Octan medroksyprogesteronu - Medroxyprogesterone acetate

Octan medroksyprogesteronu
Octan medroksyprogesteronu.svg
Kulka cząsteczki octanu medroksyprogesteronu.png
Dane kliniczne
Wymowa / M ɛ ˌ d r ɒ k s i p r ɛ y t ər n ® y ɪ t T / Me DROKS -ee-proh- JES -tər-ana ASS -l-Tayt
Nazwy handlowe Provera, Depo-Provera, Depo-SubQ Provera 104, Curretab, Cycrin, Farlutal, Gestapuran, Perlutex, Veramix, inne
Inne nazwy MPA; DMPA; Octan metylohydroksyprogesteronu ; Metyloacetoksyprogesteron ; MAPA; metylopregnon; metypregnon; Octan 6a-metylo-17a-hydroksyprogesteronu; 6a-metylo-17a-acetoksyprogesteron; Octan 6a-metylo-17a-hydroksypregn-4-eno-3,20-dionu; NSC-26386
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a604039
Drogi
administracji
Doustnie , podjęzykowo , domięśniowo , podskórnie
Klasa leków progestagen ; progestyna ; Ester progestagenu ; Antygonadotropina ; Antyandrogen steroidowy
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność Doustnie: ~100%
Wiązanie białek 88% (do albuminy )
Metabolizm Wątroba ( hydroksylacja ( CYP3A4 ) redukcja , koniugacja )
Okres półtrwania eliminacji Doustnie: 12–33 godz.
I.M. ( wod. zawiesina ): ~50 dni
SC ( wod. zawiesina ): ~40 dni
Wydalanie Mocz (jako koniugaty )
Identyfikatory
  • [(6 S ,8 R ,9 S ,10 R ,13 S ,14 S ,17 R )-17-acetylo-6,10,13-trimetylo-3-okso-2,6,7,8,9, 11,12,14,15,16-dekahydro- 1H- cyklopenta[ a ]fenantren-17-ylu]octan
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.000.689 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 24 H 34 O 4
Masa cząsteczkowa 386,532  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
Temperatura topnienia 207 do 209°C (405 do 408°F)
  • C[C@H]1C[C@H]2[C@H](CC[C@]3([C@H]2CC[C@@]3(C(=O)C)OC(= O)C)C)[C@@]4(C1=CC(=O)CC4)C
  • InChI=InChI=1S/C24H34O4/c1-14-12-18-19(22(4)9-6-17(27)13-21(14)22)7-10-23(5)20(18) 8-11-24(23,15(2)25)28-16(3)26/h13-14,18-20H,6-12H2,1-5H3/t14-,18+,19-,20-, 22+,23-,24-/m0/s1
  • Klucz:PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N
  (zweryfikować)

Octan medroksyprogesteronu ( MPA ), znany również jako depot octanu medroksyprogesteronu ( DMPA ) w iniekcji postaci i sprzedawane pod nazwą Depo-Provera między innymi, jest hormonalny lek o działaniu progesteronu typu. Jest stosowany jako metoda kontroli urodzeń oraz jako element hormonalnej terapii menopauzalnej . Jest również stosowany w leczeniu endometriozy , nieprawidłowego krwawienia z macicy , nieprawidłowej seksualności u mężczyzn i niektórych rodzajów raka . Lek jest dostępny zarówno samodzielnie, jak iw połączeniu z estrogenem . Jest przyjmowany doustnie , stosowany pod językiem lub we wstrzyknięciu do mięśnia lub tkanki tłuszczowej .

Częste działania niepożądane to zaburzenia miesiączkowania, takie jak brak miesiączki , ból brzucha i bóle głowy . Poważniejsze działania niepożądane obejmują utratę kości , zakrzepy krwi , reakcje alergiczne i problemy z wątrobą . Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży, ponieważ może to zaszkodzić dziecku . MPA jest sztuczny progestagenu i jako takie aktywuje ten receptor progesteronu , w celu biologicznego z progesteronem . Wykazuje również słabą aktywność glukokortykoidową i bardzo słabą aktywność androgenną , ale nie ma innej ważnej aktywności hormonalnej . Ze względu na swoje działanie progestagenowe, MPA zmniejsza uwalnianie gonadotropin z organizmu i może hamować poziom hormonów płciowych . Działa jako forma kontroli urodzeń, zapobiegając owulacji .

MPA odkryto w 1956 r. i wprowadzono do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 1959 r. Znajduje się na Liście Podstawowych Leków Światowej Organizacji Zdrowia . MPA jest najszerzej stosowaną progestyną w hormonalnej terapii menopauzalnej oraz w antykoncepcji opartej wyłącznie na progestagenach . DMPA jest dopuszczony do stosowania jako forma długo działającej antykoncepcji w ponad 100 krajach. W 2018 roku był to 202. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad 2  milionami recept.

Zastosowania medyczne

Najczęstszym zastosowaniem MPA jest forma DMPA jako długo działający środek antykoncepcyjny zawierający wyłącznie progestagen do wstrzykiwania w celu zapobiegania ciąży u kobiet. Jest to niezwykle skuteczny środek antykoncepcyjny stosowany w stosunkowo dużych dawkach, aby zapobiec owulacji . MPA jest również stosowany w połączeniu z estrogenem w hormonalnej terapii menopauzalnej u kobiet po menopauzie w celu leczenia i zapobiegania objawom menopauzy , takim jak uderzenia gorąca , atrofia pochwy i osteoporoza . Jest on stosowany w hormonalnej terapii menopauzalnej w szczególności w celu zapobiegania przerostowi endometrium i nowotworom , które w przeciwnym razie zostałyby wywołane przez przedłużoną, nieprzeciwstawną terapię estrogenową u kobiet z nienaruszoną macicą . Oprócz antykoncepcji i hormonalnej terapii menopauzalnej, MPA stosuje się w leczeniu zaburzeń ginekologicznych i menstruacyjnych, takich jak bolesne miesiączkowanie , brak miesiączki , endometrioza . Wraz z innymi progestynami, MPA został opracowany, aby umożliwić doustną terapię progestagenem, ponieważ progesteron (hormon progestagenowy wytwarzany przez organizm ludzki) nie mógł być przyjmowany doustnie przez wiele dziesięcioleci, zanim rozwinął się proces mikronizacji i stał się możliwy z punktu widzenia produkcji farmaceutycznej .

DMPA zmniejsza popęd płciowy u mężczyzn i jest stosowany jako forma chemicznej kastracji w celu kontrolowania niewłaściwych lub niechcianych zachowań seksualnych u osób z parafilią lub hiperseksualnością , w tym u skazanych przestępców seksualnych . DMPA również stosowane w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego , w paliatywnej apetytu pobudzający do raka u pacjentów oraz w wysokich dawkach (800 mg dziennie) w leczeniu niektórych nowotworów zależnych od hormonów włączając raka endometrium , raka nerki i raka piersi . MPA został również przepisany w feminizującej terapii hormonalnej dla kobiet transpłciowych ze względu na jego progestagenowe i funkcjonalne działanie antyandrogenne . Jest stosowany w celu opóźnienia dojrzewania u dzieci z przedwczesnym dojrzewaniem, ale nie jest wystarczający do tego celu, ponieważ nie jest w stanie całkowicie zahamować dojrzewania. Doniesiono, że DMPA w dużych dawkach jest również definitywnie skuteczny w leczeniu hirsutyzmu .

Chociaż nie jest stosowany w leczeniu padaczki , stwierdzono, że MPA zmniejsza częstotliwość napadów i nie wchodzi w interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi . MPA nie wpływa na krzepnięcie krwi i wydaje się poprawiać parametry krwi u kobiet z anemią sierpowatą . Podobnie, MPA nie wydaje się wpływać na metabolizm wątroby i może poprawiać pierwotną marskość żółciową wątroby i przewlekłe aktywne zapalenie wątroby . Kobiety przyjmujące MPA mogą doświadczyć plamienia wkrótce po rozpoczęciu leczenia, ale zwykle nie jest to na tyle poważne, aby wymagało interwencji medycznej. Przy dłuższym stosowaniu może wystąpić brak miesiączki (brak miesiączki ), podobnie jak nieregularne miesiączki, które są głównym źródłem niezadowolenia, chociaż oba mogą skutkować poprawą niedoboru żelaza i ryzykiem zapalenia narządów miednicy mniejszej i często nie prowadzą do odstawienia leku.

Kontrola urodzeń

Octan medroksyprogesteronu depot (DMPA)
Prikpil.JPG
Tło
Rodzaj Hormonalne
Pierwsze użycie 1969
Nazwy handlowe Depo-Provera, Depo-SubQ Provera 104, inne
AHFS / Drugs.com depo-provera
Wskaźniki awaryjności (pierwszy rok)
Idealne zastosowanie 0,2%
Typowe zastosowanie 6%
Stosowanie
Efekt czasu trwania 3 miesiące
(12-14 tygodni)
Odwracalność 3-18 miesięcy
Przypomnienia użytkownika Maksymalny odstęp to niecałe 3 miesiące
Przegląd kliniki 12 tygodni
Zalety i wady
Ochrona STI Nie
Wady okresu Szczególnie w pierwszym wstrzyknięciu może być częste plamienie
Zalety okresu Zwykle nie ma okresów od drugiego wstrzyknięcia
Korzyści Szczególnie dobrze, jeśli słaba przestrzeganie tabletek.
Zmniejszone ryzyko raka endometrium.
Zagrożenia Zmniejszona gęstość kości, która może ulec odwróceniu po odstawieniu
Notatki medyczne
Osobom, które zamierzają założyć rodzinę, zasugeruj zmianę na 6 miesięcy przed alternatywną metodą (np. POP ) pozwalającą na bardziej niezawodny powrót płodności.

DMPA, pod markami takimi jak Depo-Provera i Depo-SubQ Provera 104, jest stosowany w hormonalnej kontroli urodzeń jako długotrwała antykoncepcja zawierająca wyłącznie progestagen w celu zapobiegania ciąży u kobiet. Podawany jest we wstrzyknięciu domięśniowym lub podskórnym i tworzy długotrwały magazyn , z którego jest powoli uwalniany przez okres kilku miesięcy. Po pierwszych pięciu dniach cyklu miesiączkowego zaczyna obowiązywać jeden tydzień i działa natychmiast, jeśli jest podawany w ciągu pierwszych pięciu dni cyklu miesiączkowego. Szacunkowe wskaźniki niepowodzeń w pierwszym roku wynoszą około 0,3%. MPA skutecznie zapobiega ciąży, ale nie zapewnia ochrony przed infekcjami przenoszonymi drogą płciową (STI).

Skuteczność

Szacuje Trussell za idealne zastosowanie w pierwszym roku wskaźnik awaryjności dla DMPA jako średnia z kursów awarii w siedmiu badaniach klinicznych na poziomie 0,3%. Uznano, że jest to idealne zastosowanie, ponieważ badania kliniczne mierzyły skuteczność podczas rzeczywistego stosowania DMPA, zdefiniowaną jako nie dłużej niż 14 lub 15 tygodni po wstrzyknięciu (tj. nie więcej niż 1 lub 2 tygodnie opóźnienia w kolejnym wstrzyknięciu).

Przed 2004 r. typowy wskaźnik niepowodzeń w użyciu DMPA firmy Trussell był taki sam, jak wskaźnik niepowodzeń doskonałego wykorzystania : 0,3%.

  • DMPA oszacował wskaźnik niepowodzeń typowego użytkowania w pierwszym roku = 0,3% w:
    • Technologia antykoncepcyjna, 16. wydanie poprawione (1994)
    • Technologia antykoncepcyjna, wydanie poprawione 17 (1998)
      • Przyjęta w 1998 r. przez FDA dla aktualnych wytycznych dotyczących jednolitego oznakowania środków antykoncepcyjnych

W 2004 roku, używając wskaźnika awaryjności NSFG z 1995 roku, Trussell zwiększył (dziesięciokrotnie) swój typowy wskaźnik awaryjności dla DMPA z 0,3% do 3%.

  • DMPA oszacował wskaźnik niepowodzeń typowego użytkowania w pierwszym roku = 3% w:
    • Technologia antykoncepcyjna, wydanie 18. poprawione (2004)
    • Technologia antykoncepcyjna, 19 wydanie poprawione (2007)

Trussell nie zastosował wskaźników niepowodzeń NSFG z 1995 r. jako typowych wskaźników niepowodzeń dla pozostałych dwóch wówczas nowo dostępnych długo działających środków antykoncepcyjnych, implantu Norplant (2,3%) i miedzianej wkładki ParaGard T 380A (3,7%), które były (tak jak w przypadku DMPA). ) o rząd wielkości wyższy niż w badaniach klinicznych. Ponieważ Norplant i ParaGard nie dopuszczają możliwości popełnienia błędu użytkownika, ich znacznie wyższe wskaźniki niepowodzeń NSFG w 1995 roku zostały przypisane przez Trussell nadmiernemu zgłaszaniu środków antykoncepcyjnych w momencie poczęcia prowadzącego do urodzenia żywego dziecka.

Zalety

DMPA ma szereg zalet i korzyści:

Brytyjski Departament Zdrowia od 2008 roku aktywnie promuje stosowanie długo działającej odwracalnej antykoncepcji , zwłaszcza wśród młodych ludzi; na podstawie wytycznych Narodowego Instytutu Zdrowia i Doskonałości Klinicznej z października 2005 roku . Udzielanie porad na temat tych metod antykoncepcji zostało uwzględnione w „dobrych praktykach” dotyczących podstawowej opieki zdrowotnej w ramach ram jakości i wyników z 2009 roku .

Porównanie

Zwolennicy bioidentycznej terapii hormonalnej uważają, że progesteron oferuje mniej skutków ubocznych i lepszą jakość życia w porównaniu z MPA. Dowody na ten pogląd zostały zakwestionowane; MPA jest lepiej wchłaniany, gdy jest przyjmowany doustnie, a okres półtrwania w fazie eliminacji jest znacznie dłuższy, co prowadzi do bardziej stabilnych poziomów we krwi, chociaż może to prowadzić do większej tkliwości piersi i częstszych krwawień z pochwy . Te dwa związki nie różnią się pod względem zdolności do hamowania przerostu endometrium ani nie zwiększają ryzyka zatorowości płucnej . Te dwa leki nie zostały odpowiednio porównane w bezpośrednich testach, aby jasno sformułować wnioski dotyczące bezpieczeństwa i wyższości.

Dostępne formy

MPA jest dostępny samodzielnie w postaci tabletek doustnych 2, 5, 5 i 10 mg , w postaci mikrokrystalicznej zawiesiny wodnej 150 mg/ml (1 ml) lub 400 mg/ml (2,5 ml) do wstrzykiwań domięśniowych oraz w postaci 104 mg ( 0,65 ml 160 mg/ml) mikrokrystalicznej zawiesiny wodnej do wstrzykiwań podskórnych . Jest również sprzedawany w postaci tabletek doustnych 100, 200, 250, 400 i 500 mg; zawiesiny doustne 500 i 1000 mg; oraz jako 50 mg/ml mikrokrystalicznej zawiesiny wodnej do wstrzykiwań domięśniowych. Wcześniej dostępna była również mikrokrystaliczna zawiesina wodna o stężeniu 100 mg/ml do wstrzykiwań domięśniowych. Oprócz preparatów jednolekowych, MPA jest dostępny w postaci tabletek doustnych w połączeniu ze sprzężonymi estrogenami (CEE), estradiolem i walerianianem estradiolu do stosowania w hormonalnej terapii menopauzalnej i jest dostępny w połączeniu z cypionianem estradiolu w mikrokrystalicznej wodzie zawiesina jako złożony środek antykoncepcyjny do wstrzykiwań .

Depo-Provera jest marką 150 mg mikrokrystalicznej zawiesiny wodnej DMPA, która jest podawana we wstrzyknięciu domięśniowym . Zastrzyk należy wstrzykiwać w mięsień uda, pośladka lub naramienny cztery razy w roku (co 11 do 13 tygodni) i zapewnia ochronę ciąży natychmiast po pierwszym wstrzyknięciu. Depo-subQ Provera 104 jest odmianą oryginalnego domięśniowego DMPA, który jest zamiast tego dawką mikrokrystaliczną 104 mg w wodnej zawiesinie podawanej przez wstrzyknięcie podskórne. Zawiera 69% MPA znajdującego się w oryginalnym domięśniowym preparacie DMPA. Można go wstrzykiwać za pomocą mniejszej igły do ​​wstrzykiwań, wprowadzając lek tuż pod skórą, zamiast w mięsień, w brzuch lub udo. To podskórne wstrzyknięcie twierdzi, że zmniejsza skutki uboczne DMPA, jednocześnie zachowując te same zalety oryginalnego domięśniowego DMPA.

Przeciwwskazania

MPA zwykle nie jest zalecany ze względu na niedopuszczalne zagrożenie dla zdrowia lub ponieważ nie jest wskazany w następujących przypadkach:

Warunki, w których teoretyczne lub udowodnione ryzyko zwykle przeważa nad zaletami stosowania DMPA:

Warunki, które stanowią niedopuszczalne zagrożenie dla zdrowia w przypadku stosowania DMPA:

Warunki, w których stosowanie nie jest wskazane i nie powinno być inicjowane:

MPA nie jest zalecany do stosowania przed pierwszą miesiączką ani przed lub w trakcie rekonwalescencji po zabiegu chirurgicznym .

Skutki uboczne

U kobiet najczęstszymi działaniami niepożądanymi MPA są trądzik, zmiany w przepływie menstruacyjnym, senność i mogą powodować wady wrodzone, jeśli są przyjmowane przez kobiety w ciąży. Inne częste działania niepożądane obejmują tkliwość piersi , zwiększone owłosienie twarzy, zmniejszenie owłosienia skóry głowy, trudności z zasypianiem lub snem, ból brzucha oraz utratę lub przyrost masy ciała. Obniżone libido zostało zgłoszone jako efekt uboczny MPA u kobiet. DMPA może wpływać na krwawienie miesiączkowe. Po roku użytkowania 55% kobiet doświadcza braku miesiączki (brakujące miesiączki); po 2 latach wskaźnik wzrasta do 68%. W pierwszych miesiącach stosowania zgłaszano „nieregularne lub nieprzewidywalne krwawienia lub plamienia, lub rzadko obfite lub ciągłe krwawienia”. MPA nie wydaje się być związany z niedoborem witaminy B12 . Dane dotyczące przyrostu masy ciała z DMPA również są niespójne.

W dużych dawkach w leczeniu raka piersi MPA może powodować przyrost masy ciała i może pogorszyć cukrzycę i obrzęki (zwłaszcza twarzy). Działania niepożądane osiągają szczyt po pięciu tygodniach i zmniejszają się przy niższych dawkach. Mniej częste objawy mogą obejmować zakrzepicę (chociaż nie jest jasne, czy jest to rzeczywiście zagrożenie, nie można tego wykluczyć), bolesne oddawanie moczu , ból głowy , nudności i wymioty . W przypadku stosowania jako forma terapii deprywacji androgenów u mężczyzn, częstsze dolegliwości to obniżone libido , impotencja , zmniejszona objętość wytrysku , a w ciągu trzech dni chemiczna kastracja . W bardzo wysokich dawkach (stosowanych w leczeniu raka, a nie w antykoncepcji) MPA może powodować zahamowanie czynności kory nadnerczy i może zakłócać metabolizm węglowodanów, ale nie powoduje cukrzycy .

Gdy jest stosowany jako forma wstrzykiwanej kontroli urodzeń, następuje opóźniony powrót płodności . Przeciętny powrót do płodności to 9 do 10 miesięcy po ostatnim wstrzyknięciu, co trwa dłużej w przypadku kobiet z nadwagą lub otyłością. Po 18 miesiącach od ostatniego zastrzyku płodność jest taka sama jak u byłych użytkowników innych metod antykoncepcyjnych. Płody narażone na działanie progestagenów wykazywały wyższy odsetek nieprawidłowości narządów płciowych, niską masę urodzeniową i zwiększoną liczbę ciąży pozamacicznej, szczególnie gdy MPA jest stosowany jako wstrzykiwana forma długoterminowej kontroli urodzeń. Badanie przypadkowych ciąż wśród biednych kobiet w Tajlandii wykazało, że niemowlęta, które były narażone na DMPA podczas ciąży, miały wyższe ryzyko niskiej masy urodzeniowej i 80% większą niż zwykle szansę na śmierć w pierwszym roku życia.

Zmiany nastroju

Pojawiły się obawy dotyczące możliwego ryzyka depresji i zmian nastroju w przypadku progestyn, takich jak MPA, co doprowadziło do niechęci niektórych klinicystów i kobiet do ich stosowania. Jednak wbrew powszechnym przekonaniom, większość badań sugeruje, że progestyny ​​nie powodują negatywnych skutków psychologicznych, takich jak depresja lub lęk . W 2018 roku systematyczny przegląd związku między antykoncepcją opartą na progestagenach a depresją obejmował trzy duże badania dotyczące DMPA i nie wskazywał na związek między DMPA a depresją. Zgodnie z przeglądem DMPA z 2003 r., większość opublikowanych badań klinicznych wskazuje, że DMPA nie jest związany z depresją, a ogólne dane potwierdzają pogląd, że lek nie wpływa znacząco na nastrój.

W największym do tej pory badaniu, w którym oceniano związek między MPA a depresją, w którym ponad 3900 kobiet było leczonych DMPA przez okres do 7 lat, częstość występowania depresji była rzadka i wynosiła 1,5%, a wskaźnik przerwania leczenia z powodu depresji wynosił 0,5%. . Badanie to nie zawierało danych wyjściowych dotyczących depresji, a ze względu na częstość występowania depresji w badaniu, FDA wymagała oznakowania opakowania dla DMPA, stwierdzając, że kobiety z depresją powinny być uważnie obserwowane i że należy odstawić DMPA w przypadku nawrotu depresji. Kolejne badanie 495 kobiet leczonych DMPA w ciągu 1 roku wykazało, że średni wynik depresji nieznacznie spadł w całej grupie kontynuujących stosowanie leku z 7,4 do 6,7 (o 9,5%) i zmniejszył się w kwintylu tej grupy z najwyższym wyniki depresji na początku badania od 15,4 do 9,5 (o 38%). Na podstawie wyników tego i innych badań zaczął pojawiać się konsensus, że DMPA w rzeczywistości nie zwiększa ryzyka depresji ani nie pogarsza nasilenia wcześniej istniejącej depresji.

Podobnie jak w przypadku DMPA w antykoncepcji hormonalnej, Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS), badanie obejmujące 2763 kobiet po menopauzie leczonych CEE doustnie w dawce 0,625 mg/dobę plus 2,5 mg/dobę doustnego MPA lub placebo przez 36 miesięcy jako metoda hormonalnej terapii menopauzalnej , nie stwierdzono zmian w objawach depresyjnych. Jednak niektóre małe badania wykazały, że progestyny, takie jak MPA, mogą przeciwdziałać korzystnym wpływom estrogenów na depresję.

Długotrwałe skutki

The Initiative Zdrowie kobiet badano stosowanie kombinacji EŚW doustnych i MPA w porównaniu do placebo. Badanie zostało przedwcześnie zakończone, gdy odkryto wcześniej nieoczekiwane ryzyko, w szczególności odkrycie, że chociaż terapia hormonalna nie miała wpływu na śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, korzyści z hormonalnej terapii menopauzalnej (zmniejszone ryzyko złamania szyjki kości udowej , raka jelita grubego i endometrium oraz wszystkich innych przyczyn zgonu) zostały zrekompensowane zwiększonym ryzykiem choroby wieńcowej serca , raka piersi , udarów i zatorowości płucnej .

W połączeniu z CEE, MPA wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka piersi , demencji i zakrzepicy w oku. W połączeniu z ogólnie estrogenami, MPA może zwiększać ryzyko chorób sercowo-naczyniowych , przy czym silniejszy związek jest stosowany przez kobiety po menopauzie, które również przyjmują CEE. To z powodu tych nieoczekiwanych interakcji badanie Women's Health Initiative zostało przedwcześnie zakończone ze względu na dodatkowe ryzyko związane z hormonalną terapią menopauzy , co spowodowało dramatyczny spadek liczby nowych i odnawianych recept na terapię hormonalną.

Długoterminowe badania użytkowników DMPA wykazały niewielkie lub żadne zwiększone ryzyko zachorowania na raka piersi. Jednak badana populacja wykazała nieznacznie zwiększone ryzyko raka piersi u niedawnych użytkowników (stosowanie DMPA w ciągu ostatnich czterech lat) w wieku poniżej 35 lat, podobne do obserwowanego w przypadku stosowania złożonych doustnych tabletek antykoncepcyjnych .

Wyniki randomizowanych, kontrolowanych badań z randomizacją dotyczących hormonalnej terapii menopauzalnej przeprowadzonej przez Women's Health Initiative (WHI)
Wynik kliniczny Hipotetyczny
wpływ na ryzyko
Estrogen i progestagen
( CE 0,625 mg/dobę po + MPA 2,5 mg/dobę po)
(n = 16 608, z macicą, 5,2–5,6 lat obserwacji)
Sam estrogen
( CE 0,625 mg / dzień po)
(n = 10739, brak macicy, 6,8-7,1 lat obserwacji)
HR 95% CI AR HR 95% CI AR
Choroba wieńcowa Zmniejszone 1,24 1,00–1,54 +6 / 10 000 PY 0,95 0,79–1,15 -3 / 10 000 PY
Udar mózgu Zmniejszone 1.31 1,02–1,68 +8 / 10 000 PY 1,37 1,09–1,73 +12 / 10 000 PY
Zatorowość płucna Zwiększony 2.13 1,45–3,11 +10 / 10 000 PY 1,37 0,90–2,07 +4 / 10 000 PY
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Zwiększony 2,06 1,57-2,70 +18 / 10 000 PY 1,32 0,99–1,75 +8 / 10 000 PY
Rak piersi Zwiększony 1,24 1,02–1,50 +8 / 10 000 PY 0,80 0,62–1,04 -6 / 10 000 PY
Rak jelita grubego Zmniejszone 0,56 0,38–0,81 -7 / 10 000 PY 1.08 0,75–1,55 +1 / 10 000 PY
Rak endometrium 0,81 0,48–1,36 -1 / 10 000 PY
Złamania biodra Zmniejszone 0,67 0,47–0,96 -5 / 10 000 PY 0,65 0,45–0,94 -7 / 10 000 PY
Całkowite złamania Zmniejszone 0,76 0,69–0,83 −47/10 000 PY 0,71 0,64–0,80 -53 / 10 000 PY
Całkowita śmiertelność Zmniejszone 0,98 0,82–1,18 -1 / 10 000 PY 1,04 0,91–1,12 +3 / 10 000 PY
Indeks globalny 1.15 1,03–1,28 +19 / 10 000 PY 1,01 1,09–1,12 +2 / 10 000 PY
Cukrzyca 0,79 0,67–0,93 0,88 0,77–1,01
Choroba pęcherzyka żółciowego Zwiększony 1,59 1,28–1,97 1,67 1,35–2,06
Wysiłkowe nietrzymanie moczu 1,87 1,61–2,18 2.15 1,77–2,82
Parcie na nietrzymanie moczu 1.15 0,99–1,34 1,32 1,10–1,58
Chorobę tętnic obwodowych 0,89 0,63–1,25 1,32 0,99–1,77
Prawdopodobna demencja Zmniejszone 2,05 1,21-3,48 1,49 0,83–2,66
Skróty: CE = skoniugowane estrogeny . MPA = octan medroksyprogesteronu . po = ustnie . HR = współczynnik ryzyka . AR = ryzyko, które można przypisać . PY = osoba–lata . CI = przedział ufności . Uwagi: Wielkości próbek (n) obejmują biorców placebo , którzy stanowili około połowy pacjentów. „Wskaźnik globalny” jest definiowany dla każdej kobiety jako czas do najwcześniejszego rozpoznania choroby wieńcowej , udaru , zatorowości płucnej , raka piersi , raka jelita grubego , raka endometrium (tylko grupa estrogenowa i progestagenowa), złamań biodra i zgonów z innych przyczyn. Źródła: Zobacz szablon.

Zakrzepy

W wielu badaniach DMPA powiązano z wyższym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), gdy jest stosowany jako forma antykoncepcji wyłącznie progestagenowej u kobiet przed menopauzą. Wzrost częstości występowania ŻChZZ waha się od 2,2-krotnego do 3,6-krotnego. Podwyższone ryzyko ŻChZZ po zastosowaniu DMPA jest nieoczekiwane, ponieważ DMPA ma niewielki lub żaden wpływ na czynniki krzepnięcia i fibrynolityczne , a same progestageny zwykle nie zwiększają ryzyka zakrzepicy. Argumentowano, że częstsze występowanie DMPA odzwierciedla preferencyjne przepisywanie DMPA kobietom uważanym za narażone na zwiększone ryzyko ŻChZZ. Alternatywnie możliwe jest, że MPA może stanowić wyjątek wśród progestyn pod względem ryzyka ŻChZZ. Metaanaliza z 2018 r. wykazała , że MPA wiązało się z 2,8-krotnie wyższym ryzykiem ŻChZZ niż inne progestyny. Możliwe, że glikokortykosteroidowa aktywność MPA może zwiększać ryzyko ŻChZZ.

Gęstość kości

DMPA może powodować zmniejszenie gęstości kości u kobiet przed menopauzą iu mężczyzn, gdy jest stosowany bez estrogenu, szczególnie w dużych dawkach, chociaż wydaje się, że jest to odwracalne do normalnego poziomu nawet po latach stosowania.

W dniu 17 listopada 2004 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków umieściła na etykiecie ostrzeżenie o czarnej skrzynce , wskazujące na potencjalne niekorzystne skutki utraty gęstości mineralnej kości. Chociaż powoduje przejściową utratę masy kostnej , większość kobiet w pełni odzyskuje gęstość kości po zaprzestaniu stosowania. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaleca stosowanie nie jest ograniczone. American College of Obstetricians and Gynecologists zauważa, że ​​potencjalny niekorzystny wpływ na BMD należy zestawić ze znanymi negatywnymi skutkami niezamierzonej ciąży przy użyciu innych metod kontroli urodzeń lub braku metody, szczególnie wśród nastolatków.

Trzy badania sugerują, że utrata masy kostnej jest odwracalna po odstawieniu DMPA. Inne badania sugerują, że wpływ stosowania DMPA na pomenopauzalną gęstość kości jest minimalny, być może dlatego, że użytkownicy DMPA doświadczają mniejszej utraty masy kostnej w okresie menopauzy. Stosowanie po osiągnięciu szczytowej masy kostnej wiąże się ze zwiększonym obrotem kości, ale bez spadku gęstości mineralnej kości.

FDA zaleca, aby nie stosować DMPA przez okres dłuższy niż 2 lata, chyba że nie ma realnej alternatywnej metody antykoncepcji ze względu na obawy związane z utratą masy kostnej. Jednak opinia Komitetu z 2008 r. wydana przez Amerykański Kongres Położników i Ginekologów (ACOG) zaleca świadczeniodawcom opieki zdrowotnej, że obawy dotyczące utraty gęstości mineralnej kości nie powinny uniemożliwiać przepisywania ani kontynuacji DMPA przez okres dłuższy niż 2 lata stosowania.

Ryzyko HIV

Istnieje niepewność co do ryzyka nabycia wirusa HIV wśród użytkowników DMPA; niektóre badania obserwacyjne sugerują zwiększone ryzyko nabycia wirusa HIV wśród kobiet stosujących DMPA, podczas gdy inne nie. Światowa Organizacja Zdrowia wydała oświadczenia w lutym 2012 r. i lipcu 2014 r., w których stwierdziła, że ​​dane nie uzasadniają zmiany ich zalecenia dotyczącego braku ograniczeń – Medical Eligibility for Contraception (MEC) kategoria 1 – w zakresie stosowania DMPA u kobiet z wysokim ryzykiem zakażenia HIV. W styczniu 2015 r. opublikowano dwie metaanalizy badań obserwacyjnych w Afryce Subsaharyjskiej. Stwierdzili oni 1,4-1,5-krotny wzrost ryzyka nabycia wirusa HIV u kobiet stosujących DMPA w porównaniu z brakiem stosowania antykoncepcji hormonalnej. W styczniu 2015 r. Wydział Opieki Zdrowia Seksualnego i Reprodukcyjnego Królewskiego Kolegium Położników i Ginekologów wydał oświadczenie potwierdzające, że nie ma powodu, aby odradzać stosowanie DMPA w Wielkiej Brytanii nawet u kobiet z „wysokim ryzykiem” zakażenia wirusem HIV. W przeglądzie systematycznym i metaanalizie ryzyka zakażenia HIV u użytkowników DMPA opublikowanym jesienią 2015 r. stwierdzono, że „dowody epidemiologiczne i biologiczne przekonują teraz, że DMPA znacząco zwiększa ryzyko przeniesienia wirusa HIV z mężczyzny na kobietę”. W 2019 r. randomizowane kontrolowane badanie nie wykazało znaczącego związku między stosowaniem DMPA a HIV.

Karmienie piersią

MPA może być stosowany przez matki karmiące piersią. Możliwe jest obfite krwawienie, jeśli zostanie podane bezpośrednio po porodzie i najlepiej opóźnić je do sześciu tygodni po urodzeniu. Można go użyć w ciągu pięciu dni, jeśli nie karmisz piersią. Podczas gdy badanie wykazało „brak znaczących różnic w wadze urodzeniowej lub częstości występowania wad wrodzonych” i „brak znaczącej zmiany odporności na choroby zakaźne spowodowane przez mleko matki zawierające DMPA”, podgrupa dzieci, których matki rozpoczęły przyjmowanie DMPA 2 dni po porodzie, miała 75 % wyższa częstość wizyt lekarskich z powodu chorób zakaźnych w pierwszym roku życia.

W większym badaniu z dłuższym okresem obserwacji stwierdzono, że „stosowanie DMPA podczas ciąży lub karmienia piersią nie wpływa niekorzystnie na długoterminowy wzrost i rozwój dzieci”. W badaniu tym zauważono również, że „dzieci z ekspozycją na DMPA w czasie ciąży i laktacji miały zwiększone ryzyko suboptymalnego wzrostu wzrostu”, ale „po dostosowaniu do czynników społeczno-ekonomicznych za pomocą wielokrotnej regresji logistycznej nie było zwiększonego ryzyka upośledzenia wzrostu wśród DMPA- narażone dzieci." W badaniu zauważono również, że wpływ ekspozycji na DMPA na dojrzewanie wymaga dalszych badań, ponieważ zaobserwowano tak niewiele dzieci w wieku powyżej 10 lat.

Przedawkować

MPA badano w „masowych” dawkach do 5000 mg dziennie doustnie i 2000 mg dziennie przez wstrzyknięcie domięśniowe, bez opisanych większych problemów z tolerancją lub bezpieczeństwem . Przedawkowanie nie jest opisane na etykietach produktów Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) dla wstrzykiwanego MPA (Depo-Provera lub Depo-SubQ Provera 104). Na etykiecie produktu FDA dla doustnego MPA (Provera) stwierdzono, że przedawkowanie estrogenu i progestyny ​​może powodować nudności i wymioty , tkliwość piersi , zawroty głowy , bóle brzucha , senność , zmęczenie i krwawienie z odstawienia . Zgodnie z etykietą leczenie przedawkowania powinno polegać na przerwaniu leczenia MPA i leczeniu objawowym.

Interakcje

MPA zwiększa ryzyko raka piersi , demencji i zakrzepicy, gdy jest stosowany w połączeniu z CEE w leczeniu objawów menopauzy . Stosowany jako środek antykoncepcyjny, MPA na ogół nie wchodzi w interakcje z innymi lekami. Połączenie MPA z aminoglutetymidem w leczeniu przerzutów raka piersi wiąże się z nasileniem depresji . Ziele dziurawca może zmniejszać skuteczność MPA jako środka antykoncepcyjnego ze względu na przyspieszenie jego metabolizmu .

Farmakologia

Farmakodynamika

MPA działa jako agonista na progesteron , androgeny , i receptory glikokortykosteroidowy (PR, Ar, i W., odpowiednio), aktywacji te receptory z WE 50 wartości około 0,01 nM, 1 nM i 10 nM, odpowiednio. Ma znikome powinowactwo do receptora estrogenowego . Lek ma stosunkowo duże powinowactwo do receptora mineralokortykoidowego , ale mimo to nie wykazuje działania mineralokortykoidowego ani antymineralokortykoidowego . Te swoiste działania MPA aktywację PR i AR opisywano za co najmniej równoważne do tych, progesteronu i dihydrotestosteron (DHT), co wskazywało, że jest to pełny agonista tych receptorów.

Względne powinowactwa (%) MPA i pokrewnych steroidów
Progestagen
PR AR ER GR PAN
Progesteron 50 0 0 10 100
Octan chlormadinonu 67 5 0 8 0
Octan cyproteronu 90 6 0 6 8
Octan medroksyprogesteronu 115 5 0 29 160
Octan megestrolu 65 5 0 30 0
Uwagi: Wartości są procentami (%). Referencyjne ligandy (100%) były promegestonu dla PR , metribolone dla AR , estradiolu do ER , deksametazonu do GR i aldosteronu dla MR . Źródła:

Aktywność progestagenowa

MPA jest silnym agonistą z receptorem progesteronu z podobnym powinowactwem i skuteczności w stosunku do progesteronu . Podczas gdy zarówno MPA, jak i jego deacetylowany analog medroksyprogesteron wiążą się i agonizują PR, MPA ma około 100-krotnie wyższe powinowactwo wiązania i siłę transaktywacji w porównaniu. Jako taki, w przeciwieństwie do MPA, medroksyprogesteron nie jest stosowany klinicznie, chociaż znajduje pewne zastosowanie w weterynarii . Doustna dawka MPA wymagana do zahamowania owulacji (tj. skuteczna dawka antykoncepcyjna) wynosi 10 mg/dzień, podczas gdy 5 mg/dzień nie wystarczało do zahamowania owulacji u wszystkich kobiet. Zgodnie z tym, dawka MPA stosowana w doustnych środkach antykoncepcyjnych w przeszłości wynosiła 10 mg na tabletkę. Dla porównania z MPA, dawka progesteronu wymagana do zahamowania owulacji wynosi 300 mg/dzień, podczas gdy w przypadku pochodnych 19-nortestosteronu noretysteronu i octanu noretysteronu wynosi tylko 0,4 do 0,5 mg/dzień.

Mechanizm działania środków antykoncepcyjnych zawierających wyłącznie progestagen, takich jak DMPA, zależy od aktywności i dawki progestagenu. Środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen w dużych dawkach, takie jak DMPA, hamują rozwój pęcherzyków i zapobiegają owulacji jako ich podstawowym mechanizmie działania. Progestagen zmniejsza częstość pulsu uwalniania hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) przez podwzgórze , co zmniejsza uwalnianie hormonu folikulotropowego (FSH) i hormonu luteinizującego (LH) przez przedni płat przysadki . Obniżony poziom FSH hamuje rozwój pęcherzyków, zapobiegając wzrostowi poziomu estradiolu . Negatywne sprzężenie zwrotne progestagenu i brak pozytywnego sprzężenia zwrotnego estrogenu w uwalnianiu LH zapobiegają jego wyrzutowi. Hamowanie rozwoju pęcherzyków i brak wyrzutu LH zapobiegają owulacji. Wtórnym mechanizmem działania wszystkich środków antykoncepcyjnych zawierających progestagen jest hamowanie penetracji plemników przez zmiany w śluzie szyjkowym . Zahamowanie funkcji jajników podczas stosowania DMPA powoduje, że endometrium staje się cienkie i zanikowe. Te zmiany w endometrium mogą teoretycznie zapobiec implantacji. Jednakże, ponieważ DMPA jest wysoce skuteczny w hamowaniu owulacji i penetracji plemników, możliwość zapłodnienia jest znikoma. Brak dostępnych danych potwierdzających zapobieganie implantacji jako mechanizm działania DMPA.

MPA i pokrewne steroidy na receptorze progesteronu
Pogarszać K i (nM) WE 50 (nM) WE 50 (nM) b
Progesteron 4,3 0,9 25
Medroksyprogesteron 241 47 32
Octan medroksyprogesteronu 1.2 0,6 0,15
Przypisy: a = Rekrutacja koaktywatorów. b = Reporterowa linia komórkowa. Źródła:
Doustne potencje MPA i pokrewnych sterydów
Progestagen OID
(mg/dzień)
TFD
(mg/cykl)
TFD
(mg/dzień)
ODP
(mg/dzień)
ECD
(mg/dzień)
Progesteron 300 4200 200–300 200
Octan chlormadinonu 1,7 20-30 10 2,0 5–10
Octan cyproteronu 1,0 20 1,0 2,0 1,0
Octan medroksyprogesteronu 10 50 5–10 ? 5.0
Octan megestrolu ? 50 ? ? 5.0
Skróty: OID = dawka hamująca owulację (bez dodatkowego estrogenu). TFD = dawka do transformacji endometrium . ODP = dawka doustna w handlowych preparatach antykoncepcyjnych. ECD = szacowana porównywalna dawka. Źródła:
Potencjały i czas trwania progestagenów pozajelitowych
Pogarszać Formularz Dawka do konkretnych zastosowań (mg) DOA
TFD POICD CICD
Acetofenid algestonu Roztwór oleju. - 75–150 14-32 dni
kapronian gestonoronu Roztwór oleju. 25-50 8-13 dni
Hydroksyprogest. octan Aq. podejrz. 350 9-16 dni
Hydroksyprogest. kapronat Roztwór oleju. 250–500 250–500 5–21 dni
Medroksyprog. octan Aq. podejrz. 50–100 150 25 14–50+ dni
Octan megestrolu Aq. podejrz. - 25 >14 dni
Noretysteron enanthate Roztwór oleju. 100–200 200 50 11-52 dni
Progesteron Roztwór oleju. 200 2-6 dni
Aq. zm. ? 1-2 dni
Aq. podejrz. 50–200 7-14 dni
Uwagi i źródła:

Działanie antygonadotropowe i antykortykotropowe

MPA hamuje osie podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) i podwzgórze-przysadka-gonady (HPG) w wystarczających dawkach, co skutkuje obniżonym poziomem gonadotropin , androgenów , estrogenów , hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) i kortyzolu , a także poziomu płci globulina wiążąca hormony (SHBG). Istnieją dowody na to, że supresyjny wpływ MPA na oś HPG jest pośredniczony przez aktywację zarówno PR, jak i AR w przysadce mózgowej . Ze względu na wpływ na poziom androgenów, MPA może wywoływać silne funkcjonalne działanie antyandrogenne i jest stosowany w leczeniu stanów androgenozależnych, takich jak przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopców i hiperseksualność u mężczyzn. Ponadto, ponieważ lek hamuje również poziom estrogenu, MPA może wywoływać silne funkcjonalne działanie antyestrogenowe w podobny sposób i jest stosowany w leczeniu stanów zależnych od estrogenów, takich jak przedwczesne dojrzewanie płciowe u dziewcząt i endometrioza u kobiet. Ze względu na niski poziom estrogenów stosowanie MPA bez estrogenu stwarza ryzyko zmniejszenia gęstości mineralnej kości i innych objawów niedoboru estrogenów .

Stwierdzono, że doustny MPA obniża poziom testosteronu u mężczyzn o około 30% (od 831 ng/dl do 585 ng/dl) w dawce 20 mg/dobę, o około 45 do 75% (średnio 60%; do 150– 400 ng/dl) przy dawce 60 mg/d i o 70 do 75% (z 832–862 ng/dl do 214–251 ng/dl) w dawce 100 mg/d. Dawki doustnego MPA od 2,5 do 30 mg/dzień w połączeniu z estrogenami były stosowane w celu zmniejszenia poziomu testosteronu u kobiet transpłciowych. Bardzo wysokie dawki domięśniowego MPA od 150 do 500 mg na tydzień (ale do 900 mg na tydzień) mogą obniżyć poziom testosteronu do poziomu poniżej 100 ng/dl. Typowa dawka początkowa domięśniowego MPA w celu supresji testosteronu u mężczyzn z parafiliami wynosi 400 lub 500 mg na tydzień.

Aktywność androgenna

MPA jest silnym pełnym agonistą AR. Jego aktywacja AR może odgrywać ważną i główną rolę w jego działaniu antygonadotropowym i korzystnym wpływie na raka piersi . Jednak, chociaż MPA może powodować androgenne skutki uboczne, takie jak trądzik i hirsutyzm u niektórych kobiet, rzadko tak się dzieje, a gdy takie objawy występują, mają tendencję do łagodnego charakteru, niezależnie od zastosowanej dawki. W rzeczywistości, prawdopodobnie ze względu na jego działanie hamujące na poziom androgenów, doniesiono, że MPA jest ogólnie wysoce skuteczny w łagodzeniu wcześniej istniejących objawów hirsutyzmu u kobiet z tą chorobą. Co więcej, MPA rzadko powoduje jakiekolwiek działanie androgenne u dzieci z przedwczesnym dojrzewaniem, nawet w bardzo dużych dawkach. Przyczyna ogólnego braku efektów wirylizacji MPA, mimo że wiąże się on z ANN i aktywuje go z wysokim powinowactwem i to działanie potencjalnie odgrywa ważną rolę w wielu jego fizjologicznych i terapeutycznych efektach, nie jest do końca jasna. Stwierdzono jednak, że MPA oddziałuje z AR inaczej niż inni agoniści receptora, tacy jak dihydrotestosteron (DHT). Wynikiem tej różnicy wydaje się być to, że MPA wiąże się z AR z podobnym powinowactwem i wewnętrzną aktywnością do DHT, ale wymaga około 100-krotnie wyższych stężeń dla porównywalnej indukcji transkrypcji genów , jednocześnie nie antagonizując aktywność transkrypcyjna normalnych androgenów, takich jak DHT, w dowolnym stężeniu. Może to zatem wyjaśniać niską skłonność MPA do wywoływania androgennych skutków ubocznych.

MPA wykazuje słaby androgenny wpływ na syntezę białek wątroby , podobnie jak inne słabo androgenne progestyny, takie jak octan megestrolu i pochodne 19-nortestosteronu . Chociaż nie antagonizuje wywołanego przez estrogen wzrostu poziomu triglicerydów i cholesterolu HDL , DMPA co drugi tydzień może obniżać poziom cholesterolu HDL. Ponadto stwierdzono, że MPA hamuje wytwarzanie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) przez wątrobę . Stwierdzono, że w dawce 10 mg/dobę doustnego MPA zmniejsza się poziom krążącego SHBG o 14 do 18% u kobiet przyjmujących doustnie 4 mg/dobę walerianianu estradiolu . Odwrotnie, w badaniu, w którym połączono 2,5 mg/dobę doustnego MPA z różnymi doustnymi estrogenami, nie stwierdzono wpływu MPA na wywołany przez estrogen wzrost poziomu SHBG. W innym badaniu z wyższą dawką, poziomy SHBG były niższe o 59% w grupie kobiet otrzymujących 50 mg/dobę doustnie samego MPA w porównaniu z nieleczoną grupą kontrolną kobiet. W badaniu dużych dawek doustnego MPA (1000 mg/dobę) lek obniżył poziom SHBG o około 80%.

W przeciwieństwie do pokrewnych steroidów, octanu megestrolu i octanu cyproteronu , MPA nie jest antagonistą AR i nie ma bezpośredniego działania antyandrogennego . Jako taki, chociaż MPA jest czasami określany jako antyandrogen , nie jest „prawdziwym” antyandrogenem (tj. antagonistą AR).

Aktywność glukokortykoidów

Jako agonista GR, MPA wykazuje aktywność glikokortykosteroidową , w wyniku czego może powodować objawy zespołu Cushinga , cukrzycę sterydową i niedoczynność kory nadnerczy w odpowiednio wysokich dawkach. Sugerowano, że aktywność glukokortykoidowa MPA może przyczyniać się do utraty masy kostnej. Aktywność glikokortykoidowa MPA może również skutkować podwyższeniem poziomu receptora trombiny w ścianach naczyń krwionośnych , co może przyczyniać się do prokoagulacyjnego działania MPA i ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i miażdżycy . Względna aktywność glikokortykoidowa MPA należy do najwyższych spośród stosowanych klinicznie progestyn.

Aktywność glikokortykoidowa wybranych steroidów in vitro
Steryd Klasa TR ( ) a GR (%) b
Deksametazon Kortykosteroid ++ 100
Etynyloestradiol Estrogen 0
Etonogestrel Progestin + 14
Gestoden Progestin + 27
Lewonorgestrel Progestin 1
Octan medroksyprogesteronu Progestin + 29
Noretysteron Progestin 0
Norgestimate Progestin 1
Progesteron Progestagen + 10
Przypisy: a = Regulacja w górę receptora trombiny (TR) (↑) w komórkach mięśni gładkich naczyń (VSMC). b = RBA (%) dla receptora glukokortykoidowego (GR). Siła: – = Brak efektu. + = Wyraźny efekt. ++ = Silny efekt. Źródła:

Hamowanie steroidogenezy

Stwierdzono, że MPA działa jako kompetycyjny inhibitor szczurzej dehydrogenazy 3α-hydroksysteroidowej (3α-HSD). Ten enzym jest niezbędna do transformacji z progesteronu , dezoksykortykosteronu oraz DHT do hamujących neurosteroidy jak allopregnanolone , THDOC i 3a-androstanodiol , odpowiednio. MPA opisywano jako bardzo skuteczny w hamowaniu szczura 3a-HSD, z IC 50 0,2 | iM i K ı (u szczurów jąder homogenacie ) 0,42 uM. Wydaje się jednak, że hamowanie 3α-HSD przez MPA nie zostało jeszcze potwierdzone przy użyciu białek ludzkich, a stężenia wymagane w przypadku białek szczurzych znacznie przekraczają typowe stężenia terapeutyczne u ludzi.

MPA zidentyfikowano jako konkurencyjny inhibitor ludzkiej 3p-hydroksysteroidowej dehydrogenazy / Δ 5-4 izomerazą II (3β HSD-II). Enzym ten jest niezbędny do biosyntezy od hormonów płciowych i kortykosteroidami . K i MPA hamowania 3p-HSD II 3,0 uM, i to stężenie jest podobno pobliżu krążących ilości leku, które z uwagi na bardzo wysokich dawkach terapeutycznych MPA od 5 do 20 mg / kg / dzień (dawkowanie 300 do 1200 mg/dzień dla osoby o wadze 60 kg (132 funtów). Oprócz 3β-HSD II, inne ludzkie enzymy steroidogenne , w tym enzym rozszczepiający łańcuch boczny cholesterolu (P450scc/CYP11A1) i 17α-hydroksylaza/17,20-liaza (CYP17A1), nie były hamowane przez MPA. MPA został uznany za skuteczny w leczeniu gonadotropiny niezależne przedwczesnego dojrzewania i raka piersi w wieku pomenopauzalnym kobiet w wysokich dawkach, a hamowanie 3p-HSD II mogą być odpowiedzialne za jego skuteczność w tych warunkach.

Modulacja allosteryczna receptora GABA A

Progesteron poprzez przekształcenia neurosteroidy jak 5a-dihydroprogesterone , 5p-dihydroprogesterone , allopregnanolone i pregnanolone (katalizowane przez enzymy 5α- i 5β-reduktazy i 3α- i 3β-HSD) jest pozytywny allosteryczny modulator z GABA A receptorem i wiąże się z różnymi efektami pośredniczonymi przez tę właściwość, w tym zawrotami głowy , sedacją , stanami hipnozy , zmianami nastroju , lękiem i upośledzeniem funkcji poznawczych/pamięci , jak również skutecznością jako lek przeciwdrgawkowy w leczeniu padaczki katamenicznej . Stwierdzono również, że przy podawaniu w wystarczająco wysokich dawkach wywołuje znieczulenie poprzez to działanie u zwierząt. MPA stwierdzono znaczne zmniejszenie napadów częstością dodaje się do istniejących schematów przeciwdrgawkowych u 11 z 14 kobiet z niekontrolowanym padaczki i opisywano także do wywołania znieczulenia u zwierząt, podnosząc możliwość, że może on modulować GABA A receptor podobny do progesteronu.

MPA dzieli niektóre z tych samych szlaków metabolicznych progesteronu i analogicznie może być przekształcany w metabolity, takie jak 5α-dihydro-MPA (DHMPA) i 3α,5α-tetrahydro-MPA (THMPA). Jednakże, w przeciwieństwie do zmniejszonej metabolitów progesteronu DHMPA i THMPA stwierdzono, nie modulowanie receptora GABA A receptor. Z drugiej strony, w przeciwieństwie do progesteronu sama MPA faktycznie moduluje GABA A receptor, ale w szczególności nie w miejscu wiązania neurosteroid. Jednak zamiast działać jako wzmacniacz receptora, MPA wydaje się działać jako negatywny modulator allosteryczny . Podczas gdy zmniejszenie metabolity progesteronu zwiększenia wiązania benzodiazepiny flunitrazepamu do GABA A receptora in vitro MPA może częściowo hamują wiązania flunitrazepamu przez do 40% hamowania połowę maksymalnej przy 1 uM. Jednak stężenia MPA wymagane do hamowania są wysokie w stosunku do stężeń terapeutycznych, a zatem działanie to ma prawdopodobnie niewielkie lub żadne znaczenie kliniczne. Brak wzmagania GABA A receptora przez MPA lub jej metabolitów jest zaskakujące z uwagi na widocznej przeciwdrgawkowe i znieczulające działanie MPA opisane powyżej, pozostają niewyjaśnione.

Badania kliniczne z zastosowaniem ogromnych dawek do 5000 mg/dobę doustnego MPA i 2000 mg/dobę domięśniowego MPA przez 30 dni u kobiet z zaawansowanym rakiem piersi wykazały „brak istotnych skutków ubocznych”, co sugeruje, że MPA nie ma znaczącego bezpośredniego działania na Receptor GABA A u ludzi nawet w ekstremalnie wysokich dawkach.

Stymulacja apetytu

Chociaż MPA i blisko spokrewniony lek octan megestrolu są skutecznymi środkami pobudzającymi apetyt w bardzo wysokich dawkach, mechanizm działania ich korzystnego wpływu na apetyt nie jest do końca jasny. Jednakże, glukokortykoid , cytokiny i ewentualnie anaboliczne związane z modelem mechanizmy są myśl może być zaangażowane szereg zmian dalszych biorą udział, w tym stymulację uwalniania neuropeptydu Y w podwzgórzu , modulowanie kanałów wapniowych w ventromedial podwzgórza oraz hamowanie wydzielania cytokin prozapalnych, w tym IL-1α , IL-1β , IL-6 i TNF-α , które to działania powiązano ze wzrostem apetytu.

Inna działalność

MPA słabo stymuluje proliferację w MCF-7, raka piersi, komórek in vitro , działania, które jest niezależne od klasycznych SPE i zamiast pośredniczy błony receptora progesteronu składnik 1 (PGRMC1). Pewne inne progestyny ​​są również aktywne w tym teście, podczas gdy progesteron działa neutralnie. Nie jest jasne, czy te odkrycia mogą wyjaśniać różne ryzyko raka piersi obserwowane w badaniach klinicznych w przypadku progesteronu, dydrogesteronu i innych progestyn, takich jak octan medroksyprogesteronu i noretisteron .

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Zaskakująco niewiele badań przeprowadzono na temat farmakokinetyki MPA w dawkach zastępczych po menopauzie. Biodostępność MPA przy podawaniu doustnym wynosi około 100%. Stwierdzono , że pojedyncza doustna dawka 10 mg MPA powoduje maksymalne stężenie MPA od 1,2 do 5,2 ng/ml w ciągu 2 godzin od podania za pomocą testu radioimmunologicznego . Następnie poziomy MPA spadły do ​​0,09 do 0,35 ng/ml 12 godzin po podaniu. W innym badaniu szczytowe poziomy MPA wynosiły 3,4 do 4,4 ng/ml w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu 10 mg doustnego MPA w teście radioimmunologicznym. Następnie poziomy MPA spadły do ​​0,3 do 0,6 ng/ml 24 godziny po podaniu. W trzecim badaniu poziomy MPA wynosiły od 4,2 do 4,4 ng/ml po doustnej dawce 5 mg MPA i 6,0 ng/ml po doustnej dawce 10 mg MPA, obydwa również przy użyciu testu radioimmunologicznego.

Stwierdzono, że leczenie kobiet po menopauzie dawką 2,5 lub 5 mg/dobę MPA w skojarzeniu z walerianianem estradiolu przez dwa tygodnie gwałtownie zwiększa stężenie krążącego MPA, przy czym stężenia w stanie stacjonarnym osiągane są po 3 dniach, a stężenia maksymalne występują 1,5 do 2 godzin po spożyciu. Przy dawce 2,5 mg/dobę MPA poziom leku wynosił 0,3 ng/ml (0,8 nmol/l) u kobiet w wieku poniżej 60 lat i 0,45 ng/ml (1,2 nmol/l) u kobiet w wieku 65 lat lub starszych, oraz przy dawce MPA w dawce 5 mg/dobę poziomy wynosiły 0,6 ng/ml (1,6 nmol/l) u kobiet w wieku poniżej 60 lat i u kobiet w wieku 65 lat lub starszych. W związku z tym poziomy pola pod krzywą były 1,6 do 1,8 razy wyższe u osób w wieku 65 lat lub starszych w porównaniu z osobami w wieku 60 lat lub młodszymi. W związku z tym stwierdzono, że poziomy MPA zmieniają się wraz z wiekiem, a MPA może mieć zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u starszych kobiet po menopauzie. W badaniu tym oceniano poziomy MPA za pomocą chromatografii cieczowej-tandemowej spektrometrii masowej (LC-MS/MS), dokładniejszej metody oznaczania krwi.

Tabletki doustne MPA można podawać podjęzykowo zamiast doustnie. Badano również podawanie doodbytnicze MPA.

Przy podawaniu domięśniowym 150 mg mikrokrystalicznego MPA w zawiesinie wodnej , lek jest wykrywalny w krążeniu w ciągu 30 minut, stężenia w surowicy zmieniają się, ale generalnie stabilizują się przy 1,0 ng/ml (2,6 nmol/l) przez 3 miesiące. Następnie następuje stopniowy spadek poziomu MPA, a lek można wykryć w krążeniu nawet przez 6 do 9 miesięcy po wstrzyknięciu. Wielkość cząstek kryształów MPA znaczący wpływa na jego szybkość wchłaniania do ciała z tkanki miejscowej depot stosowane jako wodnej zawiesiny mikrokrystalicznej przez wstrzyknięcie domięśniowe. Mniejsze kryształki szybciej się rozpuszczają i szybciej wchłaniają, co skutkuje krótszym czasem działania. Rozmiary cząstek mogą różnić się w zależności od formulacji MPA, potencjalnie wpływając na skuteczność kliniczną i tolerancję.

Dystrybucja

Białka osocza MPA wynosi 88%. Jest słabo związany z albuminą i nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe lub globuliną wiążącą kortykosteroidy .

Metabolizm

Okres półtrwania eliminacji MPA po podaniu doustnym zgłoszono jako 11,6 do 16,6 godzin i 33 godziny, podczas gdy okres półtrwania eliminacji po domięśniowym i podskórnym wstrzyknięciu mikrokrystalicznego MPA w zawiesinie wodnej wynosi odpowiednio 50 i 40 dni. Metabolizm MPA jest głównie poprzez hydroksylację , również w pozycji C6β, C21, C2β i C1β, pośredniczoną głównie przez CYP3A4 , a 3 i 5 oraz 3,5-dihydro-tetrahydro metabolity MPA są uformowane. Zaobserwowano, że deacetylacja MPA i jego metabolitów (do np. medroksyprogesteronu ) występuje również w badaniach na naczelnych innych niż człowiek (30 do 70%). MPA i/lub jego metabolity są również metabolizowane przez koniugację . C6α metylu i C17α acetoksy grup MPA uczynić go bardziej odpornym na metabolizm i zwiększenia biodostępności doustnej niż progesteronu .

Eliminacja

MPA jest wydalany w 20 do 50% z moczem i 5 do 10% z kałem po podaniu dożylnym . Mniej niż 3% dawki jest wydalane w postaci nieskoniugowanej .

Relacje poziom–efekt

Przy podawaniu domięśniowym wysoki poziom MPA we krwi hamuje hormon luteinizujący i owulację przez kilka miesięcy, z towarzyszącym spadkiem poziomu progesteronu w surowicy poniżej 0,4 ng/ml. Owulacja zostaje wznowiona, gdy poziom MPA we krwi spadnie poniżej 0,1 ng/ml. Poziom estradiolu w surowicy utrzymuje się na poziomie około 50 pg/ml przez około cztery miesiące po wstrzyknięciu (w zakresie 10–92 pg/ml po kilku latach stosowania), wzrastając, gdy poziom MPA spadnie poniżej 0,5 ng/ml.

Uderzenia gorąca są rzadkie, podczas gdy MPA znajduje się we krwi w znacznym stopniu, a wyściółka pochwy pozostaje wilgotna i pomarszczona. W endometrium ulega atrofii niewielkie, proste gruczołów i zrębu , który decidualized . Śluz szyjkowy pozostaje lepki . Ze względu na stały poziom we krwi przez długi czas i liczne efekty, które zapobiegają zapłodnieniu , MPA jest bardzo skutecznym środkiem kontroli urodzeń .

Krzywe czas-stężenie

Chemia

MPA jest syntetyczny pregnan steroidu oraz pochodne od progesteronu i 17a-hydroksyprogesteronu . W szczególności, jest to 17α- octan estru z medroksyprogesteronu lub 6α- metylowanego analog z octanu hydroksyprogesteronu . MPA jest chemicznie znany jako 6α-metylo-17α-acetoksyprogesteron lub jako 6α-metylo-17α-acetoksypregn-4-eno-3,20-dion, a jego ogólna nazwa to skurcz octanu 6α-metylo-17α-hydroksyprogesteronu. MPA jest ściśle związane z innymi pochodnymi 17α-hydroksyprogesteron, takie jak octan chlormadinonu , octan cyproteronu i octan megestrolu , jak również medrogeston i nomegestrolu octanu . Octan-fluoromedroksyprogesteronu (FMPA), fluoro analog C9α MPA i inhibitor angiogenezy o dwa rzędy wielkości silniejszej w porównaniu z MPA, był badany pod kątem potencjalnego leczenia nowotworów, ale nigdy nie został wprowadzony na rynek.

Historia

MPA została niezależnie odkryta w 1956 roku przez Syntex i Upjohn Company . Po raz pierwszy został wprowadzony 18 czerwca 1959 przez Upjohn w Stanach Zjednoczonych pod nazwą Provera (tabletki 2,5, 5 i 10 mg) do leczenia braku miesiączki , krwotoku macicznego i nawracających poronień . Domięśniowy preparat MPA, obecnie znany jako DMPA (400 mg/ml MPA), został również wprowadzony pod marką handlową Depo-Provera w 1960 roku w USA do leczenia raka endometrium i nerek . MPA w połączeniu z etynyloestradiolem został wprowadzony w 1964 roku przez Upjohn w USA pod marką Provest (tabletki 10 mg MPA i 50 μg etynyloestradiolu) jako doustny środek antykoncepcyjny , ale ten preparat został wycofany z produkcji w 1970 roku. USA pod markami Provestral i Provestrol, podczas gdy Cyclo-Farlutal (lub Ciclofarlutal) i Nogest-S były preparatami dostępnymi poza Stanami Zjednoczonymi z inną dawką (tabletki 5 mg MPA i 50 lub 75 μg etynyloestradiolu).

Po jego opracowaniu pod koniec lat pięćdziesiątych, DMPA został po raz pierwszy oceniony w badaniach klinicznych pod kątem stosowania jako wstrzykiwany środek antykoncepcyjny w 1963 roku. Upjohn zwrócił się o zatwierdzenie przez FDA domięśniowego DMPA jako długo działającego środka antykoncepcyjnego pod marką Depo-Provera (150 mg/ml MPA ) w 1967 r., ale wniosek został odrzucony. Jednak ten preparat został z powodzeniem wprowadzony w krajach poza Stanami Zjednoczonymi po raz pierwszy w 1969 roku i był dostępny w ponad 90 krajach na całym świecie do 1992 roku. Upjohn ponownie próbował uzyskać aprobatę FDA dla DMPA jako środka antykoncepcyjnego w 1978 roku i po raz kolejny w 1983 roku, ale oba wnioski zawiodły podobnie jak aplikacja z 1967 roku. Jednak w 1992 roku lek został ostatecznie zatwierdzony przez FDA pod marką Depo-Provera do stosowania w antykoncepcji. Podskórny preparat DMPA został wprowadzony w Stanach Zjednoczonych jako środek antykoncepcyjny pod marką Depo-SubQ Provera 104 (104 mg/0,65 ml MPA) w grudniu 2004 roku, a następnie został również zatwierdzony do leczenia bólu miednicy związanego z endometriozą .

MPA jest również szeroko sprzedawany na całym świecie pod wieloma innymi markami, takimi jak między innymi Farlutal, Perlutex i Gestapuran.

Społeczeństwo i kultura

Nazwy ogólne

Octan medroksyprogesteronu to ogólna nazwa leku i jego INN , USAN , BAN i JAN , podczas gdy medrosyprogesteron to DCIT, a medroksyprogesteron to DCF w postaci wolnego alkoholu. Znany jest również jako octan 6α- metylo-17α- acetoksyprogesteronu ( MAP ) lub octan 6α- metylo-17α- hydroksyprogesteronu .

Nazwy marek

MPA jest sprzedawany pod wieloma markami na całym świecie. Najbardziej znane marki to Provera w postaci tabletek doustnych i Depo-Provera w postaci wodnej zawiesiny do wstrzykiwań domięśniowych. Preparat MPA w postaci wodnej zawiesiny do wstrzykiwań podskórnych jest również dostępny w Stanach Zjednoczonych pod nazwą handlową Depo-SubQ Provera 104. Inne marki samego MPA to Farlutal i Sayana do użytku klinicznego oraz Depo-Promone, Perlutex, Promone -E i Veramix do użytku weterynaryjnego. Oprócz preparatów jednolekowych, MPA jest sprzedawany w połączeniu z estrogenami CEE, estradiolem i walerianianem estradiolu. Marki MPA w połączeniu z CEE w postaci tabletek doustnych w różnych krajach to Prempro, Premphase, Premique, Premia i Premelle. Nazwy markowe MPA w połączeniu z estradiolem w postaci tabletek doustnych to Indivina i Tridestra.

Dostępność

Doustne MPA i DMPA są szeroko dostępne na całym świecie. Doustny MPA jest dostępny zarówno sam, jak i w połączeniu z estrogenami CEE, estradiolem i walerianianem estradiolu. DMPA jest zarejestrowany do użytku jako forma kontroli urodzeń w ponad 100 krajach na całym świecie. Połączenie wstrzykiwanego MPA i cypionianu estradiolu zostało zatwierdzone do stosowania jako forma kontroli urodzeń w 18 krajach.

Stany Zjednoczone

Od listopada 2016 r. MPA jest dostępny w Stanach Zjednoczonych w następujących postaciach:

  • Tabletki doustne: Amen, Curretab, Cycrin, Provera – 2,5 mg, 5 mg, 10 mg
  • Zawiesina wodna do wstrzykiwań domięśniowych: Depo-Provera – 150 mg/ml (do antykoncepcji), 400 mg/ml (do raka)
  • Zawiesina wodna do wstrzykiwań podskórnych: Depo-SubQ Provera 104 – 104 mg/0,65 ml (do antykoncepcji)

Jest również dostępny w połączeniu z estrogenem w następujących preparatach:

  • Tabletki doustne: CEE i MPA (Prempro, Prempro (Premarin, Cycrin), Premphase (Premarin, Cycrin 14/14), Premphase 14/14, Prempro/Premphase) – 0,3 mg / 1,5 mg; 0,45 mg / 1,5 mg; 0,625 mg / 2,5 mg; 0,625 mg / 5 mg

Podczas gdy następujące preparaty zostały wycofane:

  • Tabletki doustne: etynyloestradiol i MPA (Provest) – 50 μg/10 mg
  • Zawiesina wodna do wstrzykiwań domięśniowych: cypionian estradiolu i MPA (Lunelle) – 5 mg/25 mg (do antykoncepcji)

Stan Luizjana zezwala przestępcom seksualnym na otrzymywanie MPA.

Pokolenie

Progestyny ​​w pigułkach antykoncepcyjnych są czasami pogrupowane według generacji. Podczas gdy progestyny 19-nortestosteronu są konsekwentnie pogrupowane w generacje, progestyny pregnanowe, które są lub były stosowane w pigułkach antykoncepcyjnych, są zazwyczaj pomijane w takich klasyfikacjach lub są po prostu pogrupowane jako „różne” lub „pregnany”. W każdym razie, biorąc pod uwagę datę wprowadzenia do takich preparatów w 1964 r., MPA można uznać za progestynę „pierwszej generacji”.

Spór

Poza Stanami Zjednoczonymi

  • W 1994 r., kiedy DMPA został zatwierdzony w Indiach, indyjski tygodnik gospodarczy i polityczny poinformował, że „FDA ostatecznie wydała licencję na lek w 1990 r. licencjonowane w kraju pochodzenia." Niektórzy naukowcy i grupy kobiece w Indiach nadal sprzeciwiają się DMPA. W 2016 roku Indie wprowadziły do ​​publicznej służby zdrowia preparat DMPA depo-medroksyprogesteron IM.
  • Kanadyjska Koalicja na Depo-Provera, koalicja kobiecych pracowników służby zdrowia i grup poparcia, sprzeciwiła się zatwierdzeniu DMPA w Kanadzie. Od czasu zatwierdzenia DMPA w Kanadzie w 1997 r. użytkownicy DMPA, u których wystąpiła osteoporoza, wnieśli przeciwko firmie Pfizer pozew zbiorowy o wartości 700 milionów dolarów . W odpowiedzi firma Pfizer argumentowała, że ​​spełniła swoje zobowiązanie do ujawnienia i omówienia ryzyka związanego z DMPA z kanadyjskim środowiskiem medycznym.
  • Badania kliniczne tego leku na kobietach w Zimbabwe były kontrowersyjne w odniesieniu do łamania praw człowieka i eksperymentów medycznych w Afryce .
  • Kontrowersje wybuchły w Izraelu, gdy rząd został oskarżony o przekazanie DMPA etiopskim imigrantom bez ich zgody. Niektóre kobiety twierdziły, że powiedziano im, że to szczepienie. Rząd izraelski zaprzeczył oskarżeniom, ale poinstruował cztery organizacje opieki zdrowotnej, aby zaprzestały podawania kobietom zastrzyków z DMPA „jeśli jest najmniejsza wątpliwość, że nie zrozumiały konsekwencji leczenia”.

Stany Zjednoczone

Istnieje długa, kontrowersyjna historia dotycząca zatwierdzenia DMPA przez amerykańską Agencję ds . Żywności i Leków . Pierwotny producent, Upjohn , wielokrotnie ubiegał się o aprobatę. Komitety doradcze FDA jednogłośnie zaleciły zatwierdzenie w 1973, 1975 i 1992 roku, podobnie jak profesjonalny personel medyczny FDA, ale FDA wielokrotnie odmawiała zatwierdzenia. Ostatecznie, w dniu 29 października 1992 roku FDA zatwierdziła DMPA do kontroli urodzeń, która miała już wtedy był używany przez ponad 30 milionów kobiet od 1969 roku i został zatwierdzony i jest używany przez prawie 9 milionów kobiet w ponad 90 krajach, w tym Wielkiej Brytanii , Francja , Niemcy , Szwecja , Tajlandia , Nowa Zelandia i Indonezja . Punkty w kontrowersji obejmowały:

  • Badania na zwierzętach pod kątem rakotwórczości – DMPA powodował guzy raka piersi u psów. Krytycy badania twierdzili, że psy są bardziej wrażliwe na sztuczny progesteron i że dawki były zbyt wysokie, aby ekstrapolować je na ludzi. FDA zwróciła uwagę, że wszystkie substancje rakotwórcze dla ludzi są również rakotwórcze dla zwierząt, a jeśli substancja nie jest rakotwórcza, nie rejestruje się jako rakotwórcza w dużych dawkach. Poziomy DMPA, które powodowały złośliwe nowotwory sutka u psów były równoważne 25-krotności normalnego poziomu progesteronu w fazie lutealnej dla psów. Jest to niższy niż poziom progesteronu w ciąży dla psów i jest specyficzny dla gatunku.
    DMPA spowodował raka endometrium u małp – 2 z 12 badanych małp, pierwsze odnotowane przypadki raka endometrium u małp rezus . Jednak kolejne badania wykazały, że u ludzi DMPA zmniejsza ryzyko raka endometrium o około 80%.
    Mówiąc w kategoriach porównawczych dotyczących badań rakotwórczości leków na zwierzętach, członek Biura ds. Narkotyków FDA zeznał podczas przesłuchania agencji DMPA: „…Dane na zwierzętach dotyczące tego leku są bardziej niepokojące niż jakikolwiek inny znany nam lek. dane ludziom zdrowym."
  • Rak szyjki macicy w badaniach Upjohn/NCI. Stwierdzono, że rak szyjki macicy wzrósł aż 9-krotnie w pierwszych badaniach na ludziach zarejestrowanych przez producenta i National Cancer Institute . Jednak liczne większe późniejsze badania wykazały, że stosowanie DMPA nie zwiększa ryzyka raka szyjki macicy.
  • Przymus i brak świadomej zgody. Testowanie lub stosowanie DMPA koncentrowało się prawie wyłącznie na kobietach w krajach rozwijających się i ubogich kobietach w Stanach Zjednoczonych, podnosząc poważne pytania dotyczące przymusu i braku świadomej zgody, szczególnie w przypadku analfabetów i upośledzonych umysłowo, którym w niektórych zgłoszonych przypadkach podano DMPA długoterminowo ze względu na „higienę menstruacyjną”, chociaż nie były aktywne seksualnie.
  • Atlanta/Grady Study – Upjohn przez 11 lat badał wpływ DMPA w Atlancie, głównie na czarnoskóre kobiety, które otrzymywały pomoc publiczną, ale nie złożyły żadnego z wymaganych raportów uzupełniających do FDA. Śledczy, którzy w końcu odwiedzili, zauważyli, że badania były zdezorganizowane. „Odkryli, że gromadzenie danych było wątpliwe, formularze zgody i protokół były nieobecne; że kobietom, które w ogóle uzyskano zgodę, nie powiedziano o możliwych skutkach ubocznych. Podano kobietom, których znane schorzenia wskazywały, że stosowanie DMPA zagraża ich zdrowiu Kilka kobiet biorących udział w badaniu zmarło; niektóre z powodu raka, ale niektóre z innych powodów, takich jak samobójstwo z powodu depresji. Ponad połowa z 13 000 kobiet uczestniczących w badaniu straciła możliwość obserwacji z powodu niechlujnego prowadzenia dokumentacji. W konsekwencji żadne dane z tego badania nie były przydatne.
  • Przegląd WHO – W 1992 roku WHO przedstawiła FDA przegląd DMPA w czterech krajach rozwijających się. W Narodowej dla kobiet Health Network i inne organizacje kobiece zeznał na rozprawie, że WHO nie było obiektywne, jak WHO już rozprowadzane DMPA w krajach rozwijających się. DMPA został zatwierdzony do stosowania w Stanach Zjednoczonych na podstawie przeglądu WHO wcześniej przedłożonych dowodów z krajów takich jak Tajlandia, dowodów, które FDA uznała za niewystarczające i zbyt słabo zaprojektowane do oceny ryzyka zachorowania na raka na uprzednim przesłuchaniu.
  • Instytut Alana Guttmachera spekuluje, że zatwierdzenie przez Stany Zjednoczone DMPA może zwiększyć jego dostępność i akceptację w krajach rozwijających się.
  • W 1995 r. kilka grup zajmujących się zdrowiem kobiet zwróciło się do FDA o wprowadzenie moratorium na DMPA i wprowadzenie standardowych formularzy świadomej zgody.

Badania

DMPA był badany przez Upjohn pod kątem stosowania jako środek antykoncepcyjny zawierający wyłącznie progestagen u kobiet w dawce 50 mg raz w miesiącu, ale powodował słabą kontrolę cyklu i nie był sprzedawany do tego zastosowania w tej dawce. Kombinację DMPA i fosforanu poliestradiolu , estrogenu i proleku estradiolu o długotrwałym działaniu , badano u kobiet jako złożony środek antykoncepcyjny do wstrzykiwań do stosowania we wstrzyknięciu domięśniowym raz na trzy miesiące.

W leczeniu raka prostaty badano monoterapię doustną i domięśniową monoterapią MPA , ale okazała się ona gorsza od monoterapii octanem cyproteronu lub dietylostilbestrolem . Wysokie dawki doustnego MPA badano w połączeniu z dietylostilbestrolem i CEE jako dodatek do wysokodawkowej terapii estrogenowej w leczeniu raka prostaty u mężczyzn, ale nie stwierdzono, aby zapewniał lepszą skuteczność niż sam dietylostilbestrol.

DMPA został przebadany pod kątem stosowania jako potencjalny męski hormonalny środek antykoncepcyjny w połączeniu z androgenami / sterydami anabolicznymi testosteronem i nandrolonem (19-nortestosteronem) u mężczyzn. Jednak nigdy nie został zatwierdzony do tego wskazania.

MPA został zbadany przez InKine Pharmaceutical, Salix Pharmaceuticals i University of Pennsylvania jako potencjalny lek przeciwzapalny w leczeniu autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej , choroby Leśniowskiego-Crohna , idiopatycznej plamicy małopłytkowej i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego , ale nie zakończył rozwoju klinicznego i nigdy nie został zatwierdzone dla tych wskazań. Został opracowany jako lek doustny w bardzo wysokich dawkach i uważano, że hamuje sygnalizację cytokin prozapalnych, takich jak interleukina 6 i czynnik martwicy nowotworu alfa , o mechanizmie działania, który podobno jest podobny do kortykosteroidów . Formuła MPA miała dla tych wskazań wstępne nazwy marek Colirest i Hematrol.

Stwierdzono, że MPA jest skuteczny w leczeniu objawów maniakalnych u kobiet z chorobą afektywną dwubiegunową .

Zastosowanie weterynaryjne

MPA jest stosowany w celu zmniejszenia agresji i opryskiwania samców kotów. Może być szczególnie przydatny do kontrolowania takich zachowań u wykastrowanych samców kotów. Lek można podawać kotom w postaci zastrzyku raz w miesiącu.

Zobacz też

Uwagi

Bibliografia

Zewnętrzne linki