MSH6 - MSH6

MSH6
Białko MSH6 PDB 2gfu.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów : PDBe RCSB
Identyfikatory
Skróty MSH6 , homolog 6 mutS, GTBP, GTMBP, HNPCC5, HSAP, p160, MMRCS3
Identyfikatory zewnętrzne OMIM : 600678 MGI : 1343961 HomoloGene : 149 Karty genetyczne : MSH6
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Zespół
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000179
NM_001281492
NM_001281493
NM_001281494

NM_010830

RefSeq (białko)

NP_000170
NP_001268421
NP_001268422
NP_001268423

NP_034960

Lokalizacja (UCSC) Chr 2: 47,7 – 47,81 Mb Chr 17: 87,98 – 87,99 Mb
Wyszukiwanie w PubMed
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

MSH6 lub homolog 6 mutS to gen, który koduje białko Msh6 naprawiające niedopasowania DNA w pączkujących drożdżach Saccharomyces cerevisiae . Jest to homolog ludzkiego „białka wiążącego G/T” (GTBP) zwanego również p160 lub hMSH6 (ludzki MSH6). Białko MSH6 należy do rodziny białek Mutator S (MutS), które biorą udział w naprawie uszkodzeń DNA.

Defekty w hMSH6 są związane z atypowym dziedzicznym niepolipowatym rakiem jelita grubego, który nie spełnia kryteriów amsterdamskich dla HNPCC. Mutacje hMSH6 powiązano również z rakiem endometrium i rozwojem raka endometrium.

Odkrycie

MSH6 został po raz pierwszy zidentyfikowany w pączkujących drożdżach S. cerevisiae ze względu na jego homologię do MSH2. Identyfikacja ludzkiego genu GTBP i późniejsza dostępność sekwencji aminokwasowej wykazała, że ​​drożdżowe MSH6 i ludzkie GTBP były bardziej spokrewnione ze sobą niż jakikolwiek inny homolog MutS, z 26,6% identycznością aminokwasów. W ten sposób GTBP przyjęło nazwę ludzkiego MSH6 lub hMSH6.

Struktura

W ludzkim genomie hMSH6 znajduje się na chromosomie 2. Zawiera motyw wiążący nukleotydy Walker-A/B adeniny, który jest najbardziej konserwatywną sekwencją występującą we wszystkich homologach MutS. Podobnie jak w przypadku innych homologów MutS, hMSH6 ma wewnętrzną aktywność ATPazy. Działa wyłącznie, gdy jest związany z hMSH2 jako heterodimer, chociaż sam hMSH2 może działać jako homomultimer lub jako heterodimer z hMSH3.

Funkcjonować

Znaczenie naprawy niedopasowania

Niezgodności często występują w wyniku błędów replikacji DNA, rekombinacji genetycznej lub innych czynników chemicznych i fizycznych. Rozpoznanie tych niezgodności i ich naprawa jest niezwykle ważne dla komórek, ponieważ ich niepowodzenie powoduje niestabilność mikrosatelitarną, podwyższony współczynnik spontanicznych mutacji (fenotyp mutatora) i podatność na HNPCC. hMSH6 łączy się z hMSH2 tworząc aktywny kompleks białkowy, hMutS alfa, zwany również hMSH2-hMSH6.

Rozpoznawanie niezgodności

Rozpoznawanie niedopasowania przez ten kompleks jest regulowane przez transformację ADP do ATP, co dostarcza dowodów na to, że kompleks hMutS alfa działa jako przełącznik molekularny. W normalnym DNA adenina (A) łączy się z tyminą (T), a cytozyna (C) łączy się z guaniną (G). Czasami wystąpi niezgodność, w której T połączy się z G, co nazywa się niezgodnością G/T. Po rozpoznaniu niedopasowania G/T, kompleks hMutS alfa wiąże się i wymienia ADP na ATP. Wymiana ADP-->ATP powoduje zmianę konformacyjną w celu przekształcenia hMutS alfa w przesuwny zacisk, który może dyfundować wzdłuż szkieletu DNA. ATP indukuje uwalnianie kompleksu z DNA i pozwala hMutS alfa na dysocjację wzdłuż DNA jak przesuwny zacisk. Ta transformacja pomaga wyzwolić dalsze zdarzenia w celu naprawy uszkodzonego DNA.

