Makrolid - Macrolide

Erytromycyna . Pierścień makrolidowy to lakton (cykliczny ester ) w lewym górnym rogu.
Klarytromycyna
Roksytromycyna

Te makrolidy są klasą naturalnych produktów , które składają się z dużej makrocyklicznego laktonu pierścienia, do którego jeden lub więcej deoksy cukry , zwykle kladynozę i desozaminy, mogą być dołączone,. Pierścienie laktonowe są zwykle 14-, 15- lub 16-członowe. Makrolidy należą do klasy poliketydów produktów naturalnych. Niektóre makrolidy mają działanie antybiotyczne lub przeciwgrzybicze i są stosowane jako leki farmaceutyczne . Makrolidy są bakteriostatyczne w tym sensie, że tłumią lub hamują wzrost bakterii, a nie całkowicie zabijają bakterie.

Historia

Pierwszym odkrytym makrolidem była erytromycyna , którą po raz pierwszy zastosowano w 1952 roku. Erytromycyna była szeroko stosowana jako substytut penicyliny w przypadkach, gdy pacjenci byli uczuleni na penicylinę lub cierpieli na choroby oporne na penicylinę. Później rozwinęły się makrolidy, w tym azytromycyna i klarytromycyna , wywodzące się z chemicznej modyfikacji erytromycyny; związki te zostały zaprojektowane tak, aby były łatwiej wchłaniane i miały mniej skutków ubocznych (erytromycyna powodowała skutki uboczne ze strony przewodu pokarmowego u znacznej części użytkowników).

Zastosowania

Makrolidy antybiotykowe są stosowane w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-dodatnie (np. Streptococcus pneumoniae ) i ograniczone bakterie Gram-ujemne (np. Bordetella pertussis , Haemophilus influenzae ) oraz niektóre infekcje dróg oddechowych i tkanek miękkich. Przeciwdrobnoustrojowe spektrum makrolidów jest nieco szersze niż penicyliny i dlatego makrolidy są powszechnym substytutem dla pacjentów z alergią na penicylinę. Na makrolidy zwykle wrażliwe są paciorkowce beta-hemolizujące , pneumokoki , gronkowce i enterokoki . W przeciwieństwie do penicyliny, makrolidy okazały się skuteczne przeciwko Legionella pneumophila , mykoplazmom , prątkom , niektórym riketsjom i chlamydiom .

Makrolidów nie należy stosować u zwierząt roślinożernych innych niż przeżuwacze, takich jak konie i króliki. Szybko wywołują reakcję powodującą śmiertelne zaburzenia trawienia. Można go stosować u koni w wieku poniżej jednego roku, ale należy uważać, aby inne konie (takie jak matka źrebaka) nie miały kontaktu z preparatem makrolidowym.

Makrolidy można podawać na różne sposoby, w tym tabletki, kapsułki, zawiesiny, iniekcje i miejscowo.

Mechanizm akcji

Przeciwbakteryjny

Makrolidy są inhibitorami syntezy białek . Mechanizm działania makrolidów jest hamowanie bakteryjnej biosyntezy białka , i uważa się, że ten cel zapobieganie peptidyltransferase dodawania rosnący peptyd dołączony do tRNA do następnego aminokwasu (podobnie jak chloramfenikol ), jak również hamują bakteryjną tłumaczenie rybosomu . Innym potencjalnym mechanizmem jest przedwczesna dysocjacja peptydylo-tRNA z rybosomu.

Antybiotyki makrolidowe zrobić poprzez wiązanie w sposób odwracalny do serwisu P na 50S podjednostki bakteryjnego rybosomu . To działanie jest uważane za bakteriostatyczne . Makrolidy są aktywnie skoncentrowane w leukocytach , a zatem są transportowane do miejsca infekcji.

Immunomodulacja

Rozlane zapalenie oskrzelików

Antybiotyki makrolidowe, erytromycyna, klarytromycyna i roksytromycyna, okazały się skutecznym długoterminowym leczeniem idiopatycznego , rozlanego zapalenia oskrzelików o typie azjatyckiej choroby płuc (DPB). Pomyślne wyniki makrolidów w DPB wynikają z kontrolowania objawów poprzez immunomodulację (dostosowanie odpowiedzi immunologicznej), z dodatkową korzyścią w postaci zapotrzebowania na niskie dawki .

W przypadku terapii makrolidowej w DPB uzyskuje się znaczne zmniejszenie zapalenia i uszkodzeń oskrzelików poprzez zahamowanie nie tylko proliferacji granulocytów neutrofili, ale także aktywności limfocytów i obturacyjnej wydzieliny w drogach oddechowych. Nie uważa się jednak, aby działanie przeciwdrobnoustrojowe i antybiotyczne makrolidów było związane z ich korzystnym wpływem na leczenie DPB. Jest to oczywiste, ponieważ dawka lecznicza jest zbyt niska, aby zwalczyć infekcję, a w przypadkach DPB, w których występuje oporna na makrolidy bakteria Pseudomonas aeruginosa , terapia makrolidami nadal daje znaczące wyniki przeciwzapalne.

Przykłady

Makrolidy antybiotykowe

Zatwierdzone przez US FDA :


azytromycyny kapsułki

Nie zatwierdzony przez FDA w USA:

Ketolidy

Ketolidy to klasa antybiotyków, które są strukturalnie powiązane z makrolidami. Stosuje się je w leczeniu infekcji dróg oddechowych wywołanych przez bakterie oporne na makrolidy. Ketolidy są szczególnie skuteczne, ponieważ mają dwa miejsca wiązania rybosomów.

Ketolidy obejmują:

Fluoroketolidy

Fluoroketolidy to klasa antybiotyków, które są strukturalnie powiązane z ketolidami. Fluoketolidy mają trzy miejsca interakcji rybosomalnych.

Fluoroketolidy obejmują:

  • Solitromycyna - pierwszy i obecnie jedyny fluoroketolid (jeszcze niezatwierdzony)

Makrolidy nieantybiotykowe

Makrolidami są również leki takrolimus , pimekrolimus i sirolimus , które są stosowane jako leki immunosupresyjne lub immunomodulujące. Działają podobnie jak cyklosporyna .

Leki przeciwgrzybicze

Polienowe środki przeciwgrzybicze , takie jak amfoterycyna B , nystatyna itp., stanowią podgrupę makrolidów. Cruentaren jest kolejnym przykładem makrolidu przeciwgrzybiczego.

Toksyczne makrolidy

Wyizolowano i scharakteryzowano wiele toksycznych makrolidów wytwarzanych przez bakterie, takich jak mikolaktony .

Opór

Podstawowym sposobem oporności bakterii na makrolidy jest posttranskrypcyjna metylacja bakteryjnego rybosomalnego RNA 23S . Ta nabyta oporność może być plazmidowa lub chromosomalna, tj. poprzez mutację i powoduje oporność krzyżową na makrolidy, linkozamidy i streptograminy (fenotyp oporności na MLS).

Dwa inne rzadko spotykane typy nabytej oporności obejmują wytwarzanie enzymów inaktywujących leki (esterazy lub kinazy), a także wytwarzanie aktywnych białek wypływowych zależnych od ATP, które przenoszą lek na zewnątrz komórki.

Azytromycynę stosowano w leczeniu paciorkowca gardła ( zakażenie paciorkowcami grupy A (GAS) wywołane przez Streptococcus pyogenes ) u pacjentów wrażliwych na penicylinę, jednak szczepy GAS oporne na makrolidy nie są rzadkie. Cefalosporyna to kolejna opcja dla tych pacjentów.

Skutki uboczne

Artykuł z 2008 r. w British Medical Journal podkreśla, że ​​połączenie niektórych makrolidów i statyn (stosowanych w celu obniżenia poziomu cholesterolu) nie jest wskazane i może prowadzić do wyniszczającej miopatii . Dzieje się tak, ponieważ niektóre makrolidy (klarytromycyna i erytromycyna, nie azytromycyna) są silnymi inhibitorami układu cytochromu P450 , szczególnie CYP3A4 . Makrolidy, głównie erytromycyna i klarytromycyna, również mają efekt klasy wydłużenia odstępu QT , co może prowadzić do torsades de pointes . Makrolidy wykazują recykling jelitowo-wątrobowy ; oznacza to, że lek jest wchłaniany w jelitach i przesyłany do wątroby, a następnie wydalany do dwunastnicy z żółcią z wątroby. Może to prowadzić do gromadzenia się produktu w systemie, powodując w ten sposób nudności. U niemowląt stosowanie erytromycyny wiąże się ze zwężeniem odźwiernika.

Wiadomo również, że niektóre makrolidy powodują cholestazę , stan, w którym żółć nie może płynąć z wątroby do dwunastnicy. Nowe badanie wykazało związek między stosowaniem erytromycyny w okresie niemowlęcym a rozwojem IHPS (Infantile przerostowe zwężenie odźwiernika) u niemowląt. Nie stwierdzono jednak istotnego związku między stosowaniem makrolidów podczas ciąży lub karmienia piersią.

Przegląd Cochrane wykazał, że objawy żołądkowo-jelitowe są najczęstszym zdarzeniem niepożądanym zgłaszanym w piśmiennictwie.

Interakcje

Makrolidów nie należy przyjmować z kolchicyną, ponieważ może to prowadzić do toksyczności kolchicyny. Objawy toksyczności kolchicyny obejmują zaburzenia żołądkowo-jelitowe, gorączkę, bóle mięśni, pancytopenię i niewydolność narządów.

Bibliografia

Dalsza lektura