidłowego przetwarzania białka prekursorowego amyloidu (APP). Wynikiem tego nieprawidłowego przetwarzania jest nagromadzenie fragmentów tego białka, zwanego amyloidem β (Aβ). Aβ występuje zarówno w postaci rozpuszczalnej, jak i włóknistej. Nieprawidłowe przetwarzanie APP prowadzi do akumulacji rozpuszczalnego Aβ, który zgodnie z hipotezą Rowana zaburza hipokampowy LTP i może prowadzić do pogorszenia funkcji poznawczych obserwowanej na początku AD.

AD może również zaburzać LTP poprzez mechanizmy inne niż Aβ. Na przykład jedno badanie wykazało, że enzym PKMζ gromadzi się w splątkach neurofibrylarnych , które są patologicznym markerem AD. PKMζ jest enzymem o krytycznym znaczeniu w utrzymaniu późnego LTP .

Uzależnienie od narkotyków

Badania w dziedzinie medycyny uzależnień również ostatnio skupiły się na LTP, ze względu na hipotezę, że uzależnienie od narkotyków stanowi potężną formę uczenia się i pamięci. Uzależnienie to złożone zjawisko neurobehawioralne obejmujące różne części mózgu, takie jak obszar nakrywki brzusznej (VTA) i jądro półleżące (NAc). Badania wykazały, że synapsy VTA i NAc mogą podlegać LTP i że to LTP może być odpowiedzialne za zachowania charakteryzujące uzależnienie.

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

  • Bliss T, Collingridge G, Morris R (2004). Wzmocnienie długoterminowe: wzmacnianie neuronauki przez 30 lat . Oksford: Oxford University Press. Numer ISBN 978-0-19-853030-5.

Zewnętrzne linki