Szczepionka na malarię -Malaria vaccine

Szczepionka na malarię
Opis szczepionki
Cel Malaria
Rodzaj szczepionki Podjednostka białka
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Moskwiriks
Drogi
podania
Domięśniowy
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Identyfikatory
Numer CAS
ChemSpider

Pierwszą zatwierdzoną szczepionką przeciw malarii jest RTS,S , znana pod marką Mosquirix. Od kwietnia 2022 r. szczepionkę podano milionowi  dzieci mieszkających na obszarach o umiarkowanym lub wysokim stopniu przenoszenia malarii. Wymaga co najmniej trzech dawek u niemowląt do 2 roku życia, a czwarta dawka przedłuża ochronę o kolejne 1–2 lata. Szczepionka zmniejsza liczbę przyjęć do szpitali z powodu ciężkiej malarii o około 30%.

Trwają badania nad innymi szczepionkami przeciw malarii. Najskuteczniejszą szczepionką przeciw malarii jest R21/Matrix-M, opracowana przez Jenner Institute , University of Oxford , z 77% wskaźnikiem skuteczności wykazanym we wstępnych badaniach i znacznie wyższymi poziomami przeciwciał niż w przypadku szczepionki RTS,S. Jest to pierwsza szczepionka, która spełnia cel Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dotyczący szczepionki przeciw malarii z co najmniej 75% skutecznością. W kwietniu 2023 r. Urząd ds. Żywności i Leków Ghany zatwierdził stosowanie szczepionki R21 do stosowania u dzieci w wieku od pięciu miesięcy do trzech lat. Po decyzji Ghany Nigeria tymczasowo zatwierdziła szczepionkę R21.

Zatwierdzone szczepionki

RTS, S

RTS,S rekombinowana białkowa cząstka wirusopodobna

RTS,S/AS01 (nazwa handlowa Mosquirix) to pierwsza szczepionka przeciw malarii dopuszczona do użytku publicznego. Wymaga co najmniej trzech dawek u niemowląt do 2 roku życia, przy czym czwarta dawka przedłuża ochronę o kolejny 1–2 lata. Szczepionka zmniejsza liczbę przyjęć do szpitali z powodu ciężkiej malarii o około 30%.

RTS,S został opracowany przez PATH Malaria Vaccine Initiative (MVI) i GlaxoSmithKline (GSK) przy wsparciu Fundacji Billa i Melindy Gatesów . Jest to szczepionka rekombinowana , składająca się z białka Plasmodium falciparum circumsporozoite (CSP) ze stadium przederytrocytarnego. Antygen CSP powoduje wytwarzanie przeciwciał zdolnych do zapobiegania inwazji hepatocytów , a także wywołuje odpowiedź komórkową umożliwiającą zniszczenie zakażonych hepatocytów. Szczepionka CSP stwarzała problemy na etapie badań ze względu na jej słabą immunogenność . RTS,S próbował ich uniknąć, łącząc białko z antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B , tworząc silniejszą i immunogenną szczepionkę. Podczas testów w postaci emulsji oleju w wodzie z dodatkiem adiuwantów monofosforylu A i QS21 (SBAS2), szczepionka dała ochronną odporność 7 z 8 ochotników po prowokacji P. falciparum.

RTS,S został opracowany przy użyciu genów zewnętrznego białka pasożyta malarii P. falciparum i części wirusa zapalenia wątroby typu B oraz chemicznego adiuwanta w celu wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej. Zakażeniu zapobiega indukowanie wysokich mian przeciwciał, które blokują pasożytowi infekcję wątroby. W listopadzie 2012 r. Badanie fazy III RTS,S wykazało, że zapewnia on skromną ochronę przed malarią zarówno kliniczną, jak i ciężką u małych niemowląt.

