Niedobór lizosomalnej kwaśnej lipazy - Lysosomal acid lipase deficiency

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Niedobór lizosomalnej kwaśnej lipazy
Inne nazwy Choroba Wolmana
Autorecessive.svg
LAL-D ma autosomalny recesywny wzór dziedziczenia .
Specjalność Genetyka medyczna , hepatologia

Niedobór lizosomalnej kwaśnej lipazy ( niedobór LAL lub LAL-D ) jest autosomalnym recesywnym wrodzonym błędem metabolizmu, który powoduje, że organizm nie wytwarza wystarczającej ilości aktywnego enzymu lizosomalnej kwaśnej lipazy (LAL) . Enzym ten odgrywa ważną rolę w rozkładaniu substancji tłuszczowych ( estrów cholesterylu i trójglicerydów ) w organizmie. Niemowlęta, dzieci i dorośli cierpiący na niedobór LAL doświadczają szeregu poważnych problemów zdrowotnych. Brak enzymu LAL może prowadzić do odkładania się materiału tłuszczowego w wielu narządach ciała, w tym w wątrobie , śledzionie , jelitach , ścianach naczyń krwionośnych i innych ważnych narządach.

Bardzo niski poziom enzymu LAL prowadzi do niedoboru LAL. Niedobór LAL zwykle dotyka niemowlęta w pierwszym roku życia. Nagromadzenie tłuszczu w ścianach jelita we wczesnej chorobie prowadzi do poważnych problemów trawiennych, w tym złego wchłaniania , stanu, w którym jelito nie przyswaja składników odżywczych i kalorii z pożywienia. Z powodu tych komplikacji trawiennych, dotknięte chorobą niemowlęta zwykle nie rosną i przybierają na wadze w tempie oczekiwanym dla ich wieku ( brak rozwoju ). W miarę postępu choroby może powodować zagrażające życiu zaburzenia czynności wątroby lub niewydolność wątroby .

Do 2015 roku nie było leczenia i bardzo niewiele niemowląt z LAL-D przeżyło dłużej niż pierwszy rok życia. W 2015 roku enzymatyczna terapia zastępcza , sebelipase alfa , został zatwierdzony w USA i UE. Terapia została dodatkowo zatwierdzona w Japonii w 2016 roku.

Objawy

Niemowlęta mogą mieć trudności z karmieniem z częstymi wymiotami, biegunką, obrzękiem brzucha i brakiem przyrostu masy ciała lub czasami utratą masy ciała.

W miarę postępu choroby u niemowląt zwiększone gromadzenie się tłuszczu w wątrobie prowadzi do innych powikłań, w tym zażółcenia skóry i białek oczu ( żółtaczka ) oraz utrzymującej się niskiej gorączki. Badanie ultrasonograficzne wykazało nagromadzenie się kredy ( zwapnienia ) w nadnerczu u około połowy niemowląt z LAL-D. Powikłania LAL-D postępują w czasie, ostatecznie prowadząc do problemów zagrażających życiu, takich jak skrajnie niski poziom krążących krwinek czerwonych (ciężka anemia ), dysfunkcja lub niewydolność wątroby oraz wyniszczenie fizyczne ( kacheksja ).

Osoby starsze lub dorośli mają na ogół szeroki zakres objawów, które pokrywają się z innymi zaburzeniami. Mogą mieć biegunkę, ból brzucha, wymioty lub słaby wzrost, co jest oznaką złego wchłaniania . Mogą mieć objawy problemów z drogami żółciowymi , takie jak świąd, żółtaczka, blady stolec lub ciemny mocz. Ich odchody mogą być nadmiernie tłuste . Często mają powiększoną wątrobę , chorobę wątroby i mogą mieć żółtawe złogi tłuszczu pod skórą , zwykle wokół powiek. Choroba jest często nierozpoznana u dorosłych. Osoba może mieć historię przedwczesnej choroby serca lub przedwczesnego udaru.

Przyczyna

Lizosomalnej niedobór lipazy kwas to choroba genetyczna , która jest w sposób autosomalny recesywny . Jest to wrodzony błąd metabolizmu, który powoduje lizosomalną chorobę spichrzeniową . Stan ten jest spowodowany mutacją genu LIPA, który jest odpowiedzialny za kodowanie genu białka lizosomalnej lipazy (zwanego również lizosomalną kwaśną lipazą lub LAL), co powoduje utratę normalnej funkcji białka. Gdy LAL funkcjonuje normalnie, rozkłada estry cholesterylu i trójglicerydy w cząsteczkach lipoprotein o niskiej gęstości na wolny cholesterol i wolne kwasy tłuszczowe, które organizm może ponownie wykorzystać; kiedy LAL nie działa, estry cholesterylu i trójglicerydy gromadzą się w wątrobie, śledzionie i innych narządach. Nagromadzenie tłuszczu w ścianach jelita i innych narządach prowadzi do poważnych problemów trawiennych, w tym złego wchłaniania , stanu, w którym jelita nie wchłaniają składników odżywczych i kalorii z pożywienia, uporczywych i często silnych wymiotów, częstej biegunki, nieprzyjemnego zapachu i stolce tłuszczowe (steatorrhea) i brak wzrostu.

Niedobory lizosomalnej kwaśnej lipazy występują, gdy dana osoba ma defekty (mutacje) w obu kopiach genu LIPA. Każdy rodzic osoby z niedoborem LAL posiada jedną kopię wadliwego genu LIPA. Przy każdej ciąży, rodzice z synem lub córką dotkniętymi niedoborem LAL mają 1 na 4 (25%) szansę na urodzenie kolejnego chorego dziecka. Osoba urodzona z defektami w obu genach LIPA nie jest w stanie wyprodukować odpowiedniej ilości enzymu LAL.

Diagnoza

Badania krwi mogą wykazywać anemię, a ich profile lipidowe są na ogół podobne do osób z częściej występującą hipercholesterolemią rodzinną , w tym podwyższonym cholesterolem całkowitym, podwyższonym poziomem cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości, obniżonym cholesterolem lipoprotein o dużej gęstości i podwyższoną aktywnością aminotransferaz w surowicy.

Wyniki biopsji wątroby będą na ogół wykazywać jasnożółto-pomarańczowy kolor, powiększone, obciążone lipidami hepatocyty i komórki Kupffera, stłuszczenie mikropęcherzykowe i makropęcherzykowe, zwłóknienie i marskość wątroby. Jedyne ostateczne testy to testy genetyczne, które można przeprowadzić na wiele różnych sposobów.

Ekranizacja

Ponieważ niedobór LAL jest dziedziczny, każde rodzeństwo osoby dotkniętej chorobą ma 25% szans na patologiczne mutacje w genach LAL zarówno od matki, jak i ojca, 50% szans na patologiczną mutację tylko w jednym genie i 25% szansa na brak mutacji patologicznych. Testy genetyczne członków rodziny i genetyczna diagnostyka prenatalna ciąż u kobiet z grupy podwyższonego ryzyka są możliwe, jeśli zidentyfikowano członków rodziny z patologicznymi mutacjami.

Zarządzanie

LAL niedobór może być traktowane z sebelipase alfa jest rekombinowaną postacią z LAL, który został zatwierdzony w 2015 roku w USA i UE. Choroba LAL dotyka <0,2 na 10 000 osób w UE. Według szacunków analityka Barclays lek będzie kosztował około 375 000 USD rocznie.

Podaje się go raz w tygodniu we wlewie dożylnym osobom z szybko postępującą chorobą w pierwszych sześciu miesiącach życia. U osób z mniej agresywną chorobą podaje się co drugi tydzień.

Przed dopuszczeniem leku leczenie niemowląt koncentrowało się głównie na ograniczaniu określonych powikłań i odbywało się w wyspecjalizowanych ośrodkach. Specyficzne interwencje dla niemowląt obejmowały zmianę mleka matki lub zwykłej butelki na specjalistyczną formułę niskotłuszczową, karmienie dożylne, antybiotyki na infekcje i zastępczą terapię steroidową z powodu obaw o czynność nadnerczy.

U osób z LAL-D stosowano statyny przed zatwierdzeniem sebelipazy alfa; pomogły kontrolować poziom cholesterolu, ale nie wydawały się spowalniać uszkodzenia wątroby; U większości pacjentów konieczne było przeszczepienie wątroby .

Rokowanie

Niemowlęta z niedoborami LAL zwykle wykazują oznaki choroby w pierwszych tygodniach życia i nieleczone umierają w ciągu 6–12 miesięcy z powodu niewydolności wielonarządowej. Starsze dzieci lub dorośli z LAL-D mogą pozostać niezdiagnozowani lub błędnie zdiagnozowani, dopóki nie umrą wcześnie z powodu zawału serca lub udaru mózgu lub nie umrą nagle z powodu niewydolności wątroby. Pierwsza enzymatyczna terapia zastępcza została zatwierdzona w 2015 r. W tych badaniach klinicznych dziewięć niemowląt obserwowano przez rok; 6 z nich żyło dłużej niż rok. Starsze dzieci i dorośli obserwowano przez 36 tygodni.

Epidemiologia

W zależności od pochodzenia etnicznego i geografii, częstość występowania oszacowano na od 1 na 40 000 do 1 na 300 000; na podstawie tych szacunków choroba może być niedodiagnozowana. Wydaje się, że najbardziej zagrożone są żydowskie niemowlęta pochodzenia irackiego lub irańskiego, na podstawie badania społeczności w Los Angeles, w której częstość występowania wynosiła 1 na 4200.

Historia

W 1956 roku Moshe Wolman wraz z dwoma innymi lekarzami opublikowali pierwsze studium przypadku niedoboru LAL u dziecka urodzonego przez blisko spokrewnionych perskich Żydów; 12 lat później opublikowano studium przypadku starszego chłopca, które okazało się pierwszym studium przypadku LAL-D.

LAL-D był historycznie określany jako 2 oddzielne zaburzenia:

  • Choroba Wolmana, występująca u niemowląt
  • Choroba spichrzeniowa estrów cholesterylu, występująca u dzieci i dorosłych

Około 2010 roku obie prezentacje stały się znane jako LAL-D, ponieważ obie są spowodowane niedoborem enzymu LAL.

W 2015 roku w USA i UE zarejestrowano enzymatyczną terapię zastępczą , sebelipazę alfa , do leczenia niedoboru enzymu LAL u ludzi. Przed dopuszczeniem tego leku od 2009 r. Dwoje najstarszych na świecie osób, które przeżyły LAL-D, miało wówczas 4 i 11 lat; obaj byli leczeni hematopoetycznymi komórkami macierzystymi.

Kierunki badań

Niektóre dzieci z LAL-D przeszły eksperymentalną terapię zwaną hematopoetycznym przeszczepem komórek macierzystych (HSCT), znaną również jako przeszczep szpiku kostnego , aby spróbować zapobiec pogorszeniu się choroby. Dane są skąpe, ale istnieje wysokie ryzyko poważnych powikłań, w tym zgonu, choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi .

Bibliografia

Linki zewnętrzne

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne