MSH6 - MSH6
MSH6 lub homolog 6 mutS to gen, który koduje białko Msh6 naprawiające niedopasowania DNA w pączkujących drożdżach Saccharomyces cerevisiae . Jest to homolog ludzkiego „białka wiążącego G/T” (GTBP) zwanego również p160 lub hMSH6 (ludzki MSH6). Białko MSH6 należy do rodziny białek Mutator S (MutS), które biorą udział w naprawie uszkodzeń DNA.
Defekty w hMSH6 są związane z atypowym dziedzicznym niepolipowatym rakiem jelita grubego, który nie spełnia kryteriów amsterdamskich dla HNPCC. Mutacje hMSH6 powiązano również z rakiem endometrium i rozwojem raka endometrium.
Odkrycie
MSH6 został po raz pierwszy zidentyfikowany w pączkujących drożdżach S. cerevisiae ze względu na jego homologię do MSH2. Identyfikacja ludzkiego genu GTBP i późniejsza dostępność sekwencji aminokwasowej wykazała, że drożdżowe MSH6 i ludzkie GTBP były bardziej spokrewnione ze sobą niż jakikolwiek inny homolog MutS, z 26,6% identycznością aminokwasów. W ten sposób GTBP przyjęło nazwę ludzkiego MSH6 lub hMSH6.
Struktura
W ludzkim genomie hMSH6 znajduje się na chromosomie 2. Zawiera motyw wiążący nukleotydy Walker-A/B adeniny, który jest najbardziej konserwatywną sekwencją występującą we wszystkich homologach MutS. Podobnie jak w przypadku innych homologów MutS, hMSH6 ma wewnętrzną aktywność ATPazy. Działa wyłącznie, gdy jest związany z hMSH2 jako heterodimer, chociaż sam hMSH2 może działać jako homomultimer lub jako heterodimer z hMSH3.
Funkcjonować
Znaczenie naprawy niedopasowania
Niezgodności często występują w wyniku błędów replikacji DNA, rekombinacji genetycznej lub innych czynników chemicznych i fizycznych. Rozpoznanie tych niezgodności i ich naprawa jest niezwykle ważne dla komórek, ponieważ ich niepowodzenie powoduje niestabilność mikrosatelitarną, podwyższony współczynnik spontanicznych mutacji (fenotyp mutatora) i podatność na HNPCC. hMSH6 łączy się z hMSH2 tworząc aktywny kompleks białkowy, hMutS alfa, zwany również hMSH2-hMSH6.
Rozpoznawanie niezgodności
Rozpoznawanie niedopasowania przez ten kompleks jest regulowane przez transformację ADP do ATP, co dostarcza dowodów na to, że kompleks hMutS alfa działa jako przełącznik molekularny. W normalnym DNA adenina (A) łączy się z tyminą (T), a cytozyna (C) łączy się z guaniną (G). Czasami wystąpi niezgodność, w której T połączy się z G, co nazywa się niezgodnością G/T. Po rozpoznaniu niedopasowania G/T, kompleks hMutS alfa wiąże się i wymienia ADP na ATP. Wymiana ADP-->ATP powoduje zmianę konformacyjną w celu przekształcenia hMutS alfa w przesuwny zacisk, który może dyfundować wzdłuż szkieletu DNA. ATP indukuje uwalnianie kompleksu z DNA i pozwala hMutS alfa na dysocjację wzdłuż DNA jak przesuwny zacisk. Ta transformacja pomaga wyzwolić dalsze zdarzenia w celu naprawy uszkodzonego DNA.
Nowotwór
Chociaż mutacje w hMSH2 powodują silny ogólny fenotyp mutatora, mutacje w hMSH6 powodują jedynie niewielki fenotyp mutatora. Na poziomie genu stwierdzono, że mutacje powodują głównie mutacje polegające na podstawieniu pojedynczych zasad, co sugeruje, że rolą hMSH6 jest przede wszystkim korygowanie mutacji polegających na podstawieniu pojedynczych zasad oraz, w mniejszym stopniu, mutacje polegające na insercji/delecji pojedynczej zasady.
Mutacje w genie hMSH6 powodują, że białko jest niefunkcjonalne lub tylko częściowo aktywne, co zmniejsza jego zdolność do naprawy błędów w DNA. Utrata funkcji MSH6 powoduje niestabilność powtórzeń mononukleotydowych. HNPCC jest najczęściej powodowany przez mutacje w hMSH2 i hMLH1, ale mutacje w hMSH6 są powiązane z nietypową postacią HNPCC. Penetrację nowotworu jelita grubego wydaje się być niższy w tych mutacji, co oznacza, że niski stosunek hMSH6 nosicieli mutacji przedstawienie z chorobą. Z drugiej strony rak endometrium wydaje się być ważniejszym objawem klinicznym u kobiet nosicielek mutacji. Początek raka endometrium, a także raka okrężnicy w rodzinach z mutacjami hMSH6 trwa około 50 lat. Jest to opóźnione w porównaniu z początkiem wystąpienia nowotworów związanych z hMSH2 w wieku 44 lat.
Kontrola epigenetyczna MSH6 w raku
Dwa MikroRNA miR21 i miR-155 , kierować naprawy błędnie sparowanych zasad DNA (MMR) genów hMSH6 i H MSH2 , aby spowodować zmniejszone wyrażanie białek. Jeśli jeden lub drugi z tych dwóch mikroRNA jest nadmiernie eksprymowany, białka hMSH2 i hMSH6 ulegają niedostatecznej ekspresji, co skutkuje zmniejszoną naprawą niezgodności DNA i zwiększoną niestabilnością mikrosatelitarną .
Jeden z tych mikroRNA, miR21 , jest regulowany przez epigenetyczny stan metylacji wysp CpG w jednym lub drugim z jego dwóch regionów promotorowych . Hipometylacja jego regionu promotorowego wiąże się ze zwiększoną ekspresją miRNA. Wysoka ekspresja mikroRNA powoduje represję jego genów docelowych (patrz wyciszanie genów przez mikroRNA ). W 66% do 90% raków okrężnicy miR-21 był nadmiernie wyrażany i ogólnie zmierzony poziom hMSH2 był obniżony (a hMSH6 jest niestabilny bez hMSH2).
Drugi mikroRNA, że miR-155 jest regulowane zarówno przez epigenetycznej metylacji z wysp CpG w jego obszarze promotora i epigenetycznych acetylacji histonów H2A i H3 w promotora miR-155 (gdzie wzrost acetylacji transkrypcji). Mierzony dwoma różnymi metodami, miR-155 wykazywał nadekspresję w sporadycznych rakach jelita grubego o 22% lub 50%. Gdy poziom miR-155 był podwyższony, hMSH2 był obniżony w 44% do 67% tych samych tkanek (a hMSH6 jest prawdopodobnie również w zbyt niskiej ekspresji, a także niestabilny pod nieobecność hMSH2).
Interakcje
Wykazano, że MSH6 oddziałuje z MSH2 , PCNA i BRCA1 .
Zobacz też
Bibliografia
Dalsza lektura
- Drummond JT, Li GM, Longley MJ, Modrich P (czerwiec 1995). „Izolacja heterodimeru hMSH2-p160, który przywraca naprawę niedopasowania DNA do komórek nowotworowych”. Nauka . 268 (5219): 1909-12. Kod Bibcode : 1995Sci...268.1909D . doi : 10.1126/science.7604264 . PMID 7604264 .
- Palombo F, Gallinari P, Iaccarino I, Lettieri T, Hughes M, D'Arrigo A, Truong O, Hsuan JJ, Jiricny J (czerwiec 1995). „GTBP, białko o masie 160 kilodaltonów niezbędne dla aktywności wiązania niedopasowania w ludzkich komórkach”. Nauka . 268 (5219): 1912-4. Kod Bibcode : 1995Sci...268.1912P . doi : 10.1126/science.7604265 . PMID 7604265 .
- Papadopoulos N, Nicolaides NC, Liu B, Parsons R, Lengauer C, Palombo F, D'Arrigo A, Markowitz S, Willson JK, Kinzler KW (czerwiec 1995). „Mutacje GTBP w genetycznie niestabilnych komórkach”. Nauka . 268 (5219): 1915-7. Kod Bibcode : 1995Sci...268.1915P . doi : 10.1126/science.7604266 . PMID 7604266 .
- Risinger JI, Umar A, Boyd J, Berchuck A, Kunkel TA, Barrett JC (wrzesień 1996). „Mutacja MSH3 w raku endometrium i dowody na jego funkcjonalną rolę w naprawie heterodupleksu”. Genetyka przyrody . 14 (1): 102-5. doi : 10.1038/ng0996-102 . PMID 8782829 . S2CID 25456490 .
- Nicolaides NC, Palombo F, Kinzler KW, Vogelstein B, Jiricny J (luty 1996). „Klonowanie molekularne N-końca GTBP”. Genomika . 31 (3): 395-7. doi : 10.1006/geno.1996.0067 . PMID 8838326 .
- Acharya S, Wilson T, Gradia S, Kane MF, Guerrette S, Marsischky GT, Kolodner R, Fiszel R (listopad 1996). „hMSH2 tworzy specyficzne kompleksy wiążące błędne pary z hMSH3 i hMSH6” . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 93 (24): 13629-34. Kod Bib : 1996PNAS...9313629A . doi : 10.1073/pnas.93.24.13629 . PKW 19374 . PMID 8942985 .
- Miyaki M, Konishi M, Tanaka K, Kikuchi-Yanoshita R, Muraoka M, Yasuno M, Igari T, Koike M, Chiba M, Mori T (listopad 1997). „Mutacja linii zarodkowej MSH6 jako przyczyna dziedzicznego niepolipowatego raka jelita grubego”. Genetyka przyrody . 17 (3): 271–2. doi : 10.1038/ng1197-271 . PMID 9354786 . S2CID 22473295 .
- Yin J, Kong D, Wang S, Zou TT, Souza RF, Smolinski KN, Lynch PM, Hamilton SR, Sugimura H, Powell SM, Young J, Abraham JM, Meltzer SJ (1998). „Mutacja genów naprawy niedopasowania hMSH3 i hMSH6 w genetycznie niestabilnych ludzkich rakach jelita grubego i żołądka”. Mutacja ludzka . 10 (6): 474–8. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1997)10:6<474::AID-HUMU9>3.0.CO;2-D . PMID 9401011 .
- Gradia S, Acharya S, Fiszel R (grudzień 1997). „Ludzki kompleks rozpoznawania niedopasowania hMSH2-hMSH6 działa jako nowy przełącznik molekularny” . Komórka . 91 (7): 995–1005. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80490-0 . PMID 9428522 . S2CID 3551402 .
- Shiwaku HO, Wakatsuki S, Mori Y, Fukushige S, Horii A (październik 1997). „Alternatywne składanie GTBP w normalnych tkankach ludzkich” . Badania DNA . 4 (5): 359–62. doi : 10.1093/dnares/4.5.359 . PMID 9455487 .
- Wei Q, Guan Y, Cheng L, Radinsky R, Bar-Eli M, Tsan R, Li L, Legerski RJ (1998). „Ekspresja pięciu wybranych ludzkich genów naprawy niedopasowania jednocześnie wykrytych w normalnych i rakowych liniach komórkowych przez nieradioaktywną, multipleksową reakcję łańcuchową polimerazy z odwrotną transkrypcją”. Patobiologia . 65 (6): 293–300. doi : 10.1159/000164141 . PMID 9491849 .
- Guerrette S, Wilson T, Gradia S, Fiszel R (listopad 1998). „Interakcje ludzkiego hMSH2 z hMSH3 i hMSH2 z hMSH6: badanie mutacji znalezionych w dziedzicznym niepolipowatym raku jelita grubego” . Biologia molekularna i komórkowa . 18 (11): 6616–23. doi : 10.1128/mcb.18.11.6616 . PMC 109246 . PMID 9774676 .