W październiku 2013 r. wstępne wyniki badania klinicznego III fazy wykazały, że RTS,S/AS01 zmniejszył liczbę przypadków wśród małych dzieci o prawie 50 procent, a wśród niemowląt o około 25 procent. Badanie zakończyło się w 2014 r. Efekty dawki przypominającej były pozytywne, chociaż ogólna skuteczność wydaje się słabnąć z czasem. Po czterech latach redukcje wyniosły 36 procent dla dzieci, które otrzymały trzy zastrzyki i dawkę przypominającą. Pominięcie dawki przypominającej zmniejszyło skuteczność przeciwko ciężkiej malarii do znikomego efektu. Wykazano, że szczepionka jest mniej skuteczna dla niemowląt. Trzy dawki szczepionki plus dawka przypominająca zmniejszyły ryzyko epizodów klinicznych o 26 procent w ciągu trzech lat, ale nie zapewniły znaczącej ochrony przed ciężką malarią.

Starając się pomieścić większą grupę i zagwarantować stałą dostępność dla ogółu społeczeństwa, w lipcu 2014 r. GSK złożyła wniosek o licencję marketingową do Europejskiej Agencji Leków (EMA). GSK potraktowała projekt jako inicjatywę non-profit, z większością funduszy pochodzące z Fundacji Gatesa, która w dużym stopniu przyczynia się do zwalczania malarii.

W lipcu 2015 r. Mosquirix otrzymał pozytywną opinię naukową Europejskiej Agencji Leków (EMA) dotyczącą wniosku dotyczącego stosowania szczepionki do szczepienia dzieci w wieku od 6 tygodni do 17 miesięcy poza Unią Europejską. Pilotażowy projekt szczepień rozpoczął się 23 kwietnia 2019 r. w Malawi , 30 kwietnia 2019 r. w Ghanie i 13 września 2019 r. w Kenii .

W październiku 2021 r. Światowa Organizacja Zdrowia zatwierdziła szczepionkę do „szerokiego zastosowania” u dzieci, co czyni ją pierwszą szczepionką przeciw malarii, która otrzymała to zalecenie. Od kwietnia 2022 r. 1  milion dzieci w Ghanie, Kenii i Malawi otrzymało co najmniej jeden zastrzyk szczepionki.

W sierpniu 2022 roku UNICEF przyznał firmie GSK kontrakt na dostawę 18  milionów dawek szczepionki RTS,S w ciągu trzech lat. Ponad 30 krajów ma obszary o umiarkowanym lub wysokim poziomie przenoszenia malarii, w których oczekuje się, że szczepionka będzie użyteczna.

R21/Matryca-M

Najskuteczniejszą szczepionką przeciw malarii jest R21/Matrix-M, której skuteczność wykazano we wstępnych badaniach na poziomie 77%. Jest to pierwsza szczepionka, która spełnia cel Światowej Organizacji Zdrowia dotyczący szczepionki przeciw malarii z co najmniej 75% skutecznością. Został opracowany dzięki współpracy Uniwersytetu Oksfordzkiego , Kenya Medical Research Institute , London School of Hygiene and Tropical Medicine , Novavax oraz Serum Institute of India . Próby odbyły się w Institut de Recherche en Sciences de la Santé w Nanoro w Burkina Faso , a głównym badaczem był Halidou Tinto . Szczepionka R21 wykorzystuje antygen białka okołosporozoitowego (CSP) w większej proporcji niż szczepionka RTS,S. Wykorzystuje tę samą rekombinowaną strukturę sprzężoną z HBsAg, ale nie zawiera nadmiaru HBsAg. Zawiera adiuwant Matrix-M , który jest również wykorzystywany w szczepionce Novavax COVID-19 .

Badanie fazy II zostało zgłoszone w kwietniu 2021 r., Ze skutecznością szczepionki na poziomie 77% i poziomami przeciwciał znacznie wyższymi niż w przypadku szczepionki RTS,S. Zastrzyk przypominający R21/Matrix-M podany 12 miesięcy po pierwotnym schemacie trzydawkowym utrzymuje wysoką skuteczność przeciwko malarii, zapewniając wysoką ochronę przed malarią objawową przez co najmniej 2 lata. Badanie III fazy z udziałem 4800 dzieci w czterech krajach afrykańskich zostało zgłoszone w listopadzie 2022 r., Wykazując skuteczność szczepionki na poziomie 74% w przypadku ciężkiego epizodu malarii. Gromadzone są dalsze dane z wielu badań. Od kwietnia 2023 r. Dane z badania fazy III nie zostały formalnie opublikowane, ale dane z późnego etapu badania zostały udostępnione organom regulacyjnym.

Urząd ds. Żywności i Leków Ghany zatwierdził stosowanie szczepionki R21 w kwietniu 2023 r. Do stosowania u dzieci w wieku od pięciu miesięcy do trzech lat. Serum Institute of India przygotowuje się do produkcji od 100 do 200 milionów dawek szczepionki rocznie i buduje fabrykę szczepionek w Akrze w Ghanie .

Agenci w trakcie opracowywania

Przebadany kubek komarów zarażonych malarią, które zakażą ochotnika w badaniu klinicznym

Całkowicie skuteczna szczepionka przeciw malarii nie jest dostępna, chociaż kilka szczepionek jest w trakcie opracowywania. Wiele kandydatów na szczepionki ukierunkowane na stadium krwi w cyklu życiowym pasożyta okazało się niewystarczające. Opracowywanych jest kilka potencjalnych szczepionek ukierunkowanych na stadium przederytrocytarne, przy czym RTS,S i R-21/ są jak dotąd jedyną zatwierdzoną opcją.

Wzmocnienie nanocząsteczkowe RTS,S

W 2015 roku naukowcy wykorzystali technologię powtarzalnego wyświetlania antygenów do skonstruowania nanocząsteczki, która wyświetlała specyficzne dla malarii epitopy komórek B i komórek T. Cząstka wykazywała symetrię dwudziestościenną i przenosiła na swojej powierzchni do 60 kopii białka RTS,S. Naukowcy twierdzili, że gęstość białka była znacznie wyższa niż 14% szczepionki GSK.

Szczepionka PfSPZ

Szczepionka PfSPZ jest kandydatem na szczepionkę przeciw malarii, opracowaną przez firmę Sanaria przy użyciu osłabionych promieniowaniem sporozoitów w celu wywołania odpowiedzi immunologicznej. Badania kliniczne są obiecujące, a próby w Afryce, Europie i Stanach Zjednoczonych chronią ponad 80% ochotników. Był przedmiotem krytyki dotyczącej ostatecznej wykonalności produkcji i dostaw na dużą skalę w Afryce, ponieważ musi być przechowywany w ciekłym azocie .

Kandydat na szczepionkę PfSPZ otrzymał we wrześniu 2016 r. oznaczenie szybkiej ścieżki od Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków .

W kwietniu 2019 roku ogłoszono badanie III fazy w Bioko , którego rozpoczęcie zaplanowano na początek 2020 roku.

Inne zmiany

  • SPf66 to syntetyczna szczepionka oparta na peptydach, opracowana przez zespół Manuela Elkina Patarroyo w Kolumbii i była szeroko testowana na obszarach endemicznych w latach 90. Badania kliniczne wykazały, że jest niewystarczająco skuteczny, z 28% skutecznością w Ameryce Południowej i minimalną lub żadną skutecznością w Afryce. Ta szczepionka nie miała działania ochronnego w największym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo w Azji Południowo-Wschodniej i została porzucona.
  • CSP (białko Circum-Sporozoite) było opracowaną szczepionką, która początkowo wydawała się wystarczająco obiecująca, aby przejść testy. Jest również oparty na białku circumsporozoitu, ale dodatkowo zawiera rekombinowane białko (Asn-Ala-Pro15Asn-Val-Asp-Pro)2-Leu-Arg( R32LR ) kowalencyjnie związane z oczyszczoną toksyną Pseudomonas aeruginosa (A9). Jednak na wczesnym etapie wykazano całkowity brak odporności ochronnej u zaszczepionych. W grupie badanej w Kenii częstość występowania parazytemii wynosiła 82%, podczas gdy w grupie kontrolnej tylko 89%. Szczepionka przeznaczona do wywołania zwiększonej odpowiedzi limfocytów T u osób narażonych; tego również nie zaobserwowano.
  • Wieloetapowa szczepionka NYVAC-Pf7 próbowała wykorzystać inną technologię, obejmującą siedem genów antygenowych P. falciparum . Pochodziły one z różnych etapów cyklu życia. CSP i białko powierzchniowe sporozoitu 2 (zwane PfSSP2 ) otrzymano z fazy sporozoitu. Uwzględniono antygen stadium wątrobowego 1 (LSA1), trzy ze stadium erytrocytarnego (białko powierzchniowe merozoitu 1, antygen powtórzeń seryny i AMA-1) oraz jeden antygen stadium płciowego (25-kDa Pfs25). Zostało to po raz pierwszy zbadane na małpach rezus i dało zachęcające wyniki: 4 z 7 antygenów wytworzyły specyficzne odpowiedzi przeciwciał (CSP, PfSSP2, MSP1 i PFs25). Późniejsze próby na ludziach, pomimo wykazania komórkowej odpowiedzi immunologicznej u ponad 90% badanych, wykazały bardzo słabą odpowiedź przeciwciał. Pomimo tego następującego podania szczepionki, niektórzy kandydaci mieli pełną ochronę po prowokacji P. falciparum . Ten wynik uzasadnia ciągłe próby.
  • W 1995 roku próba terenowa z udziałem [NANP]19-5.1 okazała się bardzo udana. Spośród 194 zaszczepionych dzieci u żadnego nie rozwinęła się objawowa malaria w 12-tygodniowym okresie obserwacji, a tylko u 8 nie stwierdzono wyższego poziomu przeciwciał. Szczepionka składa się z białka eksportującego schizonta (5.1) i 19 powtórzeń białka powierzchniowego sporozoitu [NANP]. Istnieją ograniczenia technologii, ponieważ zawiera tylko 20% peptydu i ma niski poziom immunogenności. Nie zawiera również żadnych immunodominujących epitopów komórek T.
  • Związek chemiczny poddawany próbom leczenia gruźlicy i raka — inhibitor JmJc ML324 i przeciwgruźliczy kandydat kliniczny SQ109 — jest potencjalnie nową linią leków do leczenia malarii i zabijania pasożyta w stadium zakaźnym. Nadal należy przeprowadzić więcej testów, zanim związki zostaną zatwierdzone jako realne leczenie.

Rozważania

Zadanie opracowania szczepionki zapobiegawczej przeciwko malarii jest złożonym procesem. Należy wziąć pod uwagę szereg kwestii dotyczących strategii, jaką powinna przyjąć potencjalna szczepionka.

Różnorodność pasożytów

P. falciparum wykazał zdolność, poprzez rozwój wielu pasożytów opornych na leki, do zmiany ewolucyjnej. Gatunek Plasmodium ma bardzo wysoki wskaźnik replikacji, znacznie wyższy niż faktycznie potrzebny do zapewnienia transmisji w cyklu życiowym pasożyta . Dzięki temu terapie farmaceutyczne, które są skuteczne w zmniejszaniu tempa rozmnażania, ale go nie zatrzymują, wywierają dużą presję selekcyjną, sprzyjając w ten sposób rozwojowi oporności. Proces zmian ewolucyjnych jest jednym z kluczowych czynników, które należy wziąć pod uwagę przy rozważaniu potencjalnych kandydatów na szczepionki. Rozwój oporności może spowodować znaczne zmniejszenie skuteczności jakiejkolwiek potencjalnej szczepionki, czyniąc bezużytecznym starannie opracowane i skuteczne leczenie.

Wybór zajęcia się objawem lub źródłem

Pasożyt indukuje dwa główne typy odpowiedzi ze strony układu odpornościowego człowieka. Są to odporność przeciwpasożytnicza i odporność przeciwtoksyczna.

  • „Odporność przeciwpasożytnicza” odnosi się do źródła; składa się z odpowiedzi przeciwciał ( odporność humoralna ) i komórkowej odpowiedzi immunologicznej. Idealnie, szczepionka umożliwiłaby rozwój przeciwciał przeciw plazmacjom oprócz generowania podwyższonej odpowiedzi komórkowej. Potencjalne antygeny, przeciwko którym można by skierować szczepionkę, zostaną omówione bardziej szczegółowo później. Przeciwciała są częścią specyficznej odpowiedzi immunologicznej. Wywierają swoje działanie poprzez aktywację kaskady dopełniacza, stymulując komórki fagocytarne do endocytozy poprzez adhezję do zewnętrznej powierzchni substancji antygenowych, „oznaczając” to jako obraźliwe. Odporność humoralna lub komórkowa składa się z wielu wzajemnie powiązanych mechanizmów, które zasadniczo mają na celu zapobieganie przedostawaniu się infekcji do organizmu (przez bariery zewnętrzne lub wrogie środowisko wewnętrzne), a następnie zabijanie wszelkich mikroorganizmów lub obcych cząstek, którym uda się wniknąć. Komponent komórkowy składa się z wielu białych krwinek (takich jak monocyty , neutrofile , makrofagi , limfocyty , bazofile , komórki tuczne , komórki NK i eozynofile ), które celują w ciała obce za pomocą różnych mechanizmów. W przypadku malarii oba systemy byłyby ukierunkowane na próbę zwiększenia generowanej potencjalnej odpowiedzi, zapewniając w ten sposób maksymalne szanse zapobiegania chorobie.
  • „Odporność antytoksyczna” odnosi się do objawów; odnosi się do tłumienia odpowiedzi immunologicznej związanej z wytwarzaniem czynników, które albo wywołują objawy, albo zmniejszają wpływ wszelkich toksycznych produktów ubocznych (obecności mikroorganizmów) na rozwój choroby. Na przykład wykazano, że czynnik martwicy nowotworu-alfa odgrywa główną rolę w generowaniu objawów występujących w ciężkiej malarii wywołanej przez P. falciparum . Tak więc szczepionka terapeutyczna mogłaby ukierunkować produkcję TNF-α, zapobiegając zaburzeniom oddechowym i objawom mózgowym. To podejście ma poważne ograniczenia, ponieważ nie zmniejszyłoby obciążenia pasożytniczego; raczej zmniejsza tylko związaną z tym patologię. W rezultacie istnieją znaczne trudności w ocenie skuteczności w badaniach na ludziach.

Biorąc pod uwagę te informacje, idealny kandydat na szczepionkę próbowałby wygenerować bardziej znaczącą odpowiedź komórkową i przeciwciał na prezentację pasożyta. Przyniosłoby to korzyść w postaci zwiększenia szybkości usuwania pasożyta, zmniejszając w ten sposób doświadczane objawy i zapewniając poziom spójnej przyszłej odporności na pasożyta.

Potencjalne cele

Potencjalne cele szczepionek w cyklu życia malarii (Doolan i Hoffman)
Etap pasożyta Cel
Sporozoit Inwazja hepatocytów; bezpośredni antysporyt
Hepatozoit Bezpośredni anty-hepatozoit.
Bezpłciowy erytrocyt Erytrocyt anty-gospodarza , przeciwciała blokujące inwazję; ligand antyreceptorowy , anty-rozpuszczalna toksyna
Gametocyt Antygametocyt. Erytrocyt przeciw gospodarzowi , przeciwciała blokujące zapłodnienie, przeciwciała blokujące wyjście z jelita środkowego komara.

Ze swej natury pierwotniaki są organizmami bardziej złożonymi niż bakterie i wirusy, o bardziej skomplikowanych strukturach i cyklach życiowych. Stwarza to problemy w opracowywaniu szczepionek, ale także zwiększa liczbę potencjalnych celów dla szczepionki. Zostały one podsumowane w fazie cyklu życiowego i przeciwciałach, które potencjalnie mogą wywołać odpowiedź immunologiczną.

Epidemiologia malarii jest bardzo zróżnicowana na całym świecie i doprowadziła do przekonania, że ​​konieczne może być przyjęcie bardzo różnych strategii opracowywania szczepionek skierowanych do różnych populacji. Sugeruje się szczepionkę typu 1 dla osób narażonych głównie na malarię P. falciparum w Afryce Subsaharyjskiej, której głównym celem jest zmniejszenie liczby ciężkich przypadków malarii i zgonów u niemowląt i dzieci narażonych na wysokie wskaźniki przenoszenia. Szczepionka typu 2 może być uważana za „szczepionkę dla podróżnych”, której celem jest zapobieganie wszystkim objawom klinicznym u osób, które nie były wcześniej narażone. Jest to kolejny poważny problem zdrowia publicznego, a malaria jest jednym z najpoważniejszych zagrożeń dla zdrowia podróżujących. Problemy z dostępnymi terapiami farmaceutycznymi obejmują koszty, dostępność, działania niepożądane i przeciwwskazania, niedogodności i zgodność, z których wiele zostałoby zmniejszonych lub wyeliminowanych, gdyby opracowano skuteczną (ponad 85–90%) szczepionkę.

Cykl życiowy pasożyta malarii jest szczególnie złożony i wiąże się z początkowymi problemami rozwojowymi. Pomimo ogromnej liczby dostępnych szczepionek, nie ma żadnej, która byłaby ukierunkowana na infekcje pasożytnicze. Odrębne etapy rozwojowe związane z cyklem życiowym stwarzają liczne możliwości celowania w antygeny, potencjalnie wywołując w ten sposób odpowiedź immunologiczną. Teoretycznie każdy etap rozwojowy może mieć szczepionkę opracowaną specjalnie w celu zwalczania pasożyta. Co więcej, w idealnym przypadku każda wyprodukowana szczepionka miałaby wartość terapeutyczną, a także zapobiegałaby dalszemu przenoszeniu i prawdopodobnie składałaby się z kombinacji antygenów z różnych faz rozwoju pasożyta. Zespoły na całym świecie badają ponad 30 z tych antygenów w nadziei na zidentyfikowanie kombinacji, która może wywołać odporność u zaszczepionej osoby. Niektóre podejścia obejmują powierzchniową ekspresję antygenu, działanie hamujące swoistych przeciwciał na cykl życiowy oraz działanie ochronne poprzez immunizację lub bierny transfer przeciwciał między immunizowanym i nieimmunologicznym gospodarzem. Większość badań nad szczepionkami przeciwko malarii koncentrowała się na szczepie Plasmodium falciparum ze względu na wysoką śmiertelność powodowaną przez pasożyta oraz łatwość prowadzenia badań in vitro/in vivo. Najwcześniejsze szczepionki próbowały wykorzystać pasożytnicze białko okołosporozoitowe (CSP). Jest to najbardziej dominujący antygen powierzchniowy początkowej fazy przederytrocytarnej. Napotkano jednak problemy związane z niską skutecznością, reaktogennością i niską immunogennością .

  • Początkowy etap cyklu życiowego, następujący po zaszczepieniu, jest stosunkowo krótką fazą „przederytrocytarną” lub „wątrobową”. Szczepionka na tym etapie musi mieć zdolność ochrony przed inwazją sporozoitów i ewentualnie hamowania rozwoju pasożytów w hepatocytach (poprzez indukcję cytotoksycznych limfocytów T , które mogą zniszczyć zakażone komórki wątroby ). Jednakże, gdyby jakiekolwiek sporozoity ominęły układ odpornościowy, miałyby potencjał, by wywołać objawy i wywołać chorobę kliniczną.
  • Druga faza cyklu życiowego to faza „erytrocytów” lub faza krwi. Szczepionka może zapobiec namnażaniu się merozoitów lub inwazji czerwonych krwinek . Podejście to komplikuje brak ekspresji cząsteczek MHC na powierzchni erytrocytów. Zamiast tego dochodzi do ekspresji antygenów malarii i to właśnie w tym kierunku przeciwciała mogłyby być potencjalnie skierowane. Innym podejściem byłaby próba zablokowania procesu przylegania erytrocytów do ścian naczyń krwionośnych. Uważa się, że proces ten jest odpowiedzialny za znaczną część zespołu klinicznego związanego z infekcją malarią; dlatego szczepionka podana na tym etapie byłaby terapeutyczna, a zatem podawana podczas epizodów klinicznych, aby zapobiec dalszemu pogorszeniu.
  • Ostatnią fazą cyklu życiowego, która może być celem szczepionki, jest „etap seksualny”. Nie przyniosłoby to żadnych korzyści ochronnych zaszczepionej osobie, ale zapobiegłoby dalszemu przenoszeniu pasożyta poprzez uniemożliwienie gametocytom wytwarzania wielu sporozoitów w ścianie jelita komara. W związku z tym byłby stosowany jako część polityki ukierunkowanej na eliminację pasożyta z obszarów o niskiej częstości występowania lub zapobieganie rozwojowi i rozprzestrzenianiu się pasożytów odpornych na szczepionki. Ten rodzaj szczepionki blokującej transmisję jest potencjalnie bardzo ważny. Ewolucja oporności u pasożyta malarii następuje bardzo szybko, potencjalnie czyniąc każdą szczepionkę zbędną w ciągu kilku pokoleń. Takie podejście do zapobiegania rozprzestrzenianiu się jest zatem niezbędne.
  • Innym podejściem jest ukierunkowanie na kinazy białkowe , które są obecne podczas całego cyklu życiowego pasożyta malarii. Trwają badania nad tym, ale produkcja rzeczywistej szczepionki ukierunkowanej na te kinazy białkowe może jeszcze zająć dużo czasu.
  • Raport kandydata na szczepionkę zdolną zneutralizować wszystkie badane szczepy Plasmodium falciparum , najbardziej śmiercionośnej postaci pasożyta wywołującego malarię, został opublikowany w Nature Communications przez zespół naukowców z Uniwersytetu Oksfordzkiego w 2011 roku. Stwierdzono , że pełnej długości homolog białka wiążącego retikulocyty P. falciparum 5 (PfRH5) indukuje odpowiedź przeciwciał w modelu zwierzęcym. Wyniki tej nowej szczepionki potwierdziły przydatność kluczowego odkrycia dokonanego przez naukowców z Wellcome Trust Sanger Institute , opublikowanego w Nature . We wcześniejszej publikacji podano, że P. falciparum opiera się na powierzchniowym receptorze krwinek czerwonych, znanym jako „basigin”, który atakuje komórki poprzez wiązanie białka PfRH5 z receptorem. W przeciwieństwie do innych antygenów pasożyta malarii, które są często zróżnicowane genetycznie, antygen PfRH5 wydaje się mieć niewielką różnorodność genetyczną. Stwierdzono, że indukuje bardzo niską odpowiedź przeciwciał u osób naturalnie narażonych na działanie pasożyta. Wysoka podatność PfRH5 na indukowane przez szczepionkę przeciwciała neutralizujące szczep krzyżowy okazała się znaczącą obietnicą zapobiegania malarii na długiej i często trudnej drodze opracowywania szczepionek. Według profesora Adriana Hilla, starszego badacza Wellcome Trust na Uniwersytecie Oksfordzkim , następnym krokiem byłyby testy bezpieczeństwa tej szczepionki. W tamtym czasie (2011) przewidywano, że jeśli okażą się one skuteczne, badania kliniczne na pacjentach mogłyby rozpocząć się w ciągu dwóch do trzech lat.
  • Stwierdzono, że PfEMP1 , jedno z białek znanych jako warianty antygenów powierzchniowych (VSA) wytwarzane przez Plasmodium falciparum , jest kluczowym celem odpowiedzi układu odpornościowego na pasożyta. Badania próbek krwi od 296, głównie kenijskich dzieci, przeprowadzone przez naukowców z Burnet Institute i ich współpracowników wykazały, że przeciwciała przeciwko PfEMP1 zapewniają odporność ochronną, podczas gdy przeciwciała skierowane przeciwko innym antygenom powierzchniowym nie. Ich wyniki pokazały, że PfEMP1 może być celem do opracowania skutecznej szczepionki, która zmniejszy ryzyko zachorowania na malarię.
  • Plasmodium vivax jest powszechnym gatunkiem malarii występującym w Indiach, Azji Południowo-Wschodniej i Ameryce Południowej. Jest w stanie pozostawać w stanie uśpienia w wątrobie i pojawiać się ponownie po latach, wywołując nowe infekcje. Dwa kluczowe białka zaangażowane w inwazję P. vivax na krwinki czerwone (RBC)są potencjalnymi celami opracowywania leków lub szczepionek. Kiedy białko wiążące Duffy (DBP) P. vivax wiąże antygen Duffy (DARC) na powierzchni RBC, inicjowany jest proces wnikania pasożyta do RBC. Struktury regionu rdzenia DARC i kieszeni wiążącej receptor DBP zostały zmapowane przez naukowców z Washington University w St. Louis . Naukowcy odkryli, że wiązanie jest procesem dwuetapowym, w którym dwie kopie białka pasożyta działają razem jak szczypce, które „zaciskają” dwie kopie DARC. Przeciwciała, które zakłócają wiązanie, celując w kluczowy region DARC lub DBP, zapobiegną infekcji.
  • Stwierdzono, że przeciwciała przeciwko Schizont Egress Antigen-1 (PfSEA-1) uniemożliwiają pasożytowi odrywanie się od zakażonych krwinek czerwonych (RBC), uniemożliwiając mu w ten sposób kontynuację cyklu życiowego. Naukowcy ze szpitala Rhode Island zidentyfikowali Plasmodium falciparum PfSEA-1, antygen malarii o masie cząsteczkowej 244 kd wyrażany w erytrocytach zakażonych schizontem. Myszy zaszczepione rekombinowanym PfSEA-1 wytwarzały przeciwciała, które przerywały pękanie schizonta w erytrocytach i zmniejszały replikację pasożyta. Szczepionka chroniła myszy przed śmiertelną prowokacją pasożyta. Stwierdzono, że dzieci z Tanzanii i Kenii, które mają przeciwciała przeciwko PfSEA-1, mają mniej pasożytów we krwi i łagodniejszy przypadek malarii. Blokując ujście schizonta, szczepionka PfSEA-1 może działać synergistycznie ze szczepionkami ukierunkowanymi na inne etapy cyklu życiowego malarii, takie jak inwazja hepatocytów i czerwonych krwinek.

Mieszanka składników antygenowych

Zwiększenie potencjalnej odporności generowanej przeciwko Plasmodia można osiągnąć poprzez próbę celowania w wiele faz cyklu życiowego. Jest to dodatkowo korzystne w zmniejszaniu możliwości rozwoju opornych pasożytów. Zastosowanie antygenów wielu pasożytów może zatem mieć efekt synergistyczny lub addytywny.

Jedna z najbardziej udanych kandydatek na szczepionki w badaniach klinicznych składa się z rekombinowanych białek antygenowych do białka circumsporozoitu .

Historia

Osoby narażone na kontakt z pasożytem w krajach endemicznych rozwijają nabytą odporność na choroby i śmierć. Taka odporność nie zapobiega jednak zakażeniu malarią; osoby odporne często mają we krwi bezobjawowe pasożyty. Oznacza to jednak, że możliwe jest wytworzenie odpowiedzi immunologicznej, która chroni przed szkodliwym działaniem pasożyta.

Badania pokazują, że jeśli immunoglobulina zostanie pobrana od odpornych dorosłych, oczyszczona, a następnie podana osobom, które nie mają odporności ochronnej, można uzyskać pewną ochronę.

Napromieniowane komary

W 1967 roku doniesiono, że pewien poziom odporności na pasożyta Plasmodium berghei można dać myszom poprzez wystawienie ich na działanie sporozoitów , które zostały napromieniowane promieniami rentgenowskimi. Późniejsze badania na ludziach przeprowadzone w latach 70. XX wieku wykazały, że można uodpornić ludzi na Plasmodium vivax i Plasmodium falciparum , narażając ich na ukąszenia znacznej liczby napromieniowanych komarów.

W latach 1989-1999 jedenastu ochotników rekrutowanych z publicznej służby zdrowia Stanów Zjednoczonych , armii Stanów Zjednoczonych i marynarki wojennej Stanów Zjednoczonych zostało zaszczepionych przeciwko Plasmodium falciparum przez ukąszenia 1001–2927 komarów, które zostały napromieniowane 15 000 radami promieni gamma z Co -60 lub źródło Cs-137 . Ten poziom promieniowania jest wystarczający do osłabienia pasożytów malarii, tak że chociaż mogą one nadal wnikać do komórek wątroby , nie mogą rozwinąć się w schizonty ani zarażać krwinek czerwonych . W ciągu 42 tygodni 24 z 26 testów na ochotnikach wykazało, że byli oni chronieni przed malarią.

Bibliografia

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne