C-Met - C-Met
c- Met , zwana także kinazą tyrozynowo- białkową Met lub receptorem czynnika wzrostu hepatocytów ( HGFR ) jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen MET . Białko posiada aktywność kinazy tyrozynowej . Pierwotne jednołańcuchowe białko prekursorowe jest cięte potranslacyjnie, aby wytworzyć podjednostki alfa i beta, które są połączone mostkami dwusiarczkowymi, tworząc dojrzały receptor.
MET to jednoprzebiegowy receptor kinazy tyrozynowej niezbędny do rozwoju embrionalnego, organogenezy i gojenia ran. Czynnik wzrostu hepatocytów/czynnik rozproszenia (HGF/SF) i jego izoforma splicingowa (NK1, NK2) są jedynymi znanymi ligandami receptora MET. MET jest normalnie wyrażana przez komórki pochodzenia nabłonkowego , podczas gdy ekspresja HGF/SF jest ograniczona do komórek pochodzenia mezenchymalnego . Gdy HGF/SF wiąże się ze swoim pokrewnym receptorem MET, indukuje jego dimeryzację poprzez nie do końca poznany mechanizm prowadzący do jego aktywacji.
Nieprawidłowa aktywacja MET w raku koreluje ze złym rokowaniem, gdzie nienormalnie aktywna MET wyzwala wzrost guza, tworzenie nowych naczyń krwionośnych ( angiogeneza ), które dostarczają guzowi składników odżywczych i rak rozprzestrzenia się na inne narządy ( przerzuty ). MET ulega deregulacji w wielu typach ludzkich nowotworów złośliwych, w tym rakach nerek, wątroby, żołądka, piersi i mózgu. Zwykle tylko komórki macierzyste i komórki progenitorowe wyrażają MET, co pozwala tym komórkom na inwazyjny wzrost w celu wygenerowania nowych tkanek w zarodku lub regeneracji uszkodzonych tkanek u osoby dorosłej. Uważa się jednak, że rakowe komórki macierzyste przejmują zdolność normalnych komórek macierzystych do ekspresji MET, a tym samym stają się przyczyną utrzymywania się raka i rozprzestrzeniania się na inne miejsca w organizmie. Zarówno nadekspresja Met/HGFR, jak i jego autokrynna aktywacja przez koekspresję jego ligandu czynnika wzrostu hepatocytów, powiązano z onkogenezą.
Różne mutacje w genie MET są związane z rakiem brodawkowatym nerki .
Gen
Protoonkogen MET ( GeneID: 4233 ) ma całkowitą długość 125 982 pz i jest zlokalizowany w locus 7q31 chromosomu 7. MET ulega transkrypcji do dojrzałego mRNA o długości 6 641 pz, które następnie ulega translacji do 1390 aminokwasów MET białko.
Białko
MET to receptorowa kinaza tyrozynowa (RTK), która jest produkowana jako jednołańcuchowy prekursor. Prekursor jest cięty proteolitycznie w miejscu furyny z wytworzeniem wysoce glikozylowanej zewnątrzkomórkowej podjednostki α i transbłonowej podjednostki β, które są połączone mostkiem dwusiarczkowym .
Zewnątrzkomórkowy
- Region homologii do semaforyn (domena Sema), który obejmuje pełny łańcuch α i N-końcową część łańcucha β
- Bogata w cysteinę sekwencja związana z MET (domena MRS)
- Powtórzenia bogate w glicynę prolinę (powtórzenia GP)
- Cztery struktury podobne do immunoglobulin (domeny Ig), typowy region interakcji białko-białko.
Wewnątrzkomórkowy
Segment Juxtamembrane, który zawiera:
- reszta serynowa (Ser 985), która hamuje aktywność kinazy receptorowej po fosforylacji
- tyrozyna (Tyr 1003), która jest odpowiedzialna za poliubikwitynację MET , endocytozę i degradację po interakcji z ligazą ubikwitynową CBL
- Domena kinazy tyrozynowej, która pośredniczy w aktywności biologicznej MET. Po aktywacji MET transfosforylacja zachodzi na Tyr 1234 i Tyr 1235
- Region C-końcowy zawiera dwie kluczowe tyrozyny (Tyr 1349 i Tyr 1356), które są wstawione do wielosubstratowego miejsca dokowania, zdolnego do rekrutacji późniejszych białek adaptorowych z domenami homologii Src-2 (SH2). Doniesiono , że dwie tyrozyny miejsca dokowania są konieczne i wystarczające do przekazywania sygnału zarówno in vitro .
Ścieżka sygnalizacyjna MET
Aktywacja MET przez jego ligand HGF indukuje aktywność katalityczną kinazy MET, która wyzwala transfosforylację tyrozyn Tyr 1234 i Tyr 1235. Te dwie tyrozyny angażują różne przetworniki sygnału, inicjując w ten sposób całe spektrum aktywności biologicznych napędzanych przez MET, łącznie znane jako wzrost inwazyjny program. Przetworniki oddziałują z wewnątrzkomórkowym wielosubstratowym miejscem dokowania MET albo bezpośrednio, takim jak GRB2 , SHC , SRC i podjednostka regulatorowa p85 kinazy fosfatydyloinozytolu-3 ( PI3K ), albo pośrednio poprzez białko rusztowania Gab1
Tyr 1349 i Tyr 1356 wielosubstratowego miejsca dokowania są zaangażowane w interakcję z GAB1, SRC i SHC, podczas gdy tylko Tyr 1356 jest zaangażowany w rekrutację GRB2, fosfolipazy C γ (PLC-γ), p85 i SHP2.
GAB1 jest kluczowym koordynatorem odpowiedzi komórkowych na MET i wiąże region wewnątrzkomórkowy MET z wysoką awidnością , ale niskim powinowactwem . Po interakcji z MET, GAB1 ulega fosforylacji na kilku resztach tyrozyny, które z kolei rekrutują szereg efektorów sygnałowych, w tym PI3K , SHP2 i PLC-γ. Fosforylacja GAB1 przez MET skutkuje trwałym sygnałem, który pośredniczy w większości dalszych ścieżek sygnałowych.
Aktywacja transdukcji sygnału
Zaangażowanie MET aktywuje wiele ścieżek transdukcji sygnału :
- Szlak RAS pośredniczy w indukowanych przez HGF sygnałach rozpraszania i proliferacji , które prowadzą do morfogenezy rozgałęzień . Warto zauważyć, że HGF, inaczej niż większość mitogenów , indukuje trwałą aktywację RAS, a tym samym przedłużoną aktywność MAPK .
- Ścieżka PI3K jest aktywowana na dwa sposoby: PI3K może znajdować się za RAS lub może być rekrutowana bezpośrednio przez wielofunkcyjne miejsce dokowania. Aktywacja szlaku PI3K jest obecnie związana z ruchliwością komórek poprzez przebudowę adhezji do macierzy zewnątrzkomórkowej, jak również zlokalizowaną rekrutację przetworników zaangażowanych w reorganizację cytoszkieletu, takich jak RAC1 i PAK . Aktywacja PI3K wyzwala również sygnał przeżycia z powodu aktywacji szlaku AKT .
- Szlak STAT wraz z trwałą aktywacją MAPK jest niezbędny do wywołanej przez HGF morfogenezy rozgałęzień . MET aktywuje czynnik transkrypcyjny STAT3 bezpośrednio przez domenę SH2 .
- Szlak beta-kateniny , kluczowy element szlaku sygnałowego Wnt , przemieszcza się do jądra po aktywacji MET i uczestniczy w regulacji transkrypcji wielu genów.
- Szlak Notch , poprzez transkrypcyjną aktywację ligandu Delta (patrz DLL3 ).
Rola w rozwoju
MET pośredniczy w złożonym programie znanym jako wzrost inwazyjny. Aktywacja MET wyzwala mitogenezę i morfogenezę .
Podczas rozwoju embrionalnego transformacja płaskiego, dwuwarstwowego krążka zarodkowego w ciało trójwymiarowe zależy od przejścia niektórych komórek z fenotypu nabłonkowego do komórek wrzecionowatych o zachowaniu ruchliwym, o fenotypie mezenchymalnym . Proces ten jest określany jako przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT). Później w rozwoju embrionalnym MET ma kluczowe znaczenie między innymi w gastrulacji , angiogenezie , migracji mioblastów , przebudowie kości i kiełkowaniu nerwów . MET ma zasadnicze znaczenie dla embriogenezy , ponieważ myszy MET −/− umierają w macicy z powodu poważnych wad rozwoju łożyska. Wykazano , że wraz z ektodysplazą A bierze udział w różnicowaniu anatomicznych plakodów, prekursorów łusek, piór i mieszków włosowych u kręgowców. Ponadto MET jest wymagany w tak krytycznych procesach, jak regeneracja wątroby i gojenie się ran w wieku dorosłym.
Oś HGF/MET bierze również udział w rozwoju mięśnia sercowego. Zarówno mRNA receptora HGF, jak i MET ulegają koekspresji w kardiomiocytach od E7.5, wkrótce po ustaleniu stanu serca, do E9.5. Transkrypty dla liganda i receptora HGF są najpierw wykrywane przed wystąpieniem bicia serca i zapętlania się i utrzymują się przez cały etap zapętlania, kiedy morfologia serca zaczyna się rozwijać. W badaniach na ptakach HGF wykryto w warstwie mięśnia sercowego kanału przedsionkowo-komorowego, w stadium rozwojowym, w którym zachodzi przemiana nabłonka w mezenchymę (EMT) poduszki wsierdzia. Jednak MET nie ma zasadniczego znaczenia dla rozwoju serca, ponieważ myszy α-MHCMet-KO wykazują prawidłowy rozwój serca.
Wyrażenie
Dystrybucja tkanek
MET jest normalnie wyrażany przez komórki nabłonkowe . Jednak MET znajduje się również na komórkach śródbłonka , neuronach , hepatocytach , komórkach krwiotwórczych , melanocytach i kardiomiocytach noworodków. Ekspresja HGF jest ograniczona do komórek pochodzenia mezenchymalnego .
Kontrola transkrypcyjna
Transkrypcja MET jest aktywowana przez HGF i kilka czynników wzrostu . Promotor MET ma cztery przypuszczalne miejsca wiązania dla Ets , rodziny czynników transkrypcyjnych, które kontrolują kilka inwazyjnych genów wzrostu. ETS1 aktywuje transkrypcję MET in vitro . Transkrypcja MET jest aktywowana przez czynnik 1 indukowany niedotlenieniem (HIF1), który jest aktywowany przez niskie stężenie tlenu wewnątrzkomórkowego. HIF1 może wiązać się z jednym z kilku elementów odpowiedzi na hipoksję (HRE) w promotorze MET. Hipoksja aktywuje również czynnik transkrypcyjny AP-1 , który bierze udział w transkrypcji MET.
Znaczenie kliniczne
Rola w raku
Szlak MET odgrywa ważną rolę w rozwoju raka poprzez:
- aktywacja kluczowych szlaków onkogennych ( RAS , PI3K , STAT3 , beta-katenina );
- angiogeneza (kiełkowanie nowych naczyń krwionośnych z już istniejących w celu dostarczenia guzowi składników odżywczych);
- rozproszenie (dysocjacja komórek na skutek wytwarzania metaloproteaz ), co często prowadzi do przerzutów .
Skoordynowana regulacja w dół zarówno MET, jak i jej downstream efektorowej kinazy regulowanej sygnałem pozakomórkowym 2 (ERK2) przez miR-199a* może być skuteczna w hamowaniu nie tylko proliferacji komórek, ale także ruchliwości i zdolności inwazyjnych komórek nowotworowych.
Amplifikacja MET okazała się potencjalnym biomarkerem podtypu nowotworu jasnokomórkowego .
Amplifikacja receptora MET na powierzchni komórki często prowadzi do oporności na terapie anty-EGFR w raku jelita grubego .
Rola w autyzmie
Baza danych SFARIgene wymienia MET z wynikiem autyzmu 2,0, co wskazuje, że jest to silny kandydat do odgrywania roli w przypadkach autyzmu. Baza danych identyfikuje również co najmniej jedno badanie, w którym stwierdzono rolę MET w przypadkach schizofrenii . Gen został po raz pierwszy powiązany z autyzmem w badaniu, w którym zidentyfikowano polimorfizm w promotorze genu MET. Polimorfizm zmniejsza transkrypcję o 50%. Co więcej, wariant jako polimorfizm ryzyka autyzmu został powtórzony i wykazano, że jest wzbogacony u dzieci z autyzmem i zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi. Odkryto rzadką mutację, która pojawia się u dwóch członków rodziny, jednego z autyzmem, a drugiego z zaburzeniami społecznymi i komunikacyjnymi. Rola receptora w rozwoju mózgu różni się od jego roli w innych procesach rozwojowych. Aktywacja receptora MET reguluje powstawanie synaps i może wpływać na rozwój i funkcjonowanie obwodów zaangażowanych w zachowania społeczne i emocjonalne.
Rola w czynności serca
U dorosłych myszy MET jest wymagana do ochrony kardiomiocytów poprzez zapobieganie związanemu z wiekiem stresowi oksydacyjnemu, apoptozie, zwłóknieniu i dysfunkcji serca. Ponadto inhibitory MET, takie jak kryzotynib lub PF-04254644, zostały przetestowane przez krótkoterminowe leczenie w modelach komórkowych i przedklinicznych i wykazano, że indukują śmierć kardiomiocytów poprzez wytwarzanie ROS, aktywację kaspaz, zmianę metabolizmu i blokowanie kanałów jonowych .
W uszkodzonym sercu oś HGF/MET odgrywa ważną rolę w kardioprotekcji, promując działanie pro-przeżyciowe (antyapoptotyczne i anty-autofagiczne) w kardiomiocytach, angiogenezę, hamowanie zwłóknienia, sygnały przeciwzapalne i immunomodulujące oraz regenerację poprzez aktywację komórki macierzyste serca.
Interakcja z genami supresorowymi nowotworów
PTEN
PTEN (homolog fosfatazy i tensyny) jest genem supresorowym nowotworu kodującym białko PTEN, które wykazuje aktywność zależną od fosfatazy lipidowej i białkowej, jak również niezależną od fosfatazy. Fosfataza białkowa PTEN jest zdolna do zakłócania sygnalizacji MET poprzez defosforylację PIP 3 generowanego przez PI3K lub izoformy p52 SHC . Defosforylacja SHC hamuje rekrutację adaptera GRB2 do aktywowanego MET.
VHL
Istnieją dowody na korelację między inaktywacją genu supresorowego guza VHL a zwiększoną sygnalizacją MET w raku nerkowokomórkowym (RCC), a także w złośliwych transformacjach serca.
Terapie przeciwnowotworowe ukierunkowane na HGF/MET
Ponieważ inwazja guza i przerzuty są główną przyczyną zgonów u pacjentów z nowotworami, ingerencja w sygnalizację MET wydaje się obiecującym podejściem terapeutycznym. Pełną listę eksperymentalnych środków terapeutycznych ukierunkowanych na HGF i MET dla onkologii obecnie w badaniach klinicznych na ludziach można znaleźć tutaj .
Inhibitory kinazy MET
Inhibitory kinazy są cząsteczkami o niskiej masie cząsteczkowej, które zapobiegają wiązaniu ATP z MET, hamując w ten sposób transfosforylację receptora i rekrutację efektorów w dół. Ograniczenia inhibitorów kinaz obejmują fakt, że hamują one jedynie zależną od kinazy aktywację MET i że żaden z nich nie jest w pełni swoisty dla MET.
- K252a ( Fermentek Biotechnology) to analog staurosporyny wyizolowany z Nocardiopsis sp. grzyby glebowe i jest silnym inhibitorem wszystkich receptorowych kinaz tyrozynowych (RTK). W stężeniach nanomolowych K252a hamuje funkcję MET zarówno typu dzikiego, jak i mutanta (M1268T).
- SU11274 ( SUGEN ) specyficznie hamuje aktywność kinazy MET i jej późniejszą sygnalizację. SU11274 jest również skutecznym inhibitorem mutantów M1268T i H1112Y MET, ale nie mutantów L1213V i Y1248H. Wykazano, że SU11274 hamuje ruchliwość indukowaną przez HGF i inwazję komórek nabłonkowych i rakowych.
- PHA-665752 ( Pfizer ) specyficznie hamuje aktywność kinazy MET i wykazano, że hamuje zarówno zależną od HGF, jak i konstytutywną fosforylację MET. Ponadto, niektóre nowotwory niosące amplifikacje MET są bardzo wrażliwe na leczenie PHA-665752.
- ARQ197 (ArQule) jest obiecującym selektywnym inhibitorem MET, który w 2008 roku wszedł do fazy II badania klinicznego.
- Foretinib (XL880, Exelixis) jest ukierunkowany na wiele receptorowych kinaz tyrozynowych (RTK) o właściwościach pobudzających wzrost i angiogennych. Głównymi celami dla foretynibu są MET, VEGFR2 i KDR . Foretinib zakończyła fazie 2 prób klinicznych z oznaczeniami na brodawkowatego raka nerki , raka żołądka oraz raka głowy i szyi
- SGX523 (SGX Pharmaceuticals) specyficznie hamuje MET przy niskich stężeniach nanomolowych.
- MP470 (SuperGen) jest nowym inhibitorem c-KIT , MET, PDGFR , Flt3 i AXL . Faza I badania klinicznego MP470 została ogłoszona w 2007 roku.
Inhibitory HGF
Ponieważ HGF jest jedynym znanym ligandem MET, blokowanie tworzenia kompleksu HGF:MET blokuje aktywność biologiczną MET . W tym celu do tej pory stosowano skrócony HGF, przeciwciała neutralizujące anty-HGF oraz nierozszczepialną formę HGF. Głównym ograniczeniem inhibitorów HGF jest to, że blokują tylko aktywację MET zależną od HGF.
- NK4 konkuruje z HGF, ponieważ wiąże MET bez wywoływania aktywacji receptora, zachowując się w ten sposób jako pełny antagonista . NK4 jest cząsteczką zawierającą N-końcową spinkę do włosów i cztery domeny kringle HGF. Ponadto NK4 jest strukturalnie podobna do angiostatyn, dlatego wykazuje działanie antyangiogenne.
- Neutralizujące przeciwciała anty-HGF były początkowo testowane w kombinacji i wykazano, że co najmniej trzy przeciwciała działające na różne epitopy HGF są niezbędne do zapobiegania aktywacji kinazy tyrozynowej MET. Niedawno wykazano, że w pełni ludzkie przeciwciała monoklonalne mogą indywidualnie wiązać i neutralizować ludzki HGF, prowadząc do regresji guzów w modelach mysich. Obecnie dostępne są dwa przeciwciała anty-HGF: humanizowane AV299 (AVEO) i w pełni ludzkie AMG102 ( Amgen ).
- Nierozszczepialny HGF to skonstruowana forma pro-HGF z pojedynczą substytucją aminokwasową, która zapobiega dojrzewaniu cząsteczki. Nierozszczepialny HGF jest zdolny do blokowania wywołanych przez MET odpowiedzi biologicznych przez wiązanie MET z wysokim powinowactwem i wypieranie dojrzałego HGF. Ponadto nierozszczepialny HGF konkuruje z endogennym pro-HGF typu dzikiego o domenę katalityczną proteaz, które rozszczepiają prekursory HGF. Miejscowa i ogólnoustrojowa ekspresja nierozszczepialnego HGF hamuje wzrost guza i, co ważniejsze, zapobiega przerzutom .
Wabik MET
Wabik MET odnosi się do rozpuszczalnego skróconego receptora MET. Wabiki są zdolne do hamowania aktywacji MET, w której pośredniczą zarówno mechanizmy zależne, jak i niezależne od HGF, ponieważ wabiki zapobiegają zarówno wiązaniu liganda, jak i homodimeryzacji receptora MET. CGEN241 ( Compugen ) jest wabikiem MET, który jest wysoce skuteczny w hamowaniu wzrostu guza i zapobieganiu przerzutom w modelach zwierzęcych.
Immunoterapia ukierunkowana na MET
Leki stosowane w immunoterapii mogą działać albo biernie, wzmacniając odpowiedź immunologiczną na komórki nowotworowe z ekspresją MET, albo aktywnie poprzez stymulację komórek odpornościowych i zmianę różnicowania/wzrostu komórek nowotworowych.
Bierna immunoterapia
Podawanie przeciwciał monoklonalnych (mAb) jest formą immunoterapii biernej. MAbs ułatwiają niszczenie komórek nowotworowych przez cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC) i cytotoksyczność komórkową ( ADCC ). W CDC mAb wiążą się ze specyficznym antygenem , prowadząc do aktywacji kaskady dopełniacza , co z kolei prowadzi do tworzenia porów w komórkach nowotworowych. W ADCC domena Fab mAb wiąże się z antygenem nowotworowym , a domena Fc wiąże się z receptorami Fc obecnymi na komórkach efektorowych ( fagocyty i komórki NK ), tworząc w ten sposób mostek między komórkami efektorowymi i docelowymi. To indukuje aktywację komórek efektorowych, prowadząc do fagocytozy komórki nowotworowej przez neutrofile i makrofagi . Ponadto komórki NK uwalniają cząsteczki cytotoksyczne , które powodują lizę komórek nowotworowych.
- DN30 to monoklonalne przeciwciało anty-MET, które rozpoznaje zewnątrzkomórkową część MET. DN30 indukuje przelanie na MET ektodomeny jak rozszczepienia domeny wewnątrzkomórkowej, która jest stopniowo degradowane przez proteasomy maszyn. W konsekwencji, z jednej strony MET jest dezaktywowane, az drugiej strony zrzucona część zewnątrzkomórkowego MET hamuje aktywację innych receptorów MET, działając jak wabik. DN30 hamuje wzrost guza i zapobiega przerzutom w modelach zwierzęcych.
- OA-5D5 jest jednoramiennym monoklonalnym przeciwciałem anty-MET, które, jak wykazano, hamuje wzrost ortotopowego guza trzustki i glejaka oraz poprawia przeżywalność w modelach heteroprzeszczepu guza. OA-5D5 jest produkowany jako rekombinowane białko w Escherichia coli . Składa się z mysich domen zmiennych dla łańcuchów ciężkich i lekkich z domenami stałymi ludzkiej IgG1. Przeciwciało blokuje wiązanie HGF z MET w sposób konkurencyjny.
Aktywna immunoterapia
Aktywną immunoterapię nowotworów eksprymujących MET można osiągnąć przez podawanie cytokin , takich jak interferony (IFN) i interleukiny ( IL-2 ), które wyzwalają nieswoistą stymulację licznych komórek odpornościowych. IFN zostały przetestowane jako terapie wielu rodzajów nowotworów i wykazały korzyści terapeutyczne. IL-2 została zatwierdzona przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia raka nerkowokomórkowego i czerniaka z przerzutami, które często mają deregulację aktywności MET.
Interakcje
Wykazano, że Met wchodzi w interakcje z:
Zobacz też
Bibliografia
Dalsza lektura
- Peruzzi B, Bottaro DP (2006). „Kierowanie na szlak sygnałowy c-Met w raku” . Clin. Cancer Res . 12 (12): 3657–60. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-0818 . PMID 16778093 .
- Birchmeier C, Birchmeier W, Gherardi E, Vande Woude GF (grudzień 2003). „Met, przerzuty, ruchliwość i więcej”. Nat. Ks. Mol. Biol komórki . 4 (12): 915–25. doi : 10.1038/nrm1261 . PMID 14685170 . S2CID 19330786 .
- Zhang YW, Vande Woude GF (luty 2003). „HGF / SF-met sygnalizacji w kontroli morfogenezy rozgałęzień i inwazji”. J. Komórka. Biochem . 88 (2): 408–17. doi : 10.1002/jcb.10358 . PMID 12520544 . S2CID 13212355 .
- Paumelle R, Tulasne D, Kherrouche Z, Plaza S, Leroy C, Reveneau S, Vandenbunder B, Fafeur V, Tulashe D, Reveneau S (kwiecień 2002). „Czynnik wzrostu/rozproszenia hepatocytów aktywuje czynnik transkrypcyjny ETS1 przez szlak sygnałowy RAS-RAF-MEK-ERK” . Onkogen . 21 (15): 2309-19. doi : 10.1038/sj.onc.1205297 . PMID 11948414 .
- Comoglio PM (1993). „Struktura, biosynteza i właściwości biochemiczne receptora HGF w komórkach normalnych i złośliwych”. EXS . 65 : 131-65. PMID 8380735 .
- Maulik G, Shrikhande A, Kijima T, Ma PC, Morrison PT, Salgia R (2002). „Rola receptora czynnika wzrostu hepatocytów, c-Met, w onkogenezie i możliwości hamowania terapeutycznego”. Cytokinowy czynnik wzrostu Rev . 13 (1): 41–59. doi : 10.1016/S1359-6101(01)00029-6 . PMID 11750879 .
- Ma PC, Maulik G, Christensen J, Salgia R (2003). „c-Met: struktura, funkcje i potencjał hamowania terapeutycznego”. Przerzuty raka Rev . 22 (4): 309–25. doi : 10.1023/A:1023768811842 . PMID 12884908 . S2CID 23542507 .
- Knudsen BS, Edlund M (2004). „Rak prostaty i receptor czynnika wzrostu hepatocytów met . ” . Przysł. Cancer Res . Postępy w badaniach nad rakiem. 91 : 31-67 . doi : 10.1016/S0065-230X(04)91002-0 . Numer ISBN 978-0-12-006691-9. PMID 15327888 .
- Dharmawardana PG, Giubellino A, Bottaro DP (2004). „Dziedziczny rak brodawkowaty nerki typu I” . Aktualn. Mol. Med . 4 (8): 855–68. doi : 10.2174/1566524043359674 . PMID 15579033 .
- Kemp LE, Mulloy B, Gherardi E (2006). „Sygnalizacja przez HGF/SF i Met: rola współreceptorów siarczanu heparanu”. Biochem. Soc. Przeł . 34 (Pt 3): 414-7. doi : 10.1042/BST0340414 . PMID 16709175 .
Zewnętrzne linki
- Proto-onkogen + białka + c-met w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- UniProtKB/Swiss-Prot wpis P08581: MET_HUMAN , serwer proteomiczny ExPASy (Expert Protein Analysis System) Szwajcarskiego Instytutu Bioinformatyki (SIB)
- Stół z odniesieniami do znaczących ról MET w raku
- Lokalizacja ludzkiego genomu MET i strona szczegółów genu MET w przeglądarce genomu UCSC .