- Wang Q, Lasset C, Desseigne F, Saurin JC, Maugard C, Navarro C, Ruano E, Descos L, Trillet-Lenoir V, Bosset JF, Puisieux A (1999). „Częstość występowania mutacji germinalnych genów hMLH1, hMSH2, hPMS1, hPMS2 i hMSH6 u 75 francuskich krewnych z niepolipowatym rakiem jelita grubego”. Genetyka człowieka . 105 (1–2): 79–85. doi : 10.1007/s004390051067 . PMID 10480359 .
- Wijnen J, de Leeuw W, Vasen H, van der Klift H, Møller P, Stormorken A, Meijers-Heijboer H, Lindhout D, Menko F, Vossen S, Möslein G, Tops C, Bröcker-Vriends A, Wu Y, Hofstra R, Sijmons R, Cornelisse C, Morreau H, Fodde R (październik 1999). „Rodzinny rak endometrium u kobiet nosicielek mutacji zarodkowych MSH6”. Genetyka przyrody . 23 (2): 142–4. doi : 10.1038/13773 . PMID 10508506 . S2CID 30251596 .
- Wu Y, Berends MJ, Mensink RG, Kempinga C, Sijmons RH, van Der Zee AG, Hollema H, Kleibeuker JH, Buys CH, Hofstra RM (listopad 1999). „Stowarzyszenie dziedzicznych niepolipowatych guzów jelita grubego związanych z rakiem jelita grubego wykazujących niską niestabilność mikrosatelitarną z mutacjami zarodkowymi MSH6” . American Journal of Human Genetics . 65 (5): 1291-8. doi : 10.1086/302612 . PMC 1288281 . PMID 10521294 .
- Kolodner RD, Tytell JD, Schmeits JL, Kane MF, Gupta RD, Weger J, Wahlberg S, Fox EA, Peel D, Ziogas A, Garber JE, Syngal S, Anton-Culver H, Li FP (październik 1999). „Mutacje linii zarodkowej msh6 w rodzinach raka jelita grubego”. Badania nad rakiem . 59 (20): 5068–74. PMID 10537275 .
- Wang Y, Cortez D, Yazdi P, Neff N, Elledge SJ, Qin J (kwiecień 2000). „BASC, super kompleks białek związanych z BRCA1 zaangażowanych w rozpoznawanie i naprawę nieprawidłowych struktur DNA” . Geny i rozwój . 14 (8): 927–39. doi : 10.1101/gad.14.8.927 (nieaktywny 31 maja 2021 r.). PMC 316544 . PMID 10783165 .CS1 maint: DOI nieaktywny od maja 2021 ( link )
- Ceccotti S, Ciotta C, Fronza G, Dogliotti E, Bignami M (lipiec 2000). „Wiele mutacji i przesunięcia ramki odczytu są cechą charakterystyczną wadliwego hPMS2 w ludzkich komórkach nowotworowych transfekowanych pZ189” . Badania kwasów nukleinowych . 28 (13): 2577–84. doi : 10.1093/nar/28.13.2577 . PMC 102707 . PMID 10871409 .
- Christmann M, Kaina B (listopad 2000). „Translokacja jądrowa białek naprawy niedopasowania MSH2 i MSH6 w odpowiedzi komórek na czynniki alkilujące” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 275 (46): 36256-62. doi : 10.1074/jbc.M005377200 . PMID 10954713 .
- Clark AB, Valle F, Drotschmann K, Gary RK, Kunkel TA (listopad 2000). „Funkcjonalne oddziaływanie proliferującego antygenu jądrowego komórki z kompleksami MSH2-MSH6 i MSH2-MSH3” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 275 (47): 36498-501. doi : 10.1074/jbc.C000513200 . PMID 11005803 .
Zewnętrzne linki
- Najczęściej zadawane pytania na temat HNPCC z Narodowego Instytutu Zdrowia
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW wpis dotyczący zespołu Lyncha
- MSH6+białko,+człowiek w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)