Nowotwór

Chociaż mutacje w hMSH2 powodują silny ogólny fenotyp mutatora, mutacje w hMSH6 powodują jedynie niewielki fenotyp mutatora. Na poziomie genu stwierdzono, że mutacje powodują głównie mutacje polegające na podstawieniu pojedynczych zasad, co sugeruje, że rolą hMSH6 jest przede wszystkim korygowanie mutacji polegających na podstawieniu pojedynczych zasad oraz, w mniejszym stopniu, mutacje polegające na insercji/delecji pojedynczej zasady.

Mutacje w genie hMSH6 powodują, że białko jest niefunkcjonalne lub tylko częściowo aktywne, co zmniejsza jego zdolność do naprawy błędów w DNA. Utrata funkcji MSH6 powoduje niestabilność powtórzeń mononukleotydowych. HNPCC jest najczęściej powodowany przez mutacje w hMSH2 i hMLH1, ale mutacje w hMSH6 są powiązane z nietypową postacią HNPCC. Penetrację nowotworu jelita grubego wydaje się być niższy w tych mutacji, co oznacza, że niski stosunek hMSH6 nosicieli mutacji przedstawienie z chorobą. Z drugiej strony rak endometrium wydaje się być ważniejszym objawem klinicznym u kobiet nosicielek mutacji. Początek raka endometrium, a także raka okrężnicy w rodzinach z mutacjami hMSH6 trwa około 50 lat. Jest to opóźnione w porównaniu z początkiem wystąpienia nowotworów związanych z hMSH2 w wieku 44 lat.

Kontrola epigenetyczna MSH6 w raku

Dwa MikroRNA miR21 i miR-155 , kierować naprawy błędnie sparowanych zasad DNA (MMR) genów hMSH6 i H MSH2 , aby spowodować zmniejszone wyrażanie białek. Jeśli jeden lub drugi z tych dwóch mikroRNA jest nadmiernie eksprymowany, białka hMSH2 i hMSH6 ulegają niedostatecznej ekspresji, co skutkuje zmniejszoną naprawą niezgodności DNA i zwiększoną niestabilnością mikrosatelitarną .

Jeden z tych mikroRNA, miR21 , jest regulowany przez epigenetyczny stan metylacji wysp CpG w jednym lub drugim z jego dwóch regionów promotorowych . Hipometylacja jego regionu promotorowego wiąże się ze zwiększoną ekspresją miRNA. Wysoka ekspresja mikroRNA powoduje represję jego genów docelowych (patrz wyciszanie genów przez mikroRNA ). W 66% do 90% raków okrężnicy miR-21 był nadmiernie wyrażany i ogólnie zmierzony poziom hMSH2 był obniżony (a hMSH6 jest niestabilny bez hMSH2).

Drugi mikroRNA, że miR-155 jest regulowane zarówno przez epigenetycznej metylacji z wysp CpG w jego obszarze promotora i epigenetycznych acetylacji histonów H2A i H3 w promotora miR-155 (gdzie wzrost acetylacji transkrypcji). Mierzony dwoma różnymi metodami, miR-155 wykazywał nadekspresję w sporadycznych rakach jelita grubego o 22% lub 50%. Gdy poziom miR-155 był podwyższony, hMSH2 był obniżony w 44% do 67% tych samych tkanek (a hMSH6 jest prawdopodobnie również w zbyt niskiej ekspresji, a także niestabilny pod nieobecność hMSH2).

Interakcje

Wykazano, że MSH6 oddziałuje z MSH2 , PCNA i BRCA1 .

